一种治疗感冒的药物组合物及制备方法
专利名称：一种治疗感冒的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及到上述药物组合物在制备预防或治疗感冒的药物中的应用。
本发明还涉及到上述药物组合物，在制备治疗上呼吸道感染引起的各种疾病药物中的应用。
本发明还涉及到上述药物组合物，在制备治疗流行性感冒、咽炎、急慢性支气管炎、扁桃体炎或肺炎的药物中的应用。
本发明还涉及到上述药物组合物，在制备具有抗病毒、抑菌药物中的应用。
本发明同时证实，甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸配伍使用，可明显提高黄芩苷、甘草酸的血药浓度，大大提高生物利用度，因此产生协同增效作用。
本发明从毒理学、药效学、药代动力学等多角度阐明甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸组成复方制剂，治疗感冒效果明显优于单独使用其中一种成分，具有很好的成药性。
具体实例方式 下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
以下实验研究可进一步说明本发明治疗各种感冒的有益效果，实验中所用甘黄片是按本发明制备的药物。
实施例1甘黄组合物体外抗菌作用 实验药物甘草酸标准品(含量大于97％)、黄芩苷标准品(含量大于97％)，甘黄片(按本发明最优配比)。
菌种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、甲副伤寒杆菌、肺炎双球菌、流感杆菌、溶血性链球菌。
实验方法配制培养基，高压灭菌备用。取洁净试管10支，用连续倍比稀释法配制10个浓度的药物，最高浓度为10mg/mL。每个浓度重复3次，每一系列接种一种菌，每支试管接种0.1毫升菌液。检测MIC(最小抑菌浓度)将接种菌液的试管置于37℃孵育24 h，若对照组细菌生长良好，发生混浊；药液管亦发生混浊，表示细菌生长，该浓度受试药物无抑菌作用；若实验组药液管清亮，表示细菌生长受到抑制，其为能够抑制细菌生长的最大稀释度的药液，即为该药物的最小抑菌浓度(minimal inhibiting concentration，MIC)。
实验结果甘黄片对各供试菌种的最低抑菌浓度，分别与生理盐水组、黄芩苷组、甘草酸组的最低抑菌浓度相比较，甘黄片对肺炎双球菌、流感杆菌、溶血性链球菌的抑菌浓度都低于黄芩苷和甘草酸，抑菌浓度在0.078mg/mL，口服甘黄片，人体血药浓度即可以达到这一浓度，甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸四种药物配伍，体外有一定的协同抑菌作用。
表1甘黄片的最低抑菌浓度，MIC(mg/mL)
实施例2甘黄组合物体内抗菌作用 1、药物与材料 分组阴性对照组，0.9％氯化钠注射液；黄芩苷组，黄芩苷标准品配制；甘草酸组，甘草酸标准品配制；甘黄组合物组，设高、低剂量组；阳性对照组双黄连口服液(哈药集团三精制药有限公司，批号06011832)、硫酸庆大霉素(焦作第一制药厂)，各三组，每组10只。
动物ICR小鼠，20±2g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
菌株用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
2、方法与结果 小鼠按0.25ml/10g腹腔注射菌液，注射菌液后1小时开始灌胃给予药物治疗，每天一次连续3天。记录各组动物感染后的反应、死亡数及存活动物情况。动物感染细菌后出现精神萎靡、眼球凹陷、食欲不振、溏便等现象，死亡一般发生在感染后24-72小时。结果见表2。
结果金黄色葡萄球菌感染小鼠各治疗组中，甘黄组合物组不同剂量对感染小鼠的保护作用明显强于黄芩苷组、甘草酸组，与庆大霉素作用相近；甘黄组合物对大肠杆菌和肺炎双球菌感染小鼠的保护作用，也明显好于黄芩苷、甘草酸单独应用。
表2甘黄组合物对感染小鼠的保护作用(n＝10)
实施例3甘黄组合物的抗流感病毒作用 1、实验材料 病毒株流感甲3、乙型，购自中国预防医学科学院病毒所，TCID50(使半数细胞培养管出现病变的病毒稀释度对数)分别为10-3.8、10-4.5，试验时用100个TCID50/0.1mL；流感病毒鼠肺适应株(FM1)，购自中国预防医学科学院病毒所。
传代细胞狗肾MDCK细胞中国中医科学院西苑医院基础研究室提供。
动物SPF小鼠，13～15g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验药物和试剂利巴韦林注射液(山东新华制药股份有限公司，批号0504005)；双黄连口服液(哈药集团三精制药有限公司，批号06011832)；黄芩苷、甘草酸、甘黄组合物(均用标准品配制)；DMEM培养基(美国GIBCO产品，批号12100203)；胎牛血清(HyClone，批号AJM11171)。
2、体外抗病毒实验方法 (1)药物毒性浓度测定用细胞培养液将药物倍比稀释成多个浓度梯度，将稀释好的药物接入长成单层细胞的96培养，孔中，0.1 mL/孔，5％CO2的37℃培养箱培养，每日观察细胞变化，计算半数有毒浓度和最大无毒浓度。(2)药物对MDCK细胞内流感甲3型、乙型病毒繁殖的抑制作用将稀释好的病毒接入细胞孔中，每孔0.1 mL置37℃吸附1 h，用维持液洗2次后分别加入含不同药物浓度的维持液，96孔板0.1 mL/孔，5％CO2 37℃培养箱培养，每日观察细胞病变(CPE)，培养48后，用MTT法染色，在490 nm测OD值。按下式计算样品对流感细胞所致CPE的抑制率。CPE(％)＝(实验孔OD值-病毒对照孔OD值)/(正常细胞对照孔值-病毒对照孔OD值)×100％。治疗指数＝半数有毒浓度/半数有效浓度。
注以上试验同时设药物对照、病毒对照、细胞对照，每试验组4孔细胞，重复试验2次。
