一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法
专利名称：一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法。
背景技术：
作为一种广普的结构骨架，异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存在于 多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。 一些典型的实例包括罂粟碱 (papaverine)，使肌肉松弛的缓释药(T. Kaneda， Y. Takeuchi， H. Matsui， K. Shimizu， N. Urakawa， S. Nakajyo， J. Pharmacol. Sci. 2005， 98， 275.) ;saframycin—B， 一禾中抗月中瘤药 剂(Y. Mikami， K. Yokoyama， H. Tabeta， K. Nakagaki ， T. Arai， J. Pharm. Dyn. 1981， 4， 282.); 滞并异喹啉(indenoisoquinoline) ， topo异构酶I抑制齐U (topoisomerase I inhibitor) (C. Marchand， S. Antony, K. W. Kohn， M. Cushman， A. Ioanoviciu， B. L Staker， A. B. Burgin， L Stewart, Y. Pommier， Mo 1. Cancer Ther. 2006， 5， 287.);水仙灵(narciclasine)，也是 一种抗肿瘤的抑制剂(G. R. Pettit， V. Gaddamidi， D. L. Herald, S. B. Singh， G. M. Cragg， J. M. Schmidt, F. E. Boettner， M. Williams, Y. Sagawa， J. Nat. Prod. 1986， 49， 995.)。由于异 喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中 间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。
串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天 然骨架化合物，通过串联反应"一锅法"的合成方法是目前的研究热点。在最近的工作中，我 们也发展了几种高效的串联反应，一锅法便可以顺利地得到异喹啉化合物及其衍生物。并 且国家新药筛选中心对这些小分子化合物的初步筛选已经得到了较好的结果HCT-116生 长抑制测i式:IC5。0. 18 ii M ;PTP1B抑制剂活性测试IC5。4. 6 ii M。 基于此，本发明在分子内环化反应的基础上，再串联亲核加成反应、分子内重排反 应，提供一种经"一锅法"高效合成多取代的异喹啉类化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得多取代的异喹啉类化合物的制备方法。
本发明在CH2C12/DMF中使用邻位具有炔基取代的各种苯甲醛后在温和条件下和 B^或IC1发生分子内环化反应，并在DMF作为路易斯碱的条件下与a， P _不饱和羰基化 合物发生环化反应并发生分子内重排，"一锅法"高效制得多取代的异喹啉类化合物3。其 反应式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 具体步骤如下 (1)将邻炔基苯甲醛肟和Br2或IC1溶于有机溶剂CH2C12中，于室温搅拌5_10分 钟，至TLC检测完全反应； (2)向反应体系中加入碱、有机溶剂DMF和a， P -不饱和羰基化合物，于室温下 继续反应10 14小时； (3)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的多取 代异喹啉类化合物3。 该反应收率达86%，本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广(其中R1 = H 或5-F、4-F等各种吸电子基团；R2 = Ph或4-MeO-C6H4等含有各种供电子基团的芳香取代 基，也可以是各种脂肪链基团如n-Bu和环丙烷基等；其中R3 = Me、 Et、 0Et等；副反应少， 产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，而且此类化合 物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
本发明较佳反应条件为 (1)邻炔基苯甲醛肟与Bi^或ICl和a， P-不饱和羰基化合物的摩尔比为
i : i : (2 3); (2)反应体系所使用的有机溶剂为CH2Cl2/DMF(v/v 1 : 3 1 : 5); (3)反应温度为室温； (4)反应体系中所使用的碱为LiOH *H20、Na2C03、CS2C03或KOH，用量按邻炔基苯甲 醛肟为基准计算，为1. 1 1. 5当量；
(5)反应时间为10 14小时。
具体实施方式
实施例1
<formula>formula see original document page 4</formula> 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmol)溶解于0. 5ml Br2 (0. 4mmol/mL)的 CH^l2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱Li0H化^(1. 1当量)、有机溶 剂DMF(CH2C1乂DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪 检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3a，收率达80% 。 力画R(400MHz， CDC13) S 3. 69(s，3H) ，3. 79(d， J = 5. 3Hz， 1H) ， 3. 81 (d， J = 5. 3Hz， 1H) ，4. 86(t， J = 5. 3Hz， 1H) ，5. 07(br， 1H) ，7. 43—7. 50 (m， 3H) ， 7. 66—7. 72(m，3H)， 7. 83(t， J = 7. 3Hz， 1H) ，8. 14(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，8. 37(d， J = 8. 3Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 36. 4，52. 2，69. 7， 117. 2， 124. 9， 127. 3， 127. 8， 127. 9， 128. 1， 128. 4， 129. 9， 131. 8， 136. 1， 140. 2， 150. 1， 156. 7， 173. 9 ;匪S calcd for C19H16BrN03 : 386 . 0 3 9 2 (M+H+) ;found : 386.0416。
