一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备工艺的制作方法
专利名称：一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备方法。
背景技术：
氯吡格雷是一种诱导性的血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GP II b/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。
氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢成活性代谢物发挥药效。其结构如下
氯吡格雷是一种游离碱，通常以其硫酸盐形式给药，但现市售的氯吡格雷硫酸盐片剂存在诸多缺陷，主要体现在两方面一方面，氯吡格雷遇某些常用润滑剂易降解成氯吡格雷酸，影响产品稳定性；另一方面，氯吡格雷硫酸盐片剂中氯吡格雷的右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体，现有技术报道氯吡格雷左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，并且动物实验结果显示氯吡格雷左旋异构体其毒性显著高于氯吡格雷的右旋异构体，会大大增加其用于心脏和血管支架手术的风险，因此氯吡格雷左旋异构体的含量已成为生产质量控制的重要参数。而对氯吡格雷左旋异构体的含量控制问题一直未得到有效解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备方法，该制剂解决了氯吡格雷游离碱的固体制剂产生中氯吡格雷水解产物的问题，提高氯吡格雷游离碱的固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是一种氯吡格雷游离碱的固体制剂，其特征在于，以氯吡格雷游离碱作为主药，配以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料；按重量百分比计无水乳糖含量为固体制剂重量的24-36.5％，微晶纤维素含量为固体制剂重量的30-40％，甘露醇含量为固体制剂重量的2.5-4％，羟丙基纤维素含量为固体制剂重量的2.5-4％，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的7.5-10％，气相二氧化硅含量为固体制剂重量的1.5-2％，硬脂酸镁含量为固体制剂重量的0.7-1％，余量为氯吡格雷游离碱。
本发明中使用甘露醇、羟丙基纤维素能有效抑制氯吡格雷水解。
上述固体制剂包括片剂、胶囊剂等。
一种上述氯吡格雷游离碱的固体制剂的制备工艺，包括下述步骤1)将无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素混合均匀，加入氯吡格雷游离碱溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒；2)将操作1)所的颗粒与部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后制成固体制剂。
综上所述，本发明的有益效果是本发明的固体制剂解决了氯吡格雷游离碱的固体制剂产生中氯吡格雷水解产物的问题，提高氯吡格雷游离碱的固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。
具体实施例方式 本发明的氯吡格雷游离碱的固体制剂以氯吡格雷游离碱作为主药，以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料，湿法制粒工艺制片；氯吡格雷游离碱其含量为固体制剂重量的15-18.8％，羟丙基纤维素含量为固体制剂重量的2.5-4％，甘露醇含量为固体制剂重量的2.5-4％。无水乳糖含量为固体制剂重量的24-36.5％，微晶纤维素含量为固体制剂重量的30-40％，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的7.5-10％，气相二氧化硅含量为固体制剂重量的1.5-2％作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂含量为固体制剂重量的0.7-1％。
上述氯吡格雷游离碱的固体制剂的制备方法，该方法通过湿法制粒制备，具体步骤如下 1)将无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素混合均匀，加入氯吡格雷游离碱溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒与部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后经适宜方法制成固体制剂。
上述操作1)中，为了满足氯吡格雷游离碱的均匀度，采用在高速湿法制粒机中充分搅拌切割。为了满足颗粒粒度均匀性，使用高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
上述操作2)中，适宜方法制成固体制剂，包括直接压片得到片剂\混合均匀灌装胶囊等。
实施例1 单位片重0.500g，氯吡格雷标示含量75mg/片的片剂处方及湿法制粒制备工艺 1)将无水乳糖120g、微晶纤维素200g、甘露醇20g、羟丙基纤维素20g混合均匀，加入氯吡格雷游离碱(75g)溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒343g与部分预胶化淀粉50g、气相二氧化硅10g、硬脂酸镁5g混合均匀后压片。
实施例2 单位片重0.420g，氯吡格雷标示含量75mg/片的片剂处方及湿法制粒制备工艺 1)将无水乳糖123g、微晶纤维素140g、甘露醇15g、羟丙基纤维素15g混合均匀，加入氯吡格雷游离碱(75g)溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒374g与部分预胶化淀粉40g、气相二氧化硅8g、硬脂酸镁4g混合均匀后压片。
实施例3 单位片重0.400g，氯吡格雷标示含量75mg/片的片剂处方及湿法制粒制备工艺 1)将无水乳糖146g、微晶纤维素120g、甘露醇10g、羟丙基纤维素10g混合均匀，加入氯吡格雷游离碱(75g)溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒365g与部分预胶化淀粉30g、气相二氧化硅6g、硬脂酸镁3g混合均匀后压片。