3、体内抗病毒实验方法 (1)对流感病毒所致小鼠死亡的保护作用体重13～15 g SPF级小鼠随机分组， 每组10只，设正常对照组、病毒对照组、利巴韦林(200 mg/kg)组、双黄连组(400mg/kg)、甘草酸(200 mg/kg)组、黄芩苷组(400mg/kg)、甘黄组合物高、低剂量组(400mg/kg、200mg/kg)。各组动物于感染前1天开始灌胃给药，每天1次，直至感染后5d，共给药7d，第1，2组灌胃等容量的生理盐水，其它各组灌胃给予相应药物治疗。给药后第2天，将小鼠(第1组除外)在乙醚轻度麻醉下接种15倍LD50的流感病毒0.1 mL/只，滴鼻感染，第1组同法接种生理盐水0.1mL。从感染之日起，连续观察14 d，记录小鼠死亡数，计算死亡率、死亡保护率、平均存活时间。
(2)对流感病毒感染小鼠肺指数的影响体重13～15 g SPF级小鼠随机分组， 每组10只，设正常对照组、病毒对照组、利巴韦林(200 mg/kg)组、双黄连组(400mg/kg)、甘草酸(200 mg/kg)组、黄芩苷组(400mg/kg)、甘黄组合物高、低剂量组(400mg/kg、200mg/kg)。将小鼠(第1组除外)在乙醚轻度麻醉下接种8倍LD50的流感病毒0.1 mL/只，滴鼻感染，第1组同法接种生理盐水0.1 mL。于感染后24 h开始给药，第1、2组灌胃给予等容量生理盐水，其它组给予相应的药物，连续给药4 d，第5天禁食禁水8 h，小鼠称重，切断颈动脉放血致死，取出全肺，用生理盐水洗净，并用干净滤纸吸掉残余盐水，称重，计算肺指数及肺指数抑制率，并对鼠肺做病理组织学检查。
4、实验结果 体外抗流感病毒实验表明甘草酸和黄芩苷均能够抑制流感病毒导致的细胞病变，但含有二者的甘黄细合物表现更好的抑毒效果。
体内抗病毒实验结果表明，正常组无小鼠死亡，其余各组均有小鼠死亡，模型组小鼠全部死亡，与其他5组比较差异显著(P＜0.05)；甘黄组合物2个剂量组小鼠死亡率明显低于模型组(P＜0.05)；模型组小鼠的平均存活时间最短，与其他各组比较均有显著差异(表4)。给药组及正常组与病毒模型组比较肺指数有显著差异(P＜0.05)，有较好抑制流感病毒所致肺病变的效果；甘黄组合物高低剂量组肺指数与利巴韦林组无明显差，疗效明显优于单用甘草酸和黄芩苷治疗(表5)。以上实验表明，甘黄组合物抗病毒作用不仅在细胞水平上可以显著抑制和延缓细胞病变出现，而且能抑制动物流感病毒性肺炎的发生发展，疗效明显优于组合物中单一成分甘草酸、黄芩苷的疗效，这些化合物配伍使用，可减少单一药物的用量。
表3甘黄组合物及组分体外抗流感甲3型、乙型病毒的半数有效浓度和治疗指数
注ND表示黄芩苷和甘黄组合物的半数毒性浓度无法测出，所以没有计算治疗指数。
表4甘黄组合物对流感病毒FM1感染小鼠的保护作用
表5甘黄组合物对FM1感染所致病毒性肺炎的保护作用
注*表示与病毒对照组比较P＜0.05 实施例4甘黄组合物的镇痛作用 1、材料和方法 药物甘黄组合物、甘草酸、黄芩苷，均为标准品配制；阳性对照药阿司匹林，25mg/片，北京双桥制药公司，批号20090902。实验给药剂量为300mg/kg。将6片放入乳钵中研碎加入5ml蒸馏水。
动物ICR小鼠，20±2g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
致痛剂冰醋酸，AR.国药集团化学试剂有限公司，批号T20090910。临用前用蒸馏水配成0.7％溶液。
方法试验分6组，即模型对照组(给生理盐水)、甘草酸组、黄芩苷组、阿司匹林组、甘黄组合物高、低剂量组。每组10只小鼠，按上述剂量以0.1ml/10g的体积灌胃给药后1小时，每只小鼠腹腔注射0.7％醋酸溶液0.1ml/10g体重。观察记录注射致痛剂之后第1次出现扭体的时间及20分钟内各鼠扭体次数，经t检验比较各组之间致痛阈和扭体次数的差异，以下列公式计算痛反应抑制率。
2、实验结果 本试验观察了甘黄组合物对0.7％醋酸所致小鼠扭体反应的影响，结果显示该药非常显著地减少扭体数(P＜0.001)，疼痛抑制率为50％以上，并能延长致痛时间(P＜0.01～0.001)。该组合物却有较好止痛作用。见表6 表6甘黄组合物对0.7％醋酸所致痛反应的影响(n＝10 X±SD)
注*、**、***分别 与模型组比较P＜0.05、0.01、0.001。
实施例5甘黄组合物的解热作用 1、实验材料与方法 实验动物；健康Wistar种大鼠，体重120～150g，雄性，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验药物甘黄组合物、甘草酸、黄芩苷，均为标准品配制；阳性对照药阿司匹林，25mg/片，北京双桥制药公司，批号20070902。实验给药剂量为300mg/kg。将6片放入乳钵中研碎加入5ml蒸馏水 致热源干酵母片，江西赣南制药厂生产，每片含干酵母0.5g，批号20070105。试验时用无菌生理盐水配制成15％浓度的悬液。
实验方法所有实验动物预先测体温两天，1天1次。选择体温正常的大鼠70只随机分为六组，模型对照组(给生理盐水)、甘草酸组、黄芩苷组、阿司匹林组、甘黄组合物高、低剂量组。每只大鼠背部皮下注射15％酵母菌悬液2ml，然后按上述剂量分别灌胃给药一次。于致热后3、4、5、7和9小时测量各鼠体温一次，用测得的体温和致热前正常体温的差值来表示体温的变化。结果经统计学处理比较给药组与空白对照组之间的差异。
2、试验结果 甘黄组合物在致热后3、4、5、7小时非常显著地抑制了大鼠体温的增高，与空白对照组比较差异非常显著(P＜0.05～0.001)，高剂量退热效果和阿司匹林相当，退热的持续性和效果明显优于甘草酸、黄芩苷，结果见表7。
表7甘黄组合物对酵母菌致热大鼠体温的影响(X±SD)
注*、**、***与分别与空白对照组比较，p＜0.05、0.01、0.001。
实施例6；甘黄组合物的抗炎作用 1、实验材料和方法 实验动物取健康Wistar种大鼠60只，体重150～200g，雄性，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验药物甘黄组合物、甘草酸、黄芩苷，均为标准品配制；阳性对照药阿司匹林，25mg/片，北京双桥制药公司，批号20070902。实验给药剂量为300mg/kg。将6片放入乳钵中研碎加入5ml蒸馏水。