实施例2 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmo1)溶解于0. 5ml Br2 (0. 4mmol/mL)的 CH^l2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH化^(1. 1当量)、有机溶 剂DMF(CH2C1乂DMF =1:3)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪 检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的 异喹啉类化合物3b，收率达65% 。 力NMR(400MHz， CDC13) S 2. 34(s，3H)，3. 71(dd， J = 6. 4， 16. 5Hz， 1H) ， 3. 84 (dd， J = 4. 1， 16. 5Hz， 1H) ，4. 64(dd， J = 3. 6， 5. 9Hz， 1H) ， 5. 23 (br， 1H) ， 7. 45—7. 52 (m， 3H)， 7. 65-7. 71(m，3H)，7. 84(t， J = 7. 3Hz，lH)，8. 18(d， J = 8. 3Hz，lH)，8. 37 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;13CNMR(100MHz， CDC13) S 26. 5， 35. 8， 76. 2， 117. 3， 125. 3， 127. 5， 127. 7， 127. 9， 128. 1， 128. 4， 129. 7， 131. 9， 136. 1， 140. 4， 150. 1， 157. 1， 211. 4 ;HRMS calcd for C19H16BrN02 : 370. 0443 (M+H+) ; found :370. 0461 。
实施例3 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0.20mmol)溶解于0. 5ml IC1 (0. 4mmol/mL)的 CH2C12溶液中，于室温下搅拌lOmin，然后向反应体系中加入碱LiOH H20(1. 1当量)、有机 溶剂DMF(CH2C12/DMF =1:5)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应14小时，TLC跟 踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应 的异喹啉类化合物3c，收率达86% 。 力NMR(400MHz，CDC13) S 1. 13 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 3. 80 (d， J = 5. 0Hz， 2H) ， 4. 12 (q，
5J = 7. 3Hz，2H) ，4. 83(t， J = 5. 0Hz， 1H) ， 5. 02 (br， 1H) ， 7. 41-7. 49 (m， 3H) ， 7. 60 (d， J = 7. 3Hz，2H) ，7. 67(t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 80 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 8. 10 (d， J = 8. 3Hz，lH)， 8.27(d，J = 8.3Hz，lH) ;13C NMR (lOOMHz， CDC13) S 13. 9， 36. 4， 61. 3， 69. 8， 96. 7， 125. 1 ， 126. 9， 127. 8， 128. 2， 128. 3， 129. 8， 132. 1， 133. 2， 138. 5， 143. 2， 154. 9， 157. 6， 173. 5 ;HRMS calcd for C2。H18IN03 :448. 0410 (M+H+) ;found :448. 0431 。
实施例4
将2-(2-苯乙炔基)-4-氟苯甲醛月亏(0. 20,1)溶解于0. 5ml Br2(0. 4,1/mL) 的CH2C12溶液中，于室温下搅拌8min，然后向反应体系中加入碱LiOH H20(1. 1当量)、有 机溶剂DMF(CH2C12/DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应14小时，TLC 跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相 应的异喹啉类化合物3d，收率达80% 。 丄HNMR (400MHz ，CDC13) S 1. 14(t，J = 7. 3Hz， 3H) ， 3. 77 (d， J = 5.0Hz，2H)，4. 14 (q， J = 7. 3Hz， 2H) ， 4. 82-4. 83 (m， 2H) ， 7. 40-7. 50 (m， 4H) ， 7. 70 (d， J = 8. 3Hz， 2H) ， 8. 01 (dd， J = 2. 8， 10. 1Hz，1H)，8. 20(dd，J = 5. 5，9. 2Hz，lH) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 14. 1，36. 9,61.6， 69. 9， 112. 2(d，2JCF = 23. 8Hz) ， 116. 3(d，4JCF = 4. 8Hz) ， 118. 4(d，2JCF = 24. 8Hz) ， 124. 6， 128. 1， 128. 6， 128. 7， 129. 9， 138. 5(d，3JCF = 10. 5Hz) ， 140. 2， 151. 4， 156. 8， 164. 4(d JcF = 252. 7Hz) ， 173. 6 ;HRMS calcd for C2。H17BrFN03 : 4 1 8 . 04 54 (M+H+) ;found :418. 0472。
