2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和贴剂的制作方法

专利名称：：2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，特别是一种2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和贴剂。二
背景技术：
：2-甲氧基雌二醇是一种抗癌药，主要用于乳腺癌，前列腺癌等病症的治疗，同时又是一种抗炎药，用于治疗关节炎等，其剂型为口服的片剂，一天服用l次或2次药。但是该药的水溶性差，存在一定的肝脏首过效应，体内分布广泛，口服给药的疗效不理想，难以维持靶部位的有效治疗浓度，那么能否研制出一种直达病灶，疗效好，避免肝脏的首过效应和防止全身分布的搽剂和贴剂呢？三
发明内容针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和贴剂，可有效解决2-甲氧基雌二醇口服剂的水溶性差，疗效差，有肝脏首过效应，体内分布广泛的问题，其解决的技术方案是，本发明由2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和2-甲氧基雌二醇透皮贴剂两种剂型，其中，2_甲氧基雌二醇透皮搽剂是由以质量百分比计的基本载体74%-98%、2-甲氧基雌二醇0.5%-2%和促进剂1-25%，总量为100%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和促进剂，混合均匀即成本发明搽剂或以质量百分比计的基本载体74%-98%、2-甲氧基雌二醇O.5%_2%、促进剂1_25%和羟丙甲基纤维素(HPMC)O.5%_2%，总量为100%制成2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和促进剂，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置12-14小时，得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，将用聚酯膜(3M，USA)包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯(3M，USA)和基底膜聚脂膜(3M，USA)之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，热封，即成本发明贴剂；所说的基本载体是肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和乙醇按质量比7-9:1-3混合制成的混合液；所说的促进剂为琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T、薄荷脑、油溶性氮酮azone、N-甲基吡咯烷酮NMP、桉叶油中的任意一种或任意两种的混合。本发明使用方便，通过局部透皮可使药物直达病灶，可使病灶长时间维持较高的治疗浓度，从而提高疗效，避免了肝脏的首过效应和全身分布，是医学上的创新。四具体实施例方式以下结合实际情况对本发明的具体实施方式作详细说明。由技术方案给出，实施例1:本发明2-甲氧基雌二醇透皮搽剂是由以质量百分比计的基本载体80%、2_甲氧基雌二醇0.8X和油溶性氮酮azone19.2%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和油溶性氮酮azone，混合均匀即成本发明搽剂。实施例2:本发明2-甲氧基雌二醇透皮贴剂是由以质量百分比计的基本载体80%、2_甲氧基雌二醇0.8X、油溶性氮酮azone18%和羟丙甲基纤维素1.2%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和油溶性氮酮azone，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置12小时，使羟丙甲基纤维素充分溶胀，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此为药物储库，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再将未热封的另一边热封，以防止漏液，最后将贴剂包装在薄片状的铝箔中，即成本发明贴剂。实施例3:本发明2-甲氧基雌二醇透皮搽剂是由以质量百分比计的基本载体95%、2_甲氧基雌二醇1.8%和琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT3.2%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T，混合均匀即成本发明搽剂。实施例4:本发明2-甲氧基雌二醇透皮贴剂是由以质量百分比计的基本载体95%、2_甲氧基雌二醇1.8X、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T1.4%和羟丙甲基纤维素1.8%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置14小时，使羟丙甲基纤维素充分溶胀，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此为药物储库，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再将未热封的另一边热封，以防止漏液，最后将贴剂包装在薄片状的铝箔中，即成本发明贴剂。实施例5:本发明2-甲氧基雌二醇透皮搽剂是由以质量百分比计的基本载体93.2%(或肉豆蔻酸异丙酯1.305g、乙醇0.559g)、2-甲氧基雌二醇0.8%(或0.016g)、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT3%(或0.06g)和薄荷脑3%(或0.06g)制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT和薄荷脑，混合均匀，即得本发明搽剂。