致炎剂巴豆油，自提。橄榄油，北京芳草医学化工研究所分装(西班牙进口)，批号20070428。实验前用橄榄油配制成1％巴豆油备用。
实验方法所有实验大鼠以无菌操作在肩胛区皮下注射20ml空气，形成气囊，随即向气囊注入1％巴豆油1ml，立即将鼠背朝下，徐徐转动，使巴豆油充分在囊内接触，24小时后抽去囊内气体。注射巴豆油当日随机分6组(同上试验)灌胃给药，1日1次，连续给药7天。致炎后第8天解剖，用注射器将囊内渗出液抽尽，剥离出肉芽肿块，称取湿重，然后以90℃烤箱烘干24h后称取干重。实验结果经统计学处理比较给药组与空白对照组之间的差异。以下列公式计算肉芽肿抑制率。
2、实验结果 实验的结果如表所示，阿司匹林组对1％巴豆油所致的炎症有显著的抑制作用，抑制率为29.5％，与空白对照组比较，P＜0.01。甘草酸、黄芩苷、甘黄组合物高低剂量组均抑制了肉芽的增生，与空白对照组比较差异显著(P＜0.05～0.001)，抑制率为26.4～45.1。试验结果提示甘黄组合物对慢性肉芽增生性炎症有显著的抑制作用，组合物抗炎作用明显增强。
表8银黄狼疮消颗粒对1％巴豆油诱发大鼠肉芽组织增生的影响(X±SD)n＝10
注*、**、***与空白组比较P＜0.05、0.01、0.001。
实施例7甘黄组合物的急性毒性试验 1、实验材料 药物甘黄组合物，用标准品在实验室配制，试验时用蒸馏水配成所需浓度。
动物ICR小鼠，20±2g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
试验方法实验分为对照组和给药组，动物禁食16小时，于24小时内灌胃给药两次，药液最大浓度39mg/ml，给药最大体积为30ml/kg体重(0.6ml/20g体重)，累计剂量2.34g生药/kg；观察动物毛色、自主活动、呼吸、饮食、体重及死亡情况，连续观察七日。
2、实验结果 给药后连续观察七天，每天称体重，给药组20只小鼠无明显不良反应及死亡。体重增加，一周后体重27.60±2.21g(见表15-1)。精神状态佳，毛色白而有光泽，大、小便正常。甘黄组合物累计剂量达2.34g/kg未见明显毒性，该组合物毒性较小，有很好的成药性。
表9 体重增长表(n＝20，X±SD)
实施例8甘黄组合物的药代动力学研究 药品与试剂黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)；甘草酸对照品(中国药品生物制品检定所)；甘黄组合物(按本专利发明配制，含黄芩苷50mg/100mg，含甘草酸17.5mg/100mg)，色谱乙腈(Baker)，色谱甲醇(北京化学试剂公司)，磷酸二氢钾(分析纯)。
实验动物雄性SD大鼠，体重200g±10g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验方法(1)标准储备液底制备精密称取黄芩苷、甘草酸各2mg，分别于10ml容量瓶中，甲醇定容至刻度，即配成200μg/ml的标准溶液。(2)黄芩苷色谱条件岛津高效液相色谱仪，色谱柱，柱温35℃，流动相乙腈-012％磷酸(22∶78)；流速1ml/min，检测波长276nm；进样体积20μl(3)甘草酸色谱条件分析柱i.d.25 cm×4 mm，预柱i.d.为(213 cm×319 mm)，柱填料为C18(粒径为10μm)；流动相由甲醇-水-醋酸-三乙胺(87∶12.15∶0.3∶0.55)组成，pH值为5.4流速为1.0 mL·min-1，紫外检测波长为254 nm，柱温为20℃。(4)给药及采样取雄性大鼠15只，按400mg/kg灌胃给于甘黄组合物，然后于药后第2、4、6、8、10、12、14、16、24h摘眼球采血(每个点采样3只大鼠)，体外肝素抗凝，以3000r/min离心15min，分离血浆，-20℃下保存。(5)样品预处理取5份血浆各0.1ml于1.5ml的离心管中，分别加入1mol/l的磷酸二氢钾50μl及0.8ml的乙腈沉淀蛋白，漩涡混和后以3000r/ml的速度离心15min。将5份离心管中的上清液各自转入5ml的青霉素小瓶中，37℃水浴挥干后，用1.5ml的甲醇将各青霉素瓶中的残渣转移到一个5ml的青霉素瓶中，再次37℃水浴挥干后，定量加入0.1 ml的甲醇漩涡溶解残渣，15000r/ml的速度离心15min后，进样20μl。实验中采用标准比较法定量制定标准曲线。回收率和精密度分别取空白血浆，配成0.05、0.5、2μg/ml 3组浓度，按“样品预处理”操作。用标准比较法得出测量值后，计算日内、日间精密度和回收率。药代参数以3P87软件处理，以EXCEL软件做统计学检验，以t＜0.05为具有显著性意义。
实验结果文献报道，黄芩苷和甘草酸水溶性大，生物利用度差，口服吸收非常少，很难达到有效血药浓度。二者合用在较小剂量时就可以达到较高的血药浓度。我们的实验表明，在甘黄组合物中，甘草酸和黄芩苷有可能相互协同，相互促进吸收，从而大大增强药效。文献报道，碱性条件不利于黄芩苷吸收，甘草酸形成的弱酸性环境，有利于黄芩苷在小肠的吸收。
表10黄芩苷、甘草酸在大鼠体内的药代动力学参数
实施例9甘黄组合物片剂制备 1、处方 处方1 黄芩苷210.0g 甘草酸70.0g 牛磺酸100.0g 伪麻黄碱 30.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 处方2 黄芩苷300.0g 甘草酸100.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 30.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 处方3 黄芩苷250.0g 甘草酸50.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 20.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 处方4 黄芩苷100.0g 甘草酸200.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 30.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 2、具体步骤 1)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱粉碎过100目筛，备用。
