含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基...的制作方法
专利名称：含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的片剂(此后，称作IY-81149)。更具体而言，本发明涉及作为活性组分的IY-81149，其通过不可逆地抑制与胃酸分泌有关的质子泵，对胃酸分泌具有有效的抑制活性。本发明的目的是提供稳定的含有IY-81149的口服片剂。
稳定化处理酸-不稳定物质的通用方式是营造碱性环境以及阻止湿气从环境中流入。但是本发明者发现，通过将本发明的酸-不稳定活性组分与碱化合物简单地混合很难得到所需的稳定效果。
因此，本发明者进行了深入的研究，以确立稳定化IY-81149的方法。结果，本发明者发现，如果IY-81149与作为稳定剂的碱性化合物形成片剂，首先用薄膜形成材料进行包衣，随后用肠溶包衣材料进行第二次包衣，可防止IY-81149的失活，并可使长期稳定性最大化。
而且，本发明者通过实验室试验发现，已知的有机和无机碱性化合物中的某些化合物是非常适合稳定化IY-81149的，采用这些化合物可制备出具有最佳稳定化IY-81149的肠溶包衣片剂。
作为稳定剂的碱性化合物的用量可为IY-81149用量的0.2～7.0倍，优选0.5～6.5倍。虽然根据稳定剂的种类会有些不同，这是因为当摩尔含量低于0.2倍时，稳定化效果是微不足道的，而当摩尔含量大于7.0倍时，稳定剂增加的吸水性可对配方起到妨碍作用。
在根据本发明的口服稳定化片剂中使用的适合药用的添加剂包括常规的赋形剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂，甜味剂，香料等。
在根据本发明的片剂的第一包衣层中使用的薄膜形成材料是水溶性聚合物，其形成水溶性包衣层，并且该水溶性聚合物优选选自羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，藻酸钠，及其组合。相对于含有IY-81149的裸片而言，薄膜形成材料的用量优选为0.1～30％，更优选为2.0～6.0％(重量)。在第一包衣层中使用的薄膜形成材料是以溶解在一定量的纯净水或乙醇中的形式使用的。通过使用常规的盘式包衣机或hi-包衣机可进行第一次涂布的操作。
第一包衣层可防止第二包衣材料直接与裸片接触。该直接接触可导致IY-81149的降解和含量的损失。
第一次包衣的片剂然后用肠溶衣材料进行第二次包衣，得到包有肠溶衣的抗酸性片剂。在第二包衣层中使用的肠溶衣材料优选选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)，丙烯酸酯聚合物(EudragitTM或KollicoatTM)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate)，及其组合。相对于含有IY-81149的裸片的重量，肠溶包衣材料的用量优选为0.1～40％，更优选为5.0～20％。在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料是以溶解在一定量的纯净水，乙醇，丙酮，二氯甲烷，和乙酸乙酯，及其组合中的形式使用的。通过使用常规的盘式包衣机或hi-包衣机可进行第二包衣层的包衣。
在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料由强酸性化合物构成，该强酸性化合物可防止含有IY-81149的片剂在胃酸作用下降解，其中所述IY-81149在酸性条件下是不稳定的。
在采用薄膜形成材料的第一包衣层中，和采用肠溶包衣材料的第二包衣层中，优选使用增塑剂来提高形成薄膜的功效和防止包衣层开裂。该增塑剂优选选自聚乙二醇，丙二醇，十六烷醇，甘油脂肪酸酯(MyvacetTM)，聚二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二乙酯，甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯，及其组合。相对于第一或第二包衣材料的重量，增塑剂的用量优选为1.0～40％，更优选为10～30％。
当给患者服用本发明的含有IY-81149的片剂时，所用剂量取决于患者的需要量和需要治疗的疾病的严重性，在某些条件下剂量的确定对于本领域的技术人员是已知的。在根据本发明的片剂中活性组分的单位剂量为5～20毫克，优选5～10毫克。
本发明将用下面的实施例进行更具体的说明。然而，应该理解，这些实施例是用来举例说明的，而不是以任何方式对本发明的范围进行限制。