实施例6:本发明2-甲氧基雌二醇透皮贴剂是由以质量百分比计的基本载体92.15%(或肉豆蔻酸异丙酯1.290g、乙醇0.553g)、2-甲氧基雌二醇0.8%(或0.016g)、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT3%(或0.06g)、薄荷脑3X(或0.06g)和羟丙甲基纤维素1.05%(或0.021g)制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT和薄荷脑，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置12小时，使羟丙甲基纤维素充分溶胀，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此为贴剂的药物储库，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再未热封的一边热封，以防止漏液，最后将贴剂包装在薄片状的铝箔中，即成本发明贴剂。实施例7:本发明2-甲氧基雌二醇透皮搽剂是由以质量百分比计的基本载体87%(或肉豆蔻酸异丙酯1.218g、乙醇0.522g)、2-甲氧基雌二醇1%(或0.020g)、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T6%(或O.120g)和薄荷脑6%(或O.120g)制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇，琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT和薄荷脑，混合均匀，即得本发明搽剂。实施例8:本发明2-甲氧基雌二醇透皮贴剂是由以质量百分比计的基本载体86%(或肉豆蔻酸异丙酯1.2048、乙醇0.5168)、2-甲氧基雌二醇1%(或0.02g)、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT6%(或O.120g)、薄荷脑6X(或0.120g)和羟丙甲基纤维素1%(或0.02g)制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT和薄荷脑，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置14小时，使羟丙甲基纤维素充分溶胀，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此为贴剂的药物储库，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再将未热封的一边热封，以防止漏液，最后将贴剂包装在薄片状的铝箔中，即成本发明贴剂。本发明的抗皮下肿瘤活性的试验数据具体如下1.动物SPF级KM小鼠，雌性，42士2日龄，体重19士2g，由郑州大学实验动物中心提供。合格证编号SCXK(豫)2008-0001。每组动物数阴性对照组20只，给药组10只。2.移植瘤小鼠肉瘤S-180，由KM小鼠腹水传代保存。3.体内抗瘤活性取生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成1_2X10—7ml细胞悬液，KM小鼠右侧腋部皮下接种0.2ml/只。接种3d后随机分笼，按照药物不同剂量连续静脉、在皮下有肿瘤的皮肤处2次/d搽药(直径为1.5cm的面积上)和在皮下有肿瘤的皮肤处1次/d贴上贴剂给药七天，阳性药5-氟脲嘧啶(5-FU)于肿瘤接种后1、4天静脉给药(i.v)共2次。末次给药后的第二天处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，求出肿瘤抑制率并进行t检验，优选出最佳治疗组，结果见表1。空白对照组平均瘤重一抑瘤组平均瘤重肿瘤抑制率(％)=-xioo%空白对照组平均瘤重表l2-甲氧基雌二醇搽剂和贴剂的体内抗肿瘤效应<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上述试验在不同时间内，重复试验多次，均得出相同或相近的结果，表1中的阴性对照组为静注生理盐水。4.搽剂和贴剂的刺激性在用药的过程中未发现小鼠皮肤表面有明显的红斑等症状，表明两种制剂具有较好的皮肤耐受性。通过皮下载瘤小鼠药效学研究，以静注生理盐水为阴性对照，以腹部注射5_氟脲嘧啶为阳性对照，由表1得出，本发明搽剂和贴剂的中剂量试验组和高剂量试验组均具有明显的抗皮下肿瘤效果。并经临床试用，取得了满意效果，具体临床资料如下297例患者中，女196例、男101例，年龄2162岁，病程2个月IO年，治疗方案是，搽剂每天2次，每次80mg，或用贴剂，每天1次，1次160mg，1个月为一个疗程，2个疗程后评定疗效如下显效208例(70%)，有效58(19.5%)，无效31例(10.5%)，总有效266例(89.6%)。综上所述，本发明的透皮吸收可局部靶向和浓集于皮下肿瘤部位，提高疗效30%以上，通过局部透皮使药物直达病灶，使病灶长时间的维持较高的治疗浓度，从而提高疗效，避免了肝脏的首过效应和全身的分布，达到了内病外治的目的，本发明给药方便，直接搽或贴即可，提高患者用药的顺应性，有显著的经济和社会效益。权利要求一种2-甲氧基雌二醇透皮搽剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体74％-98％、2-甲氧基雌二醇0.5％-2％和促进剂1-25％，总量为100％混合均匀制成，所说的基本载体是肉豆蔻酸异丙酯和乙醇按质量比7-9∶1-3制成的混合液；所说的促进剂为琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT、薄荷脑、油溶性氮酮azone、N-甲基吡咯烷酮NMP、桉叶油中的任意一种或任意两种的组合。2.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体80%、2-甲氧基雌二醇0.8%和油溶性氮酮azone19.2%混合均匀制成。3.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体95%、2-甲氧基雌二醇1.8%和琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T3.2%混合均匀制成。