实施例5 将2-(2-环丙基乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmol)溶解于0. 5ml Br2(0. 4mmol/mL)的 CH^l2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH化^(1. 1当量)、有机溶 剂DMF(CH2C1乂DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪 检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的 异喹啉类化合物3e，收率达63X。 力NMR(400MHz，CDC13) S 1. 06—1. 11 (m， 4H) ， 1. 22 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 2. 72—2. 79 (m， 1H)，3.72(d， J = 5. 5Hz，2H) ，4. 16-4. 22(m，2H) ，4. 79(t， J = 5. 0Hz， 1H) ， 7. 55 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 72 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 97 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 8. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 10. 3， 10. 4， 14. 1，21. 3，36. 0，61. 4，69. 6，97. 8， 124. 9， 126. 7， 127. 1，131. 8， 132. 2， 138. 2， 155. 6， 157. 6， 173. 5 ;HRMS calcd for C17H18IN03 : 4 1 2 . 04 1 0 (M+H+); found :412. 0429。
实施例6
将2-己炔基苯甲醛月亏(0. 20,1)溶解于0. 5ml Br2 (0. 4,1/mL)的CH2C12 溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱Li0H，H^(1. 1当量)、有机溶剂 DMF(CH2C12/DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪检 测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的异 喹啉类化合物3f ，收率达58% 。 力NMR (400MHz, CDC13) S0.98(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 23 (t， J = 7.3Hz，3H)， 1. 42-1. 47(m，2H) ， 1. 72-1. 80(m，2H) ，3. 12(t， J = 7. 8Hz， 2H) ， 3. 74 (d， J = 5. 0Hz，2H)， 4. 20(q， J = 7. 3Hz，2H) ，4. 84 (t， J = 5. 0Hz， 1H) ， 5. 47(br， 1H) ， 7. 60 (t， J = 7. 3Hz， 1H)， 7. 77(t， J = 7. 3Hz， 1H) ，8. 06(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，8. 24(d， J = 8. 7Hz， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 13. 9， 14. 1，22. 5， 30. 9， 36. 0， 37. 5， 61. 2， 69. 8， 117. 9， 124. 8， 126. 9， 127. 0， 127. 2， 131. 4， 135. 7， 152. 3， 156. 6， 173. 4 ;HRMS calcd for C18H22BrN03 : 38 0 . 0861 (M+H+); found :380. 0878。
权利要求
一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于在CH2Cl2和DMF中使用邻位具有炔基取代的苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”制得多取代的异喹啉类化合物3；其反应式如下具体操作步骤为(1)将邻炔基苯甲醛肟和Br2或ICl溶于有机溶剂CH2Cl2中，于室温搅拌5-10分钟，至TLC检测完全反应；(2)向反应体系中加入碱、有机溶剂DMF和α，β-不饱和羰基化合物，于室温下继续反应10～14小时；(3)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉类化合物3；其中R1为H或吸电子基团；R2为Ph或含有供电子基团的芳香取代基，或者是脂肪链基团；其中R3＝Me、Et或OEt。F201010023065XC00011.tif
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于邻炔基苯甲醛肟与Br2或ICl禾P a ， |3 -不饱 和羰基化合物的摩尔比例为1 : 1 : (2 3)。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系所使用的有机溶剂CH2C12和DMF的体积比为i : 3 i : 5。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系所使用碱为LiOH *H20、Na2C03、CS2C03 或KOH，用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为1. 1 1.5当量。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为溶剂及路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”高效制得多取代的异喹啉类化合物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，而且此类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
文档编号A61P35/00GK101747271SQ20101002306
公开日2010年6月23日 申请日期2010年1月21日 优先权日2010年1月21日