2)按处方量称取原料和辅料 3)将羟丙甲基纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20 目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，混合均匀，过18目筛整粒。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例10甘黄组合物胶囊剂的制备 1、处方 处方1 黄芩苷105.0g 甘草酸35.0g 牛磺酸50.0g 伪麻黄碱 15.0g 预胶化淀粉60.0g 微晶纤维素40.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 共制备1000粒 处方2 黄芩苷200.0g 甘草酸70.0g 牛磺酸100.0g 伪麻黄碱 20.0g 预胶化淀粉60.0g 微晶纤维素20.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 共制备1000粒 2、具体步骤 1)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱粉碎过100目筛，备用。
2)按处方量称取原料和辅料 3)将羟丙甲基纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的量装胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例11甘黄组合物颗粒剂的制备 1、处方 处方1 黄芩苷105.0g 甘草酸35.0g 牛磺酸50.0g 伪麻黄碱 15.0g 糖粉 2000.0g 2％HPMC50％醇溶液 适量 共制备1000袋 处方2 黄芩苷250.0g 甘草酸70.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 30.0g 糖粉 2000.0g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备1000袋 2、具体步骤 1)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱粉碎过100 目筛，备用。
2)按处方量称取原料和辅料 3)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱、糖粉按等量递增混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃烘干。
6)干燥好的颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验，按照化验确定的量装袋。成品全检，包装入库。
参考文献
1、李仪奎主编，中药药理实验方法学上海上海科技出版社 1991第一版353页
2、徐叔云、卞如濂、陈修主编药理实验方学北京人民卫生出版社，1991第二版722～723
3、初正云，初明，滕宇.黄芩苷体内抗流感病毒作用中国中药杂志2007，32(22)2413-2415。
权利要求
1.一种治疗感冒的药物组合物其特征在于，由下列成分重量份数比制成黄芩苷100-500份，甘草酸50-300份，牛磺酸100-200份，伪麻黄碱10-50份。
2.基于权利要求1所述的组合物其特征在于，由黄芩苷20-200份，甘草酸10-100份，牛磺酸10-150份，伪麻黄碱1-20份。
3.基于权利要求1、2中所述的甘草酸、伪麻黄碱、牛黄酸，可以是游离形式，也可以是甘草酸、伪麻黄碱、牛黄酸药学上可接受的各种盐。
4.根据权利要求1-2中的所述化合物组合，其特征在于，甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸中的任意两个或三个化合物的组合。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备预防或治疗感冒的药物中的应用。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备治疗上呼吸道感染引起的各种疾病药物中的应用。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备治疗流行性感冒、咽炎、急慢性支气管炎、扁桃体炎或肺炎的药物中的应用。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备具有抗病毒、抑菌药物中的应用。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、混悬剂、口含片、泡腾片或咀嚼片等各种药学允许的剂型。
全文摘要
本发明公布了一种治疗流行性感冒的药物组合物及其制备方法。该药物组合物主要包括甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸等化合物。药物组合简单，疗效确切；动物试验表明本药物组合对流感病毒甲型、乙型均有很强的抑制作用，对多种呼吸道致病菌均有不同程度杀灭作用。解热作用显著持久，明显减轻多种感冒症状，如流涕、鼻塞、疼痛、咳嗽等，该药物组合物具协同增效作用，针对感冒的病因和症状，标本兼治，可以显著缩短感冒病程。本发明所述药物组合可制成任何一种药剂学上认可的剂型。
文档编号A61K31/7042GK101757016SQ201010039528
