一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物的制作方法
专利名称：一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物，具体说是孟鲁司特钠和盐酸奥
洛他定的组合物。
背景技术：
支气管哮喘是一种以呼吸道高反应性为特征的呼吸道慢性炎性反应性疾病，其发 生机制复杂，涉及许多炎性反应介质、细胞因子、化学因子和相关细胞成分。其中白三烯 (LTs)是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质，也是目前以单个物质作为靶向最有前 景的途径，不仅能促进炎性反应细胞在呼吸道内聚集，增加血管通透性和黏液分泌，还可以 引起呼吸道平滑肌收縮，促进呼吸道结构细胞增殖，从而参与呼吸道炎性反应及重塑的发 生过程。白三烯受体拮抗剂与位于支气管平滑肌等部位的白三烯受体(Cysh)选择性结合， 起到阻断半胱胺酰白三烯的作用。 LTs受体拮抗剂之一孟鲁司特是一种强效选择性LTs受体拮抗剂，它能与人体呼 吸道中CysLTl受体高度选择性结合，从而阻断LTs的病理作用，其作用机制(1)抑制呼吸 道嗜酸性粒细胞炎性反应；(2)抑制炎性反应介质和细胞因子释放，其中可能包括通过抑 制IL-5和IgE产生和分泌起抗感染作用；(3)因内源性AA及其代谢产物参与了脂多糖诱 导后巨噬细胞一氧化氮的释放，在巨噬细胞中磷脂酶代谢途径可通过合成LTs上调一氧化 氮(NO)的合成，故孟鲁司特可降低呼出气中的NO ;(4)抑制呼吸道LTC释放；(5)改善肺功 能，降低呼吸道高反应性；(6)抑制呼吸道重塑。另有研究表明孟鲁司特还可降低小鼠哮喘 模型肺泡灌洗液中的蛋白水平。 变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原抗体反应.揭示了此类反应 的本质。变态反应分为四型，临床最常见的是I型，又谓速发型过敏反应。组胺是I型过敏 反应的重要介质之一。过敏反应是一种免疫反应，由于过敏原进入体内，剌激机体以产生 IgE为主的免疫反应。IgE常附着于肥大细胞上，当第二次接触过敏原时，抗体抗原反应阻 止胞内环腺苷酸的合成，使其水平下降，于是发生脱颗粒反应。随着脱颗粒的释放，许多炎 症介质同时从颗粒中释出，主要为组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯类及若干肽类等。其中 组胺的意义较大，它使组织中组胺l受体(H1R)兴奋，表现如下症状①眼、鼻等粘膜分泌增 加，引起流鼻涕、跟泪等症状。②支气管痉挛，使呼吸不畅顺.发生喘鸣音，甚至引起哮喘。 ③胃肠平滑肌痉挛出现胃肠绞痛等症状。④毛细血管通透性增加，体液由毛细血管漏向组 织中，局部出现红晕、浮肿、全身又因血容量下降而引起血压下降。⑤神经末梢受剌激，引起 局部痒感或疼痛症状。因为组胺引起的症状是过敏反应的主要症状，使用抗组胺药常可缓 解以上症状，故亦称抗过敏药。而在抗组胺药中抗组胺H1受体拮抗剂占主导地位。
奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺Hl受体拮抗剂，既能够抑制肥大 细胞释放组胺，又对组胺H1受体具有选择性高、疗效强的拮抗作用，并对白三烯、血栓素、 血小板活化因子等过敏性化学介质的产生和释放显示出抑制作用，对速激肽释放和嗜酸性 粒细胞浸润也有抑制作用，对a肾上腺素受体、血清受体没有作用，多巴胺受体及M1和M2受体无作用，其中枢神经系统方面不良反应少。该药先后在欧、美、日等多国上市后，用于治 疗一系列过敏病症包括变应性鼻炎、皮肤剌激、多形性渗出性红斑和荨麻疹。
支气管哮喘是一种常见的免疫性呼吸系统疾病.属于I型变态反应性炎症，其发 病机理既与炎症有关，也与变态反应有关。通常哮喘患者伴有过敏反应和炎症。白三烯拮 抗剂不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有一定的应用价值， 但对与呼吸道疾病相关的多种症状的治疗并不是很有效，如季节性过敏性鼻炎、非季节性 过敏性鼻炎、普通感冒、鼻窦炎以及过敏性哮喘的并发症。白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药 物则对于哮喘、变态反应和炎症有很好的疗效。组胺和白三烯是人IgE介导的游离支气管 收縮的重要介质，两者在介导支气管收縮过程中起协同作用，抗组胺药能IgE介导的游离 支气管组织最大收縮反应时间延迟，但不影响收縮幅度。白三烯受体拮抗剂可使收縮幅度 减少，两者联合使用则可抑制支气管组织的收縮。两者以两种不同的机制抑制体内炎性递 质的释放，减轻炎症反应，从而联合抗过敏反应。 