对照物也是按照与上述方法相同的方式制备的，所述对照物不包含用于含有IY-81149的包有肠溶衣片剂的稳定性试验的稳定剂。
IY-81149与碳酸氢钠，微晶纤维素和硬脂酸镁混合。将该混合物压成片，并将得到的片剂用一种溶液进行第一次包衣，所述溶液是由藻酸钠和柠檬酸三乙酯溶解在纯净水中制得的，并用一种溶液进行第二次包衣制得片剂，所述溶液是通过乙酸邻苯二甲酸纤维素，聚二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中制得的。
IY-81149与精氨酸，微晶纤维素和硬脂酸镁混合。将该混合物压成片，并将得到的片剂用一种溶液进行第一次包衣，所述溶液是由藻酸钠和柠檬酸三乙酯溶解在纯净水中制得的，并用一种溶液进行第二次包衣制得片剂，所述溶液是通过乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂中制得的。比较例1IY-81149 10.0mg微晶纤维素138.5mg硬脂酸镁 1.5mg羟丙基甲基纤维素2910 5.0mg聚乙二醇6000 1.0mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 20.0mg十六烷醇 2.0mgMyvacetTM2.0mg纯净水适量乙醇 适量丙酮 适量IY-81149与微晶纤维素和硬脂酸镁混合，而不加稳定剂。将该混合物压成片，并将得到的片剂用一种溶液进行第一次包衣，所述溶液是由羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯净水和乙醇的混合溶剂中制得的，并用一种溶液进行第二次包衣制得片剂，所述溶液是通过羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，十六烷醇和MyvacetTM溶解在乙醇和丙酮的混合溶剂中制得的。
根据实施例1-10和比较例1的配方概括于表1中。
表1根据实施例1-10和比较例1的配方(单位mg)比较例1 实施例1实施例2 实施例3 实施例4活性组分10.0 10.0 10.0 10.0 10.0(IY-81149)稳定剂 - Mg(OH)2Mg(OH)2Na2HPO4Na2HPO43.23.2 7.8 7.8赋形剂138.5135.3 135.3130.7130.7(微晶纤维素)润滑剂1.5 1.51.5 1.5 1.5(硬脂酸镁)裸片的重量 150.0150.0 150.0150.0150.0HPMC29101)HPMC29101)HPMC29101)HPC3)HEC2)第一包衣层物质5.0 5.05.0 6.0 6.0PEG60005)PEG60005)PEG60005)PEG60005)第一包衣层的增塑剂乙酸甘油酯1.0 1.01.0 1.0用于第一包衣层的溶剂水+乙醇 水+乙醇水+乙醇 乙醇 乙醇第一次包衣的片剂的重量 156.0156.0 156.0157.0157.0HPMCP8)HPMCP8)KollicoatTMPVAP10)HPMCP8)第二包衣层物质20.0 20.0 12.0 15.0 20.0十六烷醇2.0 十六烷醇2.0PG13)DEP14)十六烷醇第二包衣层的增塑剂MyvacetTM2.0MyvacetTM2.0 1.0 5.0 3.0用于第二包衣层的增塑剂 丙酮+乙醇丙酮+乙醇 水 MC15)丙酮+EA16)第二次包衣的片剂的重量 180.0180.0 169.0177.0180.0表1(续表)根据实施例1-10和比较例1的配方(单位mg)实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例1010.0 10.010.0 10.0 10.0 10.0NaHCO3NaHCO3Na2CO3Na2CO3精氨酸精氨酸4.6 4.6 5.85.8 9.69.6133.9133.9 132.7 132.7 128.9 128.91.5 1.5 1.51.5 1.51.5150.0150.0 150.0 150.0 150.0 150.0SA4)HPMC29101)HPC3)HPC3)HEC2)SA4)5.0 5.0 6.06.0 6.05.0TEC7)PEG60005)PEG40006)PEG40006)TEC7)TEC7)1.0 1.0 1.01.0水 水+乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 水156.0156.0 157.0 157.0 157.0 156.0CAP11)CAP11)KollicoatTMPVAP10)HPMCAS12)HPMCAS12)12.0 