发明者叶盛青, 吴劼 申请人:复旦大学
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法。
背景技术：
作为一种广普的结构骨架，异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存在于 多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。 一些典型的实例包括罂粟碱 (papaverine)，使肌肉松弛的缓释药(T. Kaneda， Y. Takeuchi， H. Matsui， K. Shimizu， N. Urakawa， S. Nakajyo， J. Pharmacol. Sci. 2005， 98， 275.) ;saframycin—B， 一禾中抗月中瘤药 剂(Y. Mikami， K. Yokoyama， H. Tabeta， K. Nakagaki ， T. Arai， J. Pharm. Dyn. 1981， 4， 282.); 滞并异喹啉(indenoisoquinoline) ， topo异构酶I抑制齐U (topoisomerase I inhibitor) (C. Marchand， S. Antony, K. W. Kohn， M. Cushman， A. Ioanoviciu， B. L Staker， A. B. Burgin， L Stewart, Y. Pommier， Mo 1. Cancer Ther. 2006， 5， 287.);水仙灵(narciclasine)，也是 一种抗肿瘤的抑制剂(G. R. Pettit， V. Gaddamidi， D. L. Herald, S. B. Singh， G. M. Cragg， J. M. Schmidt, F. E. Boettner， M. Williams, Y. Sagawa， J. Nat. Prod. 1986， 49， 995.)。由于异 喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中 间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。
串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天 然骨架化合物，通过串联反应"一锅法"的合成方法是目前的研究热点。在最近的工作中，我 们也发展了几种高效的串联反应，一锅法便可以顺利地得到异喹啉化合物及其衍生物。并 且国家新药筛选中心对这些小分子化合物的初步筛选已经得到了较好的结果HCT-116生 长抑制测i式:IC5。0. 18 ii M ;PTP1B抑制剂活性测试IC5。4. 6 ii M。 基于此，本发明在分子内环化反应的基础上，再串联亲核加成反应、分子内重排反 应，提供一种经"一锅法"高效合成多取代的异喹啉类化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得多取代的异喹啉类化合物的制备方法。
本发明在CH2C12/DMF中使用邻位具有炔基取代的各种苯甲醛后在温和条件下和 B^或IC1发生分子内环化反应，并在DMF作为路易斯碱的条件下与a， P _不饱和羰基化 合物发生环化反应并发生分子内重排，"一锅法"高效制得多取代的异喹啉类化合物3。其 反应式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 具体步骤如下 (1)将邻炔基苯甲醛肟和Br2或IC1溶于有机溶剂CH2C12中，于室温搅拌5_10分 钟，至TLC检测完全反应； (2)向反应体系中加入碱、有机溶剂DMF和a， P -不饱和羰基化合物，于室温下 继续反应10 14小时； (3)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的多取 代异喹啉类化合物3。 该反应收率达86%，本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广(其中R1 = H 或5-F、4-F等各种吸电子基团；R2 = Ph或4-MeO-C6H4等含有各种供电子基团的芳香取代 基，也可以是各种脂肪链基团如n-Bu和环丙烷基等；其中R3 = Me、 Et、 0Et等；副反应少， 产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，而且此类化合 物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
本发明较佳反应条件为 (1)邻炔基苯甲醛肟与Bi^或ICl和a， P-不饱和羰基化合物的摩尔比为
i : i : (2 3); (2)反应体系所使用的有机溶剂为CH2Cl2/DMF(v/v 1 : 3 1 : 5); (3)反应温度为室温； (4)反应体系中所使用的碱为LiOH *H20、Na2C03、CS2C03或KOH，用量按邻炔基苯甲 醛肟为基准计算，为1. 1 1. 5当量；
(5)反应时间为10 14小时。
具体实施方式
实施例1
<formula>formula see original document page 4</formula> 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmol)溶解于0. 5ml Br2 (0. 4mmol/mL)的 CH^l2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱Li0H化^(1. 1当量)、有机溶 剂DMF(CH2C1乂DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪 检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3a，收率达80% 。 力画R(400MHz， CDC13) S 3. 69(s，3H) ，3. 79(d， J = 5. 3Hz， 1H) ， 3. 81 (d， J = 5. 3Hz， 1H) ，4. 86(t， J = 5. 3Hz， 1H) ，5. 07(br， 1H) ，7. 43—7. 50 (m， 3H) ， 7. 66—7. 72(m，3H)， 7. 83(t， J = 7. 3Hz， 1H) ，8. 14(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，8. 37(d， J = 8. 3Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 36. 4，52. 2，69. 7， 117. 2， 124. 9， 127. 3， 127. 8， 127. 9， 128. 1， 128. 4， 129. 9， 131. 8， 136. 1， 140. 2， 150. 1， 156. 7， 173. 9 ;匪S calcd for C19H16BrN03 : 386 . 0 3 9 2 (M+H+) ;found : 386.0416。