本发明的湿法制粒制备氯吡格雷游离碱的片剂在稳定性试验中显示，其中的氯吡格雷水解产物的含量几乎没有明显增加，进一步提高了氯吡格雷游离碱的片剂的稳定性，同时提高了临床安全性。
下面经过检测说明本发明的有益效果。
一、检测指标及方法 检测指标水解产物、左旋异构体 检验方法高效液相色谱法 二、实施例样品与现有技术对照品中水解产物的检测结果 1.长期稳定性试验 表1水解产物
表2左旋异构体
2加速稳定性试验 表3水解产物
表4左旋异构体
由上述实验结果可知，本发明制备氯吡格雷游离碱的固体制剂在稳定性试验中显示，其中的氯吡格雷水解产物的含量几乎没有明显增加，相对于现有的氯吡格雷固体制剂其稳定性具有显著提高；另一方面，本发明制备氯吡格雷游离碱的固体制剂中氯吡格雷左旋异构体的含量相对于现有技术有显著降低，并且的放置过程中氯吡格雷左旋异构体含量的增加程度显著降低现有技术有中氯吡格雷左旋异构体增加程度，进一步提高了氯吡格雷游离碱的片剂的稳定性，同时提高了临床安全性。
权利要求
1.一种氯吡格雷游离碱的固体制剂，其特征在于，以氯吡格雷游离碱作为主药，配以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料；所述氯吡格雷游离碱其含量为固体制剂重量的15-18.8％，无水乳糖含量为固体制剂重量的24-36.5％，微晶纤维素含量为固体制剂重量的30-40％，甘露醇含量为固体制剂重量的2.5-4％，羟丙基纤维素含量为固体制剂重量的2.5-4％，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的7.5-10％，气相二氧化硅含量为固体制剂重量的1.5-2％，硬脂酸镁含量为固体制剂重量的0.7-1％。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂。
3.一种权利要求1所述氯吡格雷游离碱的固体制剂的制备工艺，其特征在于，包括下述步骤
1)将无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素，加入氯吡格雷游离碱溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒；
2)将操作1)所的颗粒与部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后制成固体制剂。
全文摘要
本发明涉及一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备方法。该固体制剂以氯吡格雷游离碱作为主药，配以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料。该方法通过湿法制粒制备。本发明的固体制剂解决了氯吡格雷游离碱的固体制剂产生中氯吡格雷水解产物的问题，提高氯吡格雷游离碱的固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。
文档编号A61K31/4365GK101766577SQ20101002800
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月4日 优先权日2010年1月4日
发明者王建国 申请人:成都捷成利德药物开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备方法。
背景技术：
氯吡格雷是一种诱导性的血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GP II b/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。
氯吡格雷是一种无活性的前体药物，经肝细胞色素P450代谢成活性代谢物发挥药效。其结构如下
氯吡格雷是一种游离碱，通常以其硫酸盐形式给药，但现市售的氯吡格雷硫酸盐片剂存在诸多缺陷，主要体现在两方面一方面，氯吡格雷遇某些常用润滑剂易降解成氯吡格雷酸，影响产品稳定性；另一方面，氯吡格雷硫酸盐片剂中氯吡格雷的右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体，现有技术报道氯吡格雷左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，并且动物实验结果显示氯吡格雷左旋异构体其毒性显著高于氯吡格雷的右旋异构体，会大大增加其用于心脏和血管支架手术的风险，因此氯吡格雷左旋异构体的含量已成为生产质量控制的重要参数。而对氯吡格雷左旋异构体的含量控制问题一直未得到有效解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备方法，该制剂解决了氯吡格雷游离碱的固体制剂产生中氯吡格雷水解产物的问题，提高氯吡格雷游离碱的固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是一种氯吡格雷游离碱的固体制剂，其特征在于，以氯吡格雷游离碱作为主药，配以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料；按重量百分比计无水乳糖含量为固体制剂重量的24-36.5％，微晶纤维素含量为固体制剂重量的30-40％，甘露醇含量为固体制剂重量的2.5-4％，羟丙基纤维素含量为固体制剂重量的2.5-4％，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的7.5-10％，气相二氧化硅含量为固体制剂重量的1.5-2％，硬脂酸镁含量为固体制剂重量的0.7-1％，余量为氯吡格雷游离碱。
本发明中使用甘露醇、羟丙基纤维素能有效抑制氯吡格雷水解。
上述固体制剂包括片剂、胶囊剂等。
一种上述氯吡格雷游离碱的固体制剂的制备工艺，包括下述步骤1)将无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素混合均匀，加入氯吡格雷游离碱溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒；2)将操作1)所的颗粒与部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后制成固体制剂。
综上所述，本发明的有益效果是本发明的固体制剂解决了氯吡格雷游离碱的固体制剂产生中氯吡格雷水解产物的问题，提高氯吡格雷游离碱的固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。