4.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体93.2%、2-甲氧基雌二醇0.8%、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T3%和薄荷脑3%混合均匀制成。5.根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体87%、2-甲氧基雌二醇1X、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T6X和薄荷脑6X混合均匀制成。6.—种2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，其特征在于，以质量百分比计的基本载体74%-98%、2-甲氧基雌二醇O.5%_2%、促进剂1_25%和羟丙甲基纤维素0.5%_2%，总量为100%制成2-甲氧基雌二醇贴剂，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和促进剂，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置12-14小时，得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，热封，即成本发明贴剂，所说的基本载体是肉豆蔻酸异丙酯和乙醇按质量比7-9:l-3混合制成的混合液；所说的促进剂为琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T、薄荷脑、油溶性氮酮azon"N-甲基吡咯烷酮NMP、桉叶油中的任意一种或任意两种的组合。7.根据权利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体80%、2-甲氧基雌二醇0.8X、油溶性氮酮azone18%和羟丙甲基纤维素1.2%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和油溶性氮酮azone，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置12小时，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再将未热封的另一边热封，以防止漏液，即成本发明贴剂。8.根据权利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体95%、2-甲氧基雌二醇1.8X、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T1.4%和羟丙甲基纤维素1.8%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇和琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置14小时，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再将未热封的另一边热封，以防止漏液，即成本发明贴剂。9.根据权利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体92.15%、2-甲氧基雌二醇0.8X、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T3%、薄荷脑3%和羟丙甲基纤维素1.05%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT和薄荷脑，混合均匀，边搅拌边加入羟丙甲基纤维素，搅拌均匀，放置12小时，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再未热封的一边热封，以防止漏液，即成本发明贴剂。10.根据权利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，其特征在于，由以质量百分比计的基本载体86%、2-甲氧基雌二醇1X、琥珀酸二异辛酯磺酸钠A0T6X、薄荷脑6X和羟丙甲基纤维素1%制成，在基本载体中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二异辛酯磺酸钠AOT和薄荷脑，混合均匀，边搅拌边加入羟内甲基纤维素，搅拌均匀，放置14小时，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，将用聚酯膜包衣的释放垫圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之间，热封，切成空白贴剂，分别用注射器从空白贴剂未热封的一边将2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到释放圈周围，再将未热封的一边热封，以防止漏液，即成本发明贴剂。全文摘要本发明涉及2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和贴剂，有效解决2-甲氧基雌二醇口服剂的水溶性差，疗效差，有肝脏首过效应，体内分布广泛的问题，其方法是，本发明由2-甲氧基雌二醇透皮搽剂和2-甲氧基雌二醇透皮贴剂两种剂型，2-甲氧基雌二醇透皮搽剂是由以质量百分比计的基本载体74％-98％、2-甲氧基雌二醇0.5％-2％和促进剂1-25％，总量为100％制成，或以质量百分比计的基本载体74％-98％、2-甲氧基雌二醇0.5％-2％、促进剂1-25％和羟丙甲基纤维素0.5％-2％，总量为100％制成2-甲氧基雌二醇透皮贴剂，本发明使用方便，通过局部透皮可使药物直达病灶，可使病灶长时间维持较高的治疗浓度，从而提高疗效，避免了肝脏的首过效应和全身分布，是医学上的创新。文档编号A61K47/20GK101716134SQ20101003011公开日2010年6月2日申请日期2010年1月7日优先权日2010年1月7日发明者张振中,张正全,梅芊,胡玉荣,赵永星,郭新红申请人:郑州大学