白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物已有专利报道，CN1210465A公开了一种治疗哮 喘、变态反应和炎症的方法，包括以在分别独立的剂型或结合在单一药物制剂中的白三烯 抑制剂和氯雷他定同时给药进行治疗。CN1283115A公开了用于治疗呼吸道和皮肤病的含有 至少一种白三烯拮抗剂和至少一种抗组胺药组合物。孟鲁司特钠和盐酸奥洛他定的组合物 的专利未见有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗哮喘、变态反应和炎症的药物组合物，具体为白 三烯拮抗剂孟鲁司特及其盐和抗组胺药奥洛他定及其盐的组合物。本发明的组合物还可以 含有其它药用载体。 该组合物剂型为片剂和胶囊剂，组合物设计为口服给药的。每个单位制剂含有孟 鲁司特4-10mg，奥洛他定2. 5-10mg。其中，孟鲁司特4mg/奥洛他定2. 5mg组合物，2岁到5 岁患者一次口服一片/粒， 一 日一次；孟鲁司特5mg/奥洛他定2. 5mg组合物，6岁到14岁 患者一次口服一片/粒， 一 日一次；孟鲁司特5mg/奥洛他定5mg组合物，6岁到14岁患者 一次口服一片/粒， 一 日一次，15岁及15岁以上患者一次口服一片/粒， 一 日两次；孟鲁司 特10mg/奥洛他定5mg组合物，15岁及15岁以上患者一次口服一片/粒， 一 日一次；孟鲁 司特10mg/奥洛他定10mg组合物，15岁及15岁以上患者一次口服一片/粒， 一 日 一次。
该组合物适用于儿童及成人哮喘的预防和长期治疗，治疗对阿司匹林敏感的哮喘 患者以及预防运动诱发的支气管收縮，以及过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴发的瘙痒等。组 合物联合治疗较两种药物自身有效。 该组合物剂型为片剂和胶囊剂，可药用载体包括崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑 剂。崩解剂可为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚 乙烯吡咯烷酮等，填充剂可为淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇等，粘合 剂可为淀粉桨、糖桨、聚维酮K30乙醇溶液、羟丙甲纤维素等，润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇 6000等。 该组合物的制备工艺可以为粉末直接压片/装胶囊、湿法制粒压片/装胶囊与干 法制粒压片/装胶囊法。
4
具体实施方式
本发明可用下面的实施例加以说明 实施例1 :孟鲁司特奥洛他定复方胶囊剂 处方
孟鲁司特 4g
奥洛他定 2. 5g
乳糖 70
淀粉 30
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 lg
10%淀粉浆 适量
共制成
1000粒 制备方法 (1)将所有原辅料粉碎过100目筛，备用； (2)称取处方量的乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，得物料I，取处方量的孟鲁 司特和奥洛他定，等量加入物料I，混合均匀，得物料II ; (3)将物料II用10%淀粉桨适量制成适宜软材，过20目筛制粒，于5(TC通风干 燥，控制水分1 2%，用18目筛整粒。 (4)往干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊，包装即得。 实施例2 :孟鲁司特奥洛他定复方片剂 处方 孟鲁司特 5g 奥洛他定 5g 微晶纤维素 40g 羟丙基纤维素 10 甘露醇 90g 聚乙二醇6000 10 _ 共制成 1000片 制备方法 (1)将所有原辅料粉碎过过80目筛，备用； (2)称取处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、聚乙二醇6000混合均匀， 得物料I，取处方量的孟鲁司特和奥洛他定，等量加入物料I，混合均匀，得物料II ; (3)将物料II在适当压力下直接压片，包装即得。 实施例3 :孟鲁司特奥洛他定复方胶囊剂 处方 孟鲁司特 10g 奥洛他定 10g 交联聚乙烯吡咯烷酮 35g
乳糖 85 滑石粉 5g 10%PVPk30 适量 _ 共制成 1000粒 制备方法 (1)将所有原辅料粉碎过100目筛，备用； (2)称取处方量的孟鲁司特、奥洛他定、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均匀，得物 料I ; (3)将物料I用10% PVPk30适量制成适宜软材，过20目筛制粒，于50。C通风干 燥，控制水分1 2%，用18目筛整粒。 (4)往干颗粒中加入滑石粉，混合均匀，灌装胶囊，包装即得。