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月6日 优先权日2010年1月6日
发明者吴昌蔚 申请人:吴昌蔚
技术领域：
本发明涉及到上述药物组合物在制备预防或治疗感冒的药物中的应用。
本发明还涉及到上述药物组合物，在制备治疗上呼吸道感染引起的各种疾病药物中的应用。
本发明还涉及到上述药物组合物，在制备治疗流行性感冒、咽炎、急慢性支气管炎、扁桃体炎或肺炎的药物中的应用。
本发明还涉及到上述药物组合物，在制备具有抗病毒、抑菌药物中的应用。
本发明同时证实，甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸配伍使用，可明显提高黄芩苷、甘草酸的血药浓度，大大提高生物利用度，因此产生协同增效作用。
本发明从毒理学、药效学、药代动力学等多角度阐明甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸组成复方制剂，治疗感冒效果明显优于单独使用其中一种成分，具有很好的成药性。
具体实例方式 下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
以下实验研究可进一步说明本发明治疗各种感冒的有益效果，实验中所用甘黄片是按本发明制备的药物。
实施例1甘黄组合物体外抗菌作用 实验药物甘草酸标准品(含量大于97％)、黄芩苷标准品(含量大于97％)，甘黄片(按本发明最优配比)。
菌种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、甲副伤寒杆菌、肺炎双球菌、流感杆菌、溶血性链球菌。
实验方法配制培养基，高压灭菌备用。取洁净试管10支，用连续倍比稀释法配制10个浓度的药物，最高浓度为10mg/mL。每个浓度重复3次，每一系列接种一种菌，每支试管接种0.1毫升菌液。检测MIC(最小抑菌浓度)将接种菌液的试管置于37℃孵育24 h，若对照组细菌生长良好，发生混浊；药液管亦发生混浊，表示细菌生长，该浓度受试药物无抑菌作用；若实验组药液管清亮，表示细菌生长受到抑制，其为能够抑制细菌生长的最大稀释度的药液，即为该药物的最小抑菌浓度(minimal inhibiting concentration，MIC)。
实验结果甘黄片对各供试菌种的最低抑菌浓度，分别与生理盐水组、黄芩苷组、甘草酸组的最低抑菌浓度相比较，甘黄片对肺炎双球菌、流感杆菌、溶血性链球菌的抑菌浓度都低于黄芩苷和甘草酸，抑菌浓度在0.078mg/mL，口服甘黄片，人体血药浓度即可以达到这一浓度，甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸四种药物配伍，体外有一定的协同抑菌作用。
表1甘黄片的最低抑菌浓度，MIC(mg/mL)
实施例2甘黄组合物体内抗菌作用 1、药物与材料 分组阴性对照组，0.9％氯化钠注射液；黄芩苷组，黄芩苷标准品配制；甘草酸组，甘草酸标准品配制；甘黄组合物组，设高、低剂量组；阳性对照组双黄连口服液(哈药集团三精制药有限公司，批号06011832)、硫酸庆大霉素(焦作第一制药厂)，各三组，每组10只。
动物ICR小鼠，20±2g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
菌株用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
2、方法与结果 小鼠按0.25ml/10g腹腔注射菌液，注射菌液后1小时开始灌胃给予药物治疗，每天一次连续3天。记录各组动物感染后的反应、死亡数及存活动物情况。动物感染细菌后出现精神萎靡、眼球凹陷、食欲不振、溏便等现象，死亡一般发生在感染后24-72小时。结果见表2。
结果金黄色葡萄球菌感染小鼠各治疗组中，甘黄组合物组不同剂量对感染小鼠的保护作用明显强于黄芩苷组、甘草酸组，与庆大霉素作用相近；甘黄组合物对大肠杆菌和肺炎双球菌感染小鼠的保护作用，也明显好于黄芩苷、甘草酸单独应用。
表2甘黄组合物对感染小鼠的保护作用(n＝10)
实施例3甘黄组合物的抗流感病毒作用 1、实验材料 病毒株流感甲3、乙型，购自中国预防医学科学院病毒所，TCID50(使半数细胞培养管出现病变的病毒稀释度对数)分别为10-3.8、10-4.5，试验时用100个TCID50/0.1mL；流感病毒鼠肺适应株(FM1)，购自中国预防医学科学院病毒所。
传代细胞狗肾MDCK细胞中国中医科学院西苑医院基础研究室提供。
动物SPF小鼠，13～15g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验药物和试剂利巴韦林注射液(山东新华制药股份有限公司，批号0504005)；双黄连口服液(哈药集团三精制药有限公司，批号06011832)；黄芩苷、甘草酸、甘黄组合物(均用标准品配制)；DMEM培养基(美国GIBCO产品，批号12100203)；胎牛血清(HyClone，批号AJM11171)。
2、体外抗病毒实验方法 (1)药物毒性浓度测定用细胞培养液将药物倍比稀释成多个浓度梯度，将稀释好的药物接入长成单层细胞的96培养，孔中，0.1 mL/孔，5％CO2的37℃培养箱培养，每日观察细胞变化，计算半数有毒浓度和最大无毒浓度。(2)药物对MDCK细胞内流感甲3型、乙型病毒繁殖的抑制作用将稀释好的病毒接入细胞孔中，每孔0.1 mL置37℃吸附1 h，用维持液洗2次后分别加入含不同药物浓度的维持液，96孔板0.1 mL/孔，5％CO2 37℃培养箱培养，每日观察细胞病变(CPE)，培养48后，用MTT法染色，在490 nm测OD值。按下式计算样品对流感细胞所致CPE的抑制率。CPE(％)＝(实验孔OD值-病毒对照孔OD值)/(正常细胞对照孔值-病毒对照孔OD值)×100％。治疗指数＝半数有毒浓度/半数有效浓度。
注以上试验同时设药物对照、病毒对照、细胞对照，每试验组4孔细胞，重复试验2次。