12.012.0 15.0 20.0 20.0聚二甲基硅氧烷1.5聚二甲基硅氧烷1.5 PG13)DEP14)DEP14)DEP14)DEP14)4.5 DEP14)4.5 1.05.0 6.06.0丙酮 丙酮 丙酮 丙酮水 MC15)+MC15)+MC15)+EA16)+EA16)170.0 177.0174.0174.0183.0 182.01)HPMC2910＝羟丙基甲基纤维素2910，2)HEC＝羟乙基纤维素，3)HPC＝羟丙基纤维素，4)SA＝藻酸钠，5)PEG6000＝聚乙二醇6000，6)PEG4000＝聚乙二醇4000，7)TEC＝柠檬酸三乙酯，8)HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，9)Kollicoat＝丙烯酸酯聚合物的商标(Kollicoat MAE30DP，BASF)，10)PVAP＝聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，11)CAP＝乙酸邻苯二甲酸纤维素，12)HPMCAS＝乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，13)PG＝丙二醇，14)DEP＝邻苯二甲酸二乙酯，15)MC＝二氯甲烷，16)EA＝乙酸乙酯测试实施例1取决于稳定剂的活性组分的稳定性试验为确定有机或无机碱性化合物的稳定化效果，将本发明的活性组分IY-81149和一种最众所周知的苯并咪唑衍生物分别与碱性化合物按1∶1的摩尔比进行混合，然后在加速条件下存放15天(40℃，相对湿度为75％)。接着，采用液相色谱分析未分解的活性组分的含量。用仅含活性组分而不含稳定剂的样品(比较例1的片剂)作为对照物。分析条件列于下面，结果示于表2。<液相色谱的条件>-柱μ-Bondapack C18(3.9×300mm)或等价物-流动相磷酸盐缓冲液/乙腈＝6/4，v/v(pH8.3)-检测器在紫外区域的吸收光度计(波长237nm)-流动速率1.0ml/min-注射量20μl表2取决于稳定剂的活性组分的稳定性
上表2的结果给出了非常重要的信息，该信息涉及选择碱性化合物作为本发明活性组分的活性剂这个问题。即，该数据表明测试稳定剂对本发明活性组分显示的稳定化效果，与对照组相比顺序为Mg(OH)2＞Na2HPO4＞Na2CO3＞NaHCO3＞精氨酸＞K2HPO4＞组氨酸＞KHCO3＞K2CO3＞赖氨酸＞Al(OH)3。另一方面，在已知的omeprazole情况下，测试稳定剂显示稳定化效果的顺序为Na2HPO4＞NaHCO3＞Mg(OH)2＞精氨酸＞Na2CO3＞K2HPO4＞Al(OH)3＞组氨酸＞K2CO3＞赖氨酸＞KHCO3。因此，该结果表明，同样的碱性化合物依要稳定的活性组分的不同，可显示不同的稳定化效果。
而且，表2所列的结果表明，水溶性(即吸水性)和稳定剂的碱化能力与其稳定化能力有一定的密切联系。因此，当对于某些化合物所选择的稳定剂是水溶性稳定剂时，应该看出这是应该考虑的一个基本方面。测试实施例2确定稳定剂的合适量在基于表1的结论选择稳定剂之后，需要根据稳定剂的量来评价稳定化效果。即，应该确定使用的合适量。因此，为确定稳定剂的合适量，本发明者将IY-81149与各稳定剂分别按1∶0.2，1∶0.5，1∶1.0，1∶2.0，1∶5.0，1∶7.0的摩尔比进行混合，然后将混合物在加速条件下存放15天(40℃，相对湿度为75％)。接着，按照与测试实施例1相同的方式分析IY-81149的含量。结果示于下面的表3中。表3取决于稳定剂用量的活性组分的稳定性
从表3的结果可以看出，稳定剂基于水溶性的合适用量范围为IY-81149摩尔量的0.2～7.0倍。具体而言，在大多数情况下，当摩尔比为1∶1～1∶7时稳定化效果非常好。当稳定剂用量低于0.2倍摩尔量时，不能得到所需的稳定化效果，而当稳定剂的摩尔量高于7.0倍摩尔量时，稳定剂增加的吸水性可对配方起到妨碍作用。
根据韩国药典的普通试验中所列的溶解试验的第二种方法(浆式方法，37℃，100rpm)进行抗酸性试验。即，将实施例1-10的片剂(含有10.0mg的IY-81149)分别加入到900ml的人造胃液(pH 1.2)中，采用浆式方法进行2小时试验，按照与测试实施例1相同的方式分析片剂中剩余活性组分的含量。而且，按照与测试实施例1相同的方式，分析在加速条件(40℃，相对湿度为75％)下存放3个月的片剂中剩余活性组分的含量。结果示于下面的表5中。表5实施例1-10和比较例1的片剂的抗酸性