实施例2 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmo1)溶解于0. 5ml Br2 (0. 4mmol/mL)的 CH^l2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH化^(1. 1当量)、有机溶 剂DMF(CH2C1乂DMF =1:3)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪 检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的 异喹啉类化合物3b，收率达65% 。 力NMR(400MHz， CDC13) S 2. 34(s，3H)，3. 71(dd， J = 6. 4， 16. 5Hz， 1H) ， 3. 84 (dd， J = 4. 1， 16. 5Hz， 1H) ，4. 64(dd， J = 3. 6， 5. 9Hz， 1H) ， 5. 23 (br， 1H) ， 7. 45—7. 52 (m， 3H)， 7. 65-7. 71(m，3H)，7. 84(t， J = 7. 3Hz，lH)，8. 18(d， J = 8. 3Hz，lH)，8. 37 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;13CNMR(100MHz， CDC13) S 26. 5， 35. 8， 76. 2， 117. 3， 125. 3， 127. 5， 127. 7， 127. 9， 128. 1， 128. 4， 129. 7， 131. 9， 136. 1， 140. 4， 150. 1， 157. 1， 211. 4 ;HRMS calcd for C19H16BrN02 : 370. 0443 (M+H+) ; found :370. 0461 。
实施例3 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0.20mmol)溶解于0. 5ml IC1 (0. 4mmol/mL)的 CH2C12溶液中，于室温下搅拌lOmin，然后向反应体系中加入碱LiOH H20(1. 1当量)、有机 溶剂DMF(CH2C12/DMF =1:5)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应14小时，TLC跟 踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应 的异喹啉类化合物3c，收率达86% 。 力NMR(400MHz，CDC13) S 1. 13 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 3. 80 (d， J = 5. 0Hz， 2H) ， 4. 12 (q，
5J = 7. 3Hz，2H) ，4. 83(t， J = 5. 0Hz， 1H) ， 5. 02 (br， 1H) ， 7. 41-7. 49 (m， 3H) ， 7. 60 (d， J = 7. 3Hz，2H) ，7. 67(t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 80 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 8. 10 (d， J = 8. 3Hz，lH)， 8.27(d，J = 8.3Hz，lH) ;13C NMR (lOOMHz， CDC13) S 13. 9， 36. 4， 61. 3， 69. 8， 96. 7， 125. 1 ， 126. 9， 127. 8， 128. 2， 128. 3， 129. 8， 132. 1， 133. 2， 138. 5， 143. 2， 154. 9， 157. 6， 173. 5 ;HRMS calcd for C2。H18IN03 :448. 0410 (M+H+) ;found :448. 0431 。
实施例4
将2-(2-苯乙炔基)-4-氟苯甲醛月亏(0. 20,1)溶解于0. 5ml Br2(0. 4,1/mL) 的CH2C12溶液中，于室温下搅拌8min，然后向反应体系中加入碱LiOH H20(1. 1当量)、有 机溶剂DMF(CH2C12/DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应14小时，TLC 跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相 应的异喹啉类化合物3d，收率达80% 。 丄HNMR (400MHz ，CDC13) S 1. 14(t，J = 7. 3Hz， 3H) ， 3. 77 (d， J = 5.0Hz，2H)，4. 14 (q， J = 7. 3Hz， 2H) ， 4. 82-4. 83 (m， 2H) ， 7. 40-7. 50 (m， 4H) ， 7. 70 (d， J = 8. 3Hz， 2H) ， 8. 01 (dd， J = 2. 8， 10. 1Hz，1H)，8. 20(dd，J = 5. 5，9. 2Hz，lH) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 14. 1，36. 9,61.6， 69. 9， 112. 2(d，2JCF = 23. 8Hz) ， 116. 3(d，4JCF = 4. 8Hz) ， 118. 4(d，2JCF = 24. 8Hz) ， 124. 6， 128. 1， 128. 6， 128. 7， 129. 9， 138. 5(d，3JCF = 10. 5Hz) ， 140. 2， 151. 4， 156. 8， 164. 4(d JcF = 252. 7Hz) ， 173. 6 ;HRMS calcd for C2。H17BrFN03 : 4 1 8 . 04 54 (M+H+) ;found :418. 0472。