3、体内抗病毒实验方法 (1)对流感病毒所致小鼠死亡的保护作用体重13～15 g SPF级小鼠随机分组， 每组10只，设正常对照组、病毒对照组、利巴韦林(200 mg/kg)组、双黄连组(400mg/kg)、甘草酸(200 mg/kg)组、黄芩苷组(400mg/kg)、甘黄组合物高、低剂量组(400mg/kg、200mg/kg)。各组动物于感染前1天开始灌胃给药，每天1次，直至感染后5d，共给药7d，第1，2组灌胃等容量的生理盐水，其它各组灌胃给予相应药物治疗。给药后第2天，将小鼠(第1组除外)在乙醚轻度麻醉下接种15倍LD50的流感病毒0.1 mL/只，滴鼻感染，第1组同法接种生理盐水0.1mL。从感染之日起，连续观察14 d，记录小鼠死亡数，计算死亡率、死亡保护率、平均存活时间。
(2)对流感病毒感染小鼠肺指数的影响体重13～15 g SPF级小鼠随机分组， 每组10只，设正常对照组、病毒对照组、利巴韦林(200 mg/kg)组、双黄连组(400mg/kg)、甘草酸(200 mg/kg)组、黄芩苷组(400mg/kg)、甘黄组合物高、低剂量组(400mg/kg、200mg/kg)。将小鼠(第1组除外)在乙醚轻度麻醉下接种8倍LD50的流感病毒0.1 mL/只，滴鼻感染，第1组同法接种生理盐水0.1 mL。于感染后24 h开始给药，第1、2组灌胃给予等容量生理盐水，其它组给予相应的药物，连续给药4 d，第5天禁食禁水8 h，小鼠称重，切断颈动脉放血致死，取出全肺，用生理盐水洗净，并用干净滤纸吸掉残余盐水，称重，计算肺指数及肺指数抑制率，并对鼠肺做病理组织学检查。
4、实验结果 体外抗流感病毒实验表明甘草酸和黄芩苷均能够抑制流感病毒导致的细胞病变，但含有二者的甘黄细合物表现更好的抑毒效果。
体内抗病毒实验结果表明，正常组无小鼠死亡，其余各组均有小鼠死亡，模型组小鼠全部死亡，与其他5组比较差异显著(P＜0.05)；甘黄组合物2个剂量组小鼠死亡率明显低于模型组(P＜0.05)；模型组小鼠的平均存活时间最短，与其他各组比较均有显著差异(表4)。给药组及正常组与病毒模型组比较肺指数有显著差异(P＜0.05)，有较好抑制流感病毒所致肺病变的效果；甘黄组合物高低剂量组肺指数与利巴韦林组无明显差，疗效明显优于单用甘草酸和黄芩苷治疗(表5)。以上实验表明，甘黄组合物抗病毒作用不仅在细胞水平上可以显著抑制和延缓细胞病变出现，而且能抑制动物流感病毒性肺炎的发生发展，疗效明显优于组合物中单一成分甘草酸、黄芩苷的疗效，这些化合物配伍使用，可减少单一药物的用量。
表3甘黄组合物及组分体外抗流感甲3型、乙型病毒的半数有效浓度和治疗指数
注ND表示黄芩苷和甘黄组合物的半数毒性浓度无法测出，所以没有计算治疗指数。
表4甘黄组合物对流感病毒FM1感染小鼠的保护作用
表5甘黄组合物对FM1感染所致病毒性肺炎的保护作用
注*表示与病毒对照组比较P＜0.05 实施例4甘黄组合物的镇痛作用 1、材料和方法 药物甘黄组合物、甘草酸、黄芩苷，均为标准品配制；阳性对照药阿司匹林，25mg/片，北京双桥制药公司，批号20090902。实验给药剂量为300mg/kg。将6片放入乳钵中研碎加入5ml蒸馏水。
动物ICR小鼠，20±2g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
致痛剂冰醋酸，AR.国药集团化学试剂有限公司，批号T20090910。临用前用蒸馏水配成0.7％溶液。
方法试验分6组，即模型对照组(给生理盐水)、甘草酸组、黄芩苷组、阿司匹林组、甘黄组合物高、低剂量组。每组10只小鼠，按上述剂量以0.1ml/10g的体积灌胃给药后1小时，每只小鼠腹腔注射0.7％醋酸溶液0.1ml/10g体重。观察记录注射致痛剂之后第1次出现扭体的时间及20分钟内各鼠扭体次数，经t检验比较各组之间致痛阈和扭体次数的差异，以下列公式计算痛反应抑制率。
2、实验结果 本试验观察了甘黄组合物对0.7％醋酸所致小鼠扭体反应的影响，结果显示该药非常显著地减少扭体数(P＜0.001)，疼痛抑制率为50％以上，并能延长致痛时间(P＜0.01～0.001)。该组合物却有较好止痛作用。见表6 表6甘黄组合物对0.7％醋酸所致痛反应的影响(n＝10 X±SD)
注*、**、***分别 与模型组比较P＜0.05、0.01、0.001。
实施例5甘黄组合物的解热作用 1、实验材料与方法 实验动物；健康Wistar种大鼠，体重120～150g，雄性，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验药物甘黄组合物、甘草酸、黄芩苷，均为标准品配制；阳性对照药阿司匹林，25mg/片，北京双桥制药公司，批号20070902。实验给药剂量为300mg/kg。将6片放入乳钵中研碎加入5ml蒸馏水 致热源干酵母片，江西赣南制药厂生产，每片含干酵母0.5g，批号20070105。试验时用无菌生理盐水配制成15％浓度的悬液。
实验方法所有实验动物预先测体温两天，1天1次。选择体温正常的大鼠70只随机分为六组，模型对照组(给生理盐水)、甘草酸组、黄芩苷组、阿司匹林组、甘黄组合物高、低剂量组。每只大鼠背部皮下注射15％酵母菌悬液2ml，然后按上述剂量分别灌胃给药一次。于致热后3、4、5、7和9小时测量各鼠体温一次，用测得的体温和致热前正常体温的差值来表示体温的变化。结果经统计学处理比较给药组与空白对照组之间的差异。
2、试验结果 甘黄组合物在致热后3、4、5、7小时非常显著地抑制了大鼠体温的增高，与空白对照组比较差异非常显著(P＜0.05～0.001)，高剂量退热效果和阿司匹林相当，退热的持续性和效果明显优于甘草酸、黄芩苷，结果见表7。
表7甘黄组合物对酵母菌致热大鼠体温的影响(X±SD)
注*、**、***与分别与空白对照组比较，p＜0.05、0.01、0.001。
实施例6；甘黄组合物的抗炎作用 1、实验材料和方法 实验动物取健康Wistar种大鼠60只，体重150～200g，雄性，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验药物甘黄组合物、甘草酸、黄芩苷，均为标准品配制；阳性对照药阿司匹林，25mg/片，北京双桥制药公司，批号20070902。实验给药剂量为300mg/kg。将6片放入乳钵中研碎加入5ml蒸馏水。