如表5所示，实施例1-10的所有片剂都适合在制备后立即进行的抗酸性试验。与比较例1的片剂相比，实施例1-10的所有片剂在存放3个月后仍显示非常好的稳定性。
因此，根据本发明的含有IY-81149的包有肠溶衣的片剂对治疗胃溃疡和十二指肠溃疡是非常有效的，其中所述片剂在存放期间和使用时的强胃酸条件下仍保持其稳定性。
权利要求
1.一种稳定的口服片剂，其特征在于采用如下方法制备将活性组分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，作为稳定剂的碱性化合物，和适合用于制备裸片的药用添加剂混合，将得到的混合物压成片，用薄膜形成材料对裸片进行第一次包衣，并用肠溶包衣材料对该片剂进行第二次包衣。
2.根据权利要求1的稳定片剂，其中碱性化合物选自氢氧化镁，磷酸钠(二代的)，磷酸钾(二代的)，碳酸氢钠，碳酸钠(无水)，碳酸钾(无水)，碳酸氢钾，氢氧化铝，精氨酸，赖氨酸，及其组合。
3.根据权利要求1的稳定片剂，其中碱性化合物的摩尔用量是2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的0.2～7.0倍。
4.根据权利要求3的稳定片剂，其中碱性化合物的摩尔用量是2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的0.5～6.5倍。
5.根据权利要求1的稳定片剂，其中在第一包衣层中使用的薄膜形成材料选自羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，及其组合。
6.根据权利要求5的稳定片剂，其中薄膜形成材料的用量为裸片重量的0.1～30％。
7.根据权利要求6的稳定片剂，其中薄膜形成材料的用量为裸片重量的2.0～6.0％。
8.根据权利要求1的稳定片剂，其中在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸邻苯二甲酸纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，丙烯酸酯聚合物(EudragitTM或KollicoatTM)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，及其组合。
9.根据权利要求8的稳定片剂，其中肠溶包衣材料的用量为裸片重量的0.1～40％。
10.根据权利要求9的稳定片剂，其中肠溶包衣材料的用量为裸片重量的5.0～20％。
11.根据权利要求1的稳定片剂，其中适合药用的添加剂包括赋形剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂，甜味剂和芳香剂。
全文摘要
本发明提供一种口服片剂，采用如下方法制备将活性组分2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1H－吡咯－1－基)－1H－苯并咪唑，作为稳定剂的碱性化合物，和适合药用的添加剂混合，将得到的混合物压成裸片，用薄膜形成材料对裸片进行第一次包衣，并用肠溶包衣材料对该片剂进行第二次包衣。
文档编号A61P1/00GK1433760SQ0210062
公开日2003年8月6日 申请日期2002年1月24日 优先权日2002年1月24日
发明者金东渊, 朴东雨, 金熙埈 申请人:一洋药品株式会社
技术领域：
本发明涉及含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的片剂(此后，称作IY-81149)。更具体而言，本发明涉及作为活性组分的IY-81149，其通过不可逆地抑制与胃酸分泌有关的质子泵，对胃酸分泌具有有效的抑制活性。本发明的目的是提供稳定的含有IY-81149的口服片剂。
稳定化处理酸-不稳定物质的通用方式是营造碱性环境以及阻止湿气从环境中流入。但是本发明者发现，通过将本发明的酸-不稳定活性组分与碱化合物简单地混合很难得到所需的稳定效果。
因此，本发明者进行了深入的研究，以确立稳定化IY-81149的方法。结果，本发明者发现，如果IY-81149与作为稳定剂的碱性化合物形成片剂，首先用薄膜形成材料进行包衣，随后用肠溶包衣材料进行第二次包衣，可防止IY-81149的失活，并可使长期稳定性最大化。
而且，本发明者通过实验室试验发现，已知的有机和无机碱性化合物中的某些化合物是非常适合稳定化IY-81149的，采用这些化合物可制备出具有最佳稳定化IY-81149的肠溶包衣片剂。
作为稳定剂的碱性化合物的用量可为IY-81149用量的0.2～7.0倍，优选0.5～6.5倍。虽然根据稳定剂的种类会有些不同，这是因为当摩尔含量低于0.2倍时，稳定化效果是微不足道的，而当摩尔含量大于7.0倍时，稳定剂增加的吸水性可对配方起到妨碍作用。