实施例5 将2-(2-环丙基乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmol)溶解于0. 5ml Br2(0. 4mmol/mL)的 CH^l2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH化^(1. 1当量)、有机溶 剂DMF(CH2C1乂DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪 检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的 异喹啉类化合物3e，收率达63X。 力NMR(400MHz，CDC13) S 1. 06—1. 11 (m， 4H) ， 1. 22 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 2. 72—2. 79 (m， 1H)，3.72(d， J = 5. 5Hz，2H) ，4. 16-4. 22(m，2H) ，4. 79(t， J = 5. 0Hz， 1H) ， 7. 55 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 72 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 97 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 8. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 10. 3， 10. 4， 14. 1，21. 3，36. 0，61. 4，69. 6，97. 8， 124. 9， 126. 7， 127. 1，131. 8， 132. 2， 138. 2， 155. 6， 157. 6， 173. 5 ;HRMS calcd for C17H18IN03 : 4 1 2 . 04 1 0 (M+H+); found :412. 0429。
实施例6
将2-己炔基苯甲醛月亏(0. 20,1)溶解于0. 5ml Br2 (0. 4,1/mL)的CH2C12 溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱Li0H，H^(1. 1当量)、有机溶剂 DMF(CH2C12/DMF =1:4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪检 测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到相应的异 喹啉类化合物3f ，收率达58% 。 力NMR (400MHz, CDC13) S0.98(t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 23 (t， J = 7.3Hz，3H)， 1. 42-1. 47(m，2H) ， 1. 72-1. 80(m，2H) ，3. 12(t， J = 7. 8Hz， 2H) ， 3. 74 (d， J = 5. 0Hz，2H)， 4. 20(q， J = 7. 3Hz，2H) ，4. 84 (t， J = 5. 0Hz， 1H) ， 5. 47(br， 1H) ， 7. 60 (t， J = 7. 3Hz， 1H)， 7. 77(t， J = 7. 3Hz， 1H) ，8. 06(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，8. 24(d， J = 8. 7Hz， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 13. 9， 14. 1，22. 5， 30. 9， 36. 0， 37. 5， 61. 2， 69. 8， 117. 9， 124. 8， 126. 9， 127. 0， 127. 2， 131. 4， 135. 7， 152. 3， 156. 6， 173. 4 ;HRMS calcd for C18H22BrN03 : 38 0 . 0861 (M+H+); found :380. 0878。
权利要求
一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于在CH2Cl2和DMF中使用邻位具有炔基取代的苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”制得多取代的异喹啉类化合物3；其反应式如下具体操作步骤为(1)将邻炔基苯甲醛肟和Br2或ICl溶于有机溶剂CH2Cl2中，于室温搅拌5-10分钟，至TLC检测完全反应；(2)向反应体系中加入碱、有机溶剂DMF和α，β-不饱和羰基化合物，于室温下继续反应10～14小时；(3)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉类化合物3；其中R1为H或吸电子基团；R2为Ph或含有供电子基团的芳香取代基，或者是脂肪链基团；其中R3＝Me、Et或OEt。F201010023065XC00011.tif
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于邻炔基苯甲醛肟与Br2或ICl禾P a ， |3 -不饱 和羰基化合物的摩尔比例为1 : 1 : (2 3)。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系所使用的有机溶剂CH2C12和DMF的体积比为i : 3 i : 5。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系所使用碱为LiOH *H20、Na2C03、CS2C03 或KOH，用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为1. 1 1.5当量。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为溶剂及路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”高效制得多取代的异喹啉类化合物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，而且此类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
文档编号A61P35/00GK101747271SQ20101002306
公开日2010年6月23日 申请日期2010年1月21日 优先权日2010年1月21日
发明者叶盛青, 吴劼 申请人:复旦大学
最新回复(0)