具体实施例方式 本发明的氯吡格雷游离碱的固体制剂以氯吡格雷游离碱作为主药，以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料，湿法制粒工艺制片；氯吡格雷游离碱其含量为固体制剂重量的15-18.8％，羟丙基纤维素含量为固体制剂重量的2.5-4％，甘露醇含量为固体制剂重量的2.5-4％。无水乳糖含量为固体制剂重量的24-36.5％，微晶纤维素含量为固体制剂重量的30-40％，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的7.5-10％，气相二氧化硅含量为固体制剂重量的1.5-2％作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂含量为固体制剂重量的0.7-1％。
上述氯吡格雷游离碱的固体制剂的制备方法，该方法通过湿法制粒制备，具体步骤如下 1)将无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素混合均匀，加入氯吡格雷游离碱溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒与部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后经适宜方法制成固体制剂。
上述操作1)中，为了满足氯吡格雷游离碱的均匀度，采用在高速湿法制粒机中充分搅拌切割。为了满足颗粒粒度均匀性，使用高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
上述操作2)中，适宜方法制成固体制剂，包括直接压片得到片剂\混合均匀灌装胶囊等。
实施例1 单位片重0.500g，氯吡格雷标示含量75mg/片的片剂处方及湿法制粒制备工艺 1)将无水乳糖120g、微晶纤维素200g、甘露醇20g、羟丙基纤维素20g混合均匀，加入氯吡格雷游离碱(75g)溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒343g与部分预胶化淀粉50g、气相二氧化硅10g、硬脂酸镁5g混合均匀后压片。
实施例2 单位片重0.420g，氯吡格雷标示含量75mg/片的片剂处方及湿法制粒制备工艺 1)将无水乳糖123g、微晶纤维素140g、甘露醇15g、羟丙基纤维素15g混合均匀，加入氯吡格雷游离碱(75g)溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒374g与部分预胶化淀粉40g、气相二氧化硅8g、硬脂酸镁4g混合均匀后压片。
实施例3 单位片重0.400g，氯吡格雷标示含量75mg/片的片剂处方及湿法制粒制备工艺 1)将无水乳糖146g、微晶纤维素120g、甘露醇10g、羟丙基纤维素10g混合均匀，加入氯吡格雷游离碱(75g)溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒。
2)将操作1)所的颗粒365g与部分预胶化淀粉30g、气相二氧化硅6g、硬脂酸镁3g混合均匀后压片。
本发明的湿法制粒制备氯吡格雷游离碱的片剂在稳定性试验中显示，其中的氯吡格雷水解产物的含量几乎没有明显增加，进一步提高了氯吡格雷游离碱的片剂的稳定性，同时提高了临床安全性。
下面经过检测说明本发明的有益效果。
一、检测指标及方法 检测指标水解产物、左旋异构体 检验方法高效液相色谱法 二、实施例样品与现有技术对照品中水解产物的检测结果 1.长期稳定性试验 表1水解产物
表2左旋异构体
2加速稳定性试验 表3水解产物
表4左旋异构体
由上述实验结果可知，本发明制备氯吡格雷游离碱的固体制剂在稳定性试验中显示，其中的氯吡格雷水解产物的含量几乎没有明显增加，相对于现有的氯吡格雷固体制剂其稳定性具有显著提高；另一方面，本发明制备氯吡格雷游离碱的固体制剂中氯吡格雷左旋异构体的含量相对于现有技术有显著降低，并且的放置过程中氯吡格雷左旋异构体含量的增加程度显著降低现有技术有中氯吡格雷左旋异构体增加程度，进一步提高了氯吡格雷游离碱的片剂的稳定性，同时提高了临床安全性。
权利要求
1.一种氯吡格雷游离碱的固体制剂，其特征在于，以氯吡格雷游离碱作为主药，配以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料；所述氯吡格雷游离碱其含量为固体制剂重量的15-18.8％，无水乳糖含量为固体制剂重量的24-36.5％，微晶纤维素含量为固体制剂重量的30-40％，甘露醇含量为固体制剂重量的2.5-4％，羟丙基纤维素含量为固体制剂重量的2.5-4％，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的7.5-10％，气相二氧化硅含量为固体制剂重量的1.5-2％，硬脂酸镁含量为固体制剂重量的0.7-1％。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷游离碱的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂。
3.一种权利要求1所述氯吡格雷游离碱的固体制剂的制备工艺，其特征在于，包括下述步骤
1)将无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素，加入氯吡格雷游离碱溶液湿法制粒，流化沸腾干燥，颗粒通过高速粉碎整粒机1.0mm筛整粒；
2)将操作1)所的颗粒与部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后制成固体制剂。
全文摘要
本发明涉及一种氯吡格雷游离碱的固体制剂及其制备方法。该固体制剂以氯吡格雷游离碱作为主药，配以无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、气相二氧化硅、硬脂酸镁为辅料。该方法通过湿法制粒制备。本发明的固体制剂解决了氯吡格雷游离碱的固体制剂产生中氯吡格雷水解产物的问题，提高氯吡格雷游离碱的固体制剂的安全性和稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。
文档编号A61K31/4365GK101766577SQ20101002800
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月4日 优先权日2010年1月4日
发明者王建国 申请人:成都捷成利德药物开发有限公司
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