致炎剂巴豆油，自提。橄榄油，北京芳草医学化工研究所分装(西班牙进口)，批号20070428。实验前用橄榄油配制成1％巴豆油备用。
实验方法所有实验大鼠以无菌操作在肩胛区皮下注射20ml空气，形成气囊，随即向气囊注入1％巴豆油1ml，立即将鼠背朝下，徐徐转动，使巴豆油充分在囊内接触，24小时后抽去囊内气体。注射巴豆油当日随机分6组(同上试验)灌胃给药，1日1次，连续给药7天。致炎后第8天解剖，用注射器将囊内渗出液抽尽，剥离出肉芽肿块，称取湿重，然后以90℃烤箱烘干24h后称取干重。实验结果经统计学处理比较给药组与空白对照组之间的差异。以下列公式计算肉芽肿抑制率。
2、实验结果 实验的结果如表所示，阿司匹林组对1％巴豆油所致的炎症有显著的抑制作用，抑制率为29.5％，与空白对照组比较，P＜0.01。甘草酸、黄芩苷、甘黄组合物高低剂量组均抑制了肉芽的增生，与空白对照组比较差异显著(P＜0.05～0.001)，抑制率为26.4～45.1。试验结果提示甘黄组合物对慢性肉芽增生性炎症有显著的抑制作用，组合物抗炎作用明显增强。
表8银黄狼疮消颗粒对1％巴豆油诱发大鼠肉芽组织增生的影响(X±SD)n＝10
注*、**、***与空白组比较P＜0.05、0.01、0.001。
实施例7甘黄组合物的急性毒性试验 1、实验材料 药物甘黄组合物，用标准品在实验室配制，试验时用蒸馏水配成所需浓度。
动物ICR小鼠，20±2g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
试验方法实验分为对照组和给药组，动物禁食16小时，于24小时内灌胃给药两次，药液最大浓度39mg/ml，给药最大体积为30ml/kg体重(0.6ml/20g体重)，累计剂量2.34g生药/kg；观察动物毛色、自主活动、呼吸、饮食、体重及死亡情况，连续观察七日。
2、实验结果 给药后连续观察七天，每天称体重，给药组20只小鼠无明显不良反应及死亡。体重增加，一周后体重27.60±2.21g(见表15-1)。精神状态佳，毛色白而有光泽，大、小便正常。甘黄组合物累计剂量达2.34g/kg未见明显毒性，该组合物毒性较小，有很好的成药性。
表9 体重增长表(n＝20，X±SD)
实施例8甘黄组合物的药代动力学研究 药品与试剂黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)；甘草酸对照品(中国药品生物制品检定所)；甘黄组合物(按本专利发明配制，含黄芩苷50mg/100mg，含甘草酸17.5mg/100mg)，色谱乙腈(Baker)，色谱甲醇(北京化学试剂公司)，磷酸二氢钾(分析纯)。
实验动物雄性SD大鼠，体重200g±10g，浙江省医学科研院实验动物中心，合格证号SCXK(浙)2003-0001。
实验方法(1)标准储备液底制备精密称取黄芩苷、甘草酸各2mg，分别于10ml容量瓶中，甲醇定容至刻度，即配成200μg/ml的标准溶液。(2)黄芩苷色谱条件岛津高效液相色谱仪，色谱柱，柱温35℃，流动相乙腈-012％磷酸(22∶78)；流速1ml/min，检测波长276nm；进样体积20μl(3)甘草酸色谱条件分析柱i.d.25 cm×4 mm，预柱i.d.为(213 cm×319 mm)，柱填料为C18(粒径为10μm)；流动相由甲醇-水-醋酸-三乙胺(87∶12.15∶0.3∶0.55)组成，pH值为5.4流速为1.0 mL·min-1，紫外检测波长为254 nm，柱温为20℃。(4)给药及采样取雄性大鼠15只，按400mg/kg灌胃给于甘黄组合物，然后于药后第2、4、6、8、10、12、14、16、24h摘眼球采血(每个点采样3只大鼠)，体外肝素抗凝，以3000r/min离心15min，分离血浆，-20℃下保存。(5)样品预处理取5份血浆各0.1ml于1.5ml的离心管中，分别加入1mol/l的磷酸二氢钾50μl及0.8ml的乙腈沉淀蛋白，漩涡混和后以3000r/ml的速度离心15min。将5份离心管中的上清液各自转入5ml的青霉素小瓶中，37℃水浴挥干后，用1.5ml的甲醇将各青霉素瓶中的残渣转移到一个5ml的青霉素瓶中，再次37℃水浴挥干后，定量加入0.1 ml的甲醇漩涡溶解残渣，15000r/ml的速度离心15min后，进样20μl。实验中采用标准比较法定量制定标准曲线。回收率和精密度分别取空白血浆，配成0.05、0.5、2μg/ml 3组浓度，按“样品预处理”操作。用标准比较法得出测量值后，计算日内、日间精密度和回收率。药代参数以3P87软件处理，以EXCEL软件做统计学检验，以t＜0.05为具有显著性意义。
实验结果文献报道，黄芩苷和甘草酸水溶性大，生物利用度差，口服吸收非常少，很难达到有效血药浓度。二者合用在较小剂量时就可以达到较高的血药浓度。我们的实验表明，在甘黄组合物中，甘草酸和黄芩苷有可能相互协同，相互促进吸收，从而大大增强药效。文献报道，碱性条件不利于黄芩苷吸收，甘草酸形成的弱酸性环境，有利于黄芩苷在小肠的吸收。
表10黄芩苷、甘草酸在大鼠体内的药代动力学参数
实施例9甘黄组合物片剂制备 1、处方 处方1 黄芩苷210.0g 甘草酸70.0g 牛磺酸100.0g 伪麻黄碱 30.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 处方2 黄芩苷300.0g 甘草酸100.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 30.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 处方3 黄芩苷250.0g 甘草酸50.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 20.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 处方4 黄芩苷100.0g 甘草酸200.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 30.0g 预胶化淀粉120.0g 微晶纤维素60.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 羧甲淀粉钠8.0g 共制备1000片 2、具体步骤 1)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱粉碎过100目筛，备用。