权利要求
本发明涉及一种治疗哮喘、变态反应和炎症的药物组合物，该组合物包括一种白三烯拮抗剂和抗组胺药及可药用载体。其中，白三烯拮抗剂为孟鲁司特及其盐，抗组胺药为奥洛他定及其盐。每个单位制剂含有孟鲁司特4-10mg，奥洛他定2.5-10mg。
2. 权利要求1所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特4mg，奥洛他定 2. 5mg。
3. 权利要求1所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特5mg，奥洛他定 2. 5mg。
4. 权利要求1所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特5mg，奥洛他定5mg。
5. 权利要求l所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特10mg，奥洛他定5mg。
6. 权利要求l所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特10mg，奥洛他定 10mg。
7. 权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物剂型为片剂、胶囊剂和颗粒剂。
8. 权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物设计为口服给药的。
全文摘要
本发明涉及一种治疗哮喘、变态反应和炎症的药物组合物。该组合物包括一种白三烯拮抗剂和抗组胺药及可药用载体。其中，白三烯拮抗剂为孟鲁司特及其盐，抗组胺药为奥洛他定及其盐。该组合物适用于儿童及成人哮喘的预防和长期治疗，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，以及过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴发的瘙痒等。组合物联合治疗较两种药物自身有效。
文档编号A61K31/47GK101773503SQ201010033999
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者张志芳, 王建航, 胡淑娟, 谢晓东 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物，具体说是孟鲁司特钠和盐酸奥
洛他定的组合物。
背景技术：
支气管哮喘是一种以呼吸道高反应性为特征的呼吸道慢性炎性反应性疾病，其发 生机制复杂，涉及许多炎性反应介质、细胞因子、化学因子和相关细胞成分。其中白三烯 (LTs)是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质，也是目前以单个物质作为靶向最有前 景的途径，不仅能促进炎性反应细胞在呼吸道内聚集，增加血管通透性和黏液分泌，还可以 引起呼吸道平滑肌收縮，促进呼吸道结构细胞增殖，从而参与呼吸道炎性反应及重塑的发 生过程。白三烯受体拮抗剂与位于支气管平滑肌等部位的白三烯受体(Cysh)选择性结合， 起到阻断半胱胺酰白三烯的作用。 LTs受体拮抗剂之一孟鲁司特是一种强效选择性LTs受体拮抗剂，它能与人体呼 吸道中CysLTl受体高度选择性结合，从而阻断LTs的病理作用，其作用机制(1)抑制呼吸 道嗜酸性粒细胞炎性反应；(2)抑制炎性反应介质和细胞因子释放，其中可能包括通过抑 制IL-5和IgE产生和分泌起抗感染作用；(3)因内源性AA及其代谢产物参与了脂多糖诱 导后巨噬细胞一氧化氮的释放，在巨噬细胞中磷脂酶代谢途径可通过合成LTs上调一氧化 氮(NO)的合成，故孟鲁司特可降低呼出气中的NO ;(4)抑制呼吸道LTC释放；(5)改善肺功 能，降低呼吸道高反应性；(6)抑制呼吸道重塑。另有研究表明孟鲁司特还可降低小鼠哮喘 模型肺泡灌洗液中的蛋白水平。 变态反应又称过敏反应，近代医学将此反应称为抗原抗体反应.揭示了此类反应 的本质。变态反应分为四型，临床最常见的是I型，又谓速发型过敏反应。组胺是I型过敏 反应的重要介质之一。过敏反应是一种免疫反应，由于过敏原进入体内，剌激机体以产生 IgE为主的免疫反应。IgE常附着于肥大细胞上，当第二次接触过敏原时，抗体抗原反应阻 止胞内环腺苷酸的合成，使其水平下降，于是发生脱颗粒反应。随着脱颗粒的释放，许多炎 症介质同时从颗粒中释出，主要为组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯类及若干肽类等。其中 组胺的意义较大，它使组织中组胺l受体(H1R)兴奋，表现如下症状①眼、鼻等粘膜分泌增 加，引起流鼻涕、跟泪等症状。②支气管痉挛，使呼吸不畅顺.发生喘鸣音，甚至引起哮喘。 ③胃肠平滑肌痉挛出现胃肠绞痛等症状。④毛细血管通透性增加，体液由毛细血管漏向组 织中，局部出现红晕、浮肿、全身又因血容量下降而引起血压下降。⑤神经末梢受剌激，引起 局部痒感或疼痛症状。因为组胺引起的症状是过敏反应的主要症状，使用抗组胺药常可缓 解以上症状，故亦称抗过敏药。而在抗组胺药中抗组胺H1受体拮抗剂占主导地位。
奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺Hl受体拮抗剂，既能够抑制肥大 细胞释放组胺，又对组胺H1受体具有选择性高、疗效强的拮抗作用，并对白三烯、血栓素、 血小板活化因子等过敏性化学介质的产生和释放显示出抑制作用，对速激肽释放和嗜酸性 粒细胞浸润也有抑制作用，对a肾上腺素受体、血清受体没有作用，多巴胺受体及M1和M2受体无作用，其中枢神经系统方面不良反应少。该药先后在欧、美、日等多国上市后，用于治 疗一系列过敏病症包括变应性鼻炎、皮肤剌激、多形性渗出性红斑和荨麻疹。
支气管哮喘是一种常见的免疫性呼吸系统疾病.属于I型变态反应性炎症，其发 病机理既与炎症有关，也与变态反应有关。通常哮喘患者伴有过敏反应和炎症。白三烯拮 抗剂不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有一定的应用价值， 但对与呼吸道疾病相关的多种症状的治疗并不是很有效，如季节性过敏性鼻炎、非季节性 过敏性鼻炎、普通感冒、鼻窦炎以及过敏性哮喘的并发症。白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药 物则对于哮喘、变态反应和炎症有很好的疗效。组胺和白三烯是人IgE介导的游离支气管 收縮的重要介质，两者在介导支气管收縮过程中起协同作用，抗组胺药能IgE介导的游离 支气管组织最大收縮反应时间延迟，但不影响收縮幅度。白三烯受体拮抗剂可使收縮幅度 减少，两者联合使用则可抑制支气管组织的收縮。两者以两种不同的机制抑制体内炎性递 质的释放，减轻炎症反应，从而联合抗过敏反应。 白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物已有专利报道，CN1210465A公开了一种治疗哮 喘、变态反应和炎症的方法，包括以在分别独立的剂型或结合在单一药物制剂中的白三烯 抑制剂和氯雷他定同时给药进行治疗。CN1283115A公开了用于治疗呼吸道和皮肤病的含有 至少一种白三烯拮抗剂和至少一种抗组胺药组合物。孟鲁司特钠和盐酸奥洛他定的组合物 的专利未见有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗哮喘、变态反应和炎症的药物组合物，具体为白 三烯拮抗剂孟鲁司特及其盐和抗组胺药奥洛他定及其盐的组合物。本发明的组合物还可以 含有其它药用载体。 该组合物剂型为片剂和胶囊剂，组合物设计为口服给药的。每个单位制剂含有孟 鲁司特4-10mg，奥洛他定2. 5-10mg。其中，孟鲁司特4mg/奥洛他定2. 5mg组合物，2岁到5 岁患者一次口服一片/粒， 一 日一次；孟鲁司特5mg/奥洛他定2. 5mg组合物，6岁到14岁 患者一次口服一片/粒， 一 日一次；孟鲁司特5mg/奥洛他定5mg组合物，6岁到14岁患者 一次口服一片/粒， 一 日一次，15岁及15岁以上患者一次口服一片/粒， 一 日两次；孟鲁司 特10mg/奥洛他定5mg组合物，15岁及15岁以上患者一次口服一片/粒， 一 日一次；孟鲁 司特10mg/奥洛他定10mg组合物，15岁及15岁以上患者一次口服一片/粒， 一 日 一次。
该组合物适用于儿童及成人哮喘的预防和长期治疗，治疗对阿司匹林敏感的哮喘 患者以及预防运动诱发的支气管收縮，以及过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴发的瘙痒等。组 合物联合治疗较两种药物自身有效。 该组合物剂型为片剂和胶囊剂，可药用载体包括崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑 剂。崩解剂可为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚 乙烯吡咯烷酮等，填充剂可为淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇等，粘合 剂可为淀粉桨、糖桨、聚维酮K30乙醇溶液、羟丙甲纤维素等，润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇 6000等。 该组合物的制备工艺可以为粉末直接压片/装胶囊、湿法制粒压片/装胶囊与干 法制粒压片/装胶囊法。