2)按处方量称取原料和辅料 3)将羟丙甲基纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20 目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，混合均匀，过18目筛整粒。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例10甘黄组合物胶囊剂的制备 1、处方 处方1 黄芩苷105.0g 甘草酸35.0g 牛磺酸50.0g 伪麻黄碱 15.0g 预胶化淀粉60.0g 微晶纤维素40.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 共制备1000粒 处方2 黄芩苷200.0g 甘草酸70.0g 牛磺酸100.0g 伪麻黄碱 20.0g 预胶化淀粉60.0g 微晶纤维素20.0g 2％HPMC水溶液 适量 硬脂酸镁 4.0g 共制备1000粒 2、具体步骤 1)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱粉碎过100目筛，备用。
2)按处方量称取原料和辅料 3)将羟丙甲基纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的量装胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例11甘黄组合物颗粒剂的制备 1、处方 处方1 黄芩苷105.0g 甘草酸35.0g 牛磺酸50.0g 伪麻黄碱 15.0g 糖粉 2000.0g 2％HPMC50％醇溶液 适量 共制备1000袋 处方2 黄芩苷250.0g 甘草酸70.0g 牛磺酸150.0g 伪麻黄碱 30.0g 糖粉 2000.0g 2％HPMC50％乙醇溶液 适量 共制备1000袋 2、具体步骤 1)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱粉碎过100 目筛，备用。
2)按处方量称取原料和辅料 3)将甘草酸、黄芩苷、牛磺酸、伪麻黄碱、糖粉按等量递增混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃烘干。
6)干燥好的颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验，按照化验确定的量装袋。成品全检，包装入库。
参考文献
1、李仪奎主编，中药药理实验方法学上海上海科技出版社 1991第一版353页
2、徐叔云、卞如濂、陈修主编药理实验方学北京人民卫生出版社，1991第二版722～723
3、初正云，初明，滕宇.黄芩苷体内抗流感病毒作用中国中药杂志2007，32(22)2413-2415。
权利要求
1.一种治疗感冒的药物组合物其特征在于，由下列成分重量份数比制成黄芩苷100-500份，甘草酸50-300份，牛磺酸100-200份，伪麻黄碱10-50份。
2.基于权利要求1所述的组合物其特征在于，由黄芩苷20-200份，甘草酸10-100份，牛磺酸10-150份，伪麻黄碱1-20份。
3.基于权利要求1、2中所述的甘草酸、伪麻黄碱、牛黄酸，可以是游离形式，也可以是甘草酸、伪麻黄碱、牛黄酸药学上可接受的各种盐。
4.根据权利要求1-2中的所述化合物组合，其特征在于，甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸中的任意两个或三个化合物的组合。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备预防或治疗感冒的药物中的应用。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备治疗上呼吸道感染引起的各种疾病药物中的应用。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备治疗流行性感冒、咽炎、急慢性支气管炎、扁桃体炎或肺炎的药物中的应用。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，在制备具有抗病毒、抑菌药物中的应用。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、混悬剂、口含片、泡腾片或咀嚼片等各种药学允许的剂型。
全文摘要
本发明公布了一种治疗流行性感冒的药物组合物及其制备方法。该药物组合物主要包括甘草酸、黄芩苷、伪麻黄碱、牛黄酸等化合物。药物组合简单，疗效确切；动物试验表明本药物组合对流感病毒甲型、乙型均有很强的抑制作用，对多种呼吸道致病菌均有不同程度杀灭作用。解热作用显著持久，明显减轻多种感冒症状，如流涕、鼻塞、疼痛、咳嗽等，该药物组合物具协同增效作用，针对感冒的病因和症状，标本兼治，可以显著缩短感冒病程。本发明所述药物组合可制成任何一种药剂学上认可的剂型。
文档编号A61K31/7042GK101757016SQ201010039528
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月6日 优先权日2010年1月6日
发明者吴昌蔚 申请人:吴昌蔚
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