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具体实施方式
本发明可用下面的实施例加以说明 实施例1 :孟鲁司特奥洛他定复方胶囊剂 处方
孟鲁司特 4g
奥洛他定 2. 5g
乳糖 70
淀粉 30
羧甲基淀粉钠 10g
硬脂酸镁 lg
10%淀粉浆 适量
共制成
1000粒 制备方法 (1)将所有原辅料粉碎过100目筛，备用； (2)称取处方量的乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，得物料I，取处方量的孟鲁 司特和奥洛他定，等量加入物料I，混合均匀，得物料II ; (3)将物料II用10%淀粉桨适量制成适宜软材，过20目筛制粒，于5(TC通风干 燥，控制水分1 2%，用18目筛整粒。 (4)往干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊，包装即得。 实施例2 :孟鲁司特奥洛他定复方片剂 处方 孟鲁司特 5g 奥洛他定 5g 微晶纤维素 40g 羟丙基纤维素 10 甘露醇 90g 聚乙二醇6000 10 _ 共制成 1000片 制备方法 (1)将所有原辅料粉碎过过80目筛，备用； (2)称取处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、聚乙二醇6000混合均匀， 得物料I，取处方量的孟鲁司特和奥洛他定，等量加入物料I，混合均匀，得物料II ; (3)将物料II在适当压力下直接压片，包装即得。 实施例3 :孟鲁司特奥洛他定复方胶囊剂 处方 孟鲁司特 10g 奥洛他定 10g 交联聚乙烯吡咯烷酮 35g
乳糖 85 滑石粉 5g 10%PVPk30 适量 _ 共制成 1000粒 制备方法 (1)将所有原辅料粉碎过100目筛，备用； (2)称取处方量的孟鲁司特、奥洛他定、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均匀，得物 料I ; (3)将物料I用10% PVPk30适量制成适宜软材，过20目筛制粒，于50。C通风干 燥，控制水分1 2%，用18目筛整粒。 (4)往干颗粒中加入滑石粉，混合均匀，灌装胶囊，包装即得。
权利要求
本发明涉及一种治疗哮喘、变态反应和炎症的药物组合物，该组合物包括一种白三烯拮抗剂和抗组胺药及可药用载体。其中，白三烯拮抗剂为孟鲁司特及其盐，抗组胺药为奥洛他定及其盐。每个单位制剂含有孟鲁司特4-10mg，奥洛他定2.5-10mg。
2. 权利要求1所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特4mg，奥洛他定 2. 5mg。
3. 权利要求1所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特5mg，奥洛他定 2. 5mg。
4. 权利要求1所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特5mg，奥洛他定5mg。
5. 权利要求l所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特10mg，奥洛他定5mg。
6. 权利要求l所述的组合物，其特征在于每个单位制剂含有孟鲁司特10mg，奥洛他定 10mg。
7. 权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物剂型为片剂、胶囊剂和颗粒剂。
8. 权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物设计为口服给药的。
全文摘要
本发明涉及一种治疗哮喘、变态反应和炎症的药物组合物。该组合物包括一种白三烯拮抗剂和抗组胺药及可药用载体。其中，白三烯拮抗剂为孟鲁司特及其盐，抗组胺药为奥洛他定及其盐。该组合物适用于儿童及成人哮喘的预防和长期治疗，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，以及过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴发的瘙痒等。组合物联合治疗较两种药物自身有效。
文档编号A61K31/47GK101773503SQ201010033999
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者张志芳, 王建航, 胡淑娟, 谢晓东 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司
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