在根据本发明的口服稳定化片剂中使用的适合药用的添加剂包括常规的赋形剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂，甜味剂，香料等。
在根据本发明的片剂的第一包衣层中使用的薄膜形成材料是水溶性聚合物，其形成水溶性包衣层，并且该水溶性聚合物优选选自羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，藻酸钠，及其组合。相对于含有IY-81149的裸片而言，薄膜形成材料的用量优选为0.1～30％，更优选为2.0～6.0％(重量)。在第一包衣层中使用的薄膜形成材料是以溶解在一定量的纯净水或乙醇中的形式使用的。通过使用常规的盘式包衣机或hi-包衣机可进行第一次涂布的操作。
第一包衣层可防止第二包衣材料直接与裸片接触。该直接接触可导致IY-81149的降解和含量的损失。
第一次包衣的片剂然后用肠溶衣材料进行第二次包衣，得到包有肠溶衣的抗酸性片剂。在第二包衣层中使用的肠溶衣材料优选选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)，丙烯酸酯聚合物(EudragitTM或KollicoatTM)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate)，及其组合。相对于含有IY-81149的裸片的重量，肠溶包衣材料的用量优选为0.1～40％，更优选为5.0～20％。在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料是以溶解在一定量的纯净水，乙醇，丙酮，二氯甲烷，和乙酸乙酯，及其组合中的形式使用的。通过使用常规的盘式包衣机或hi-包衣机可进行第二包衣层的包衣。
在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料由强酸性化合物构成，该强酸性化合物可防止含有IY-81149的片剂在胃酸作用下降解，其中所述IY-81149在酸性条件下是不稳定的。
在采用薄膜形成材料的第一包衣层中，和采用肠溶包衣材料的第二包衣层中，优选使用增塑剂来提高形成薄膜的功效和防止包衣层开裂。该增塑剂优选选自聚乙二醇，丙二醇，十六烷醇，甘油脂肪酸酯(MyvacetTM)，聚二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二乙酯，甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯，及其组合。相对于第一或第二包衣材料的重量，增塑剂的用量优选为1.0～40％，更优选为10～30％。
当给患者服用本发明的含有IY-81149的片剂时，所用剂量取决于患者的需要量和需要治疗的疾病的严重性，在某些条件下剂量的确定对于本领域的技术人员是已知的。在根据本发明的片剂中活性组分的单位剂量为5～20毫克，优选5～10毫克。
本发明将用下面的实施例进行更具体的说明。然而，应该理解，这些实施例是用来举例说明的，而不是以任何方式对本发明的范围进行限制。
对照物也是按照与上述方法相同的方式制备的，所述对照物不包含用于含有IY-81149的包有肠溶衣片剂的稳定性试验的稳定剂。
IY-81149与碳酸氢钠，微晶纤维素和硬脂酸镁混合。将该混合物压成片，并将得到的片剂用一种溶液进行第一次包衣，所述溶液是由藻酸钠和柠檬酸三乙酯溶解在纯净水中制得的，并用一种溶液进行第二次包衣制得片剂，所述溶液是通过乙酸邻苯二甲酸纤维素，聚二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中制得的。
IY-81149与精氨酸，微晶纤维素和硬脂酸镁混合。将该混合物压成片，并将得到的片剂用一种溶液进行第一次包衣，所述溶液是由藻酸钠和柠檬酸三乙酯溶解在纯净水中制得的，并用一种溶液进行第二次包衣制得片剂，所述溶液是通过乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂中制得的。比较例1IY-81149 10.0mg微晶纤维素138.5mg硬脂酸镁 1.5mg羟丙基甲基纤维素2910 5.0mg聚乙二醇6000 1.0mg羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 20.0mg十六烷醇 2.0mgMyvacetTM2.0mg纯净水适量乙醇 适量丙酮 适量IY-81149与微晶纤维素和硬脂酸镁混合，而不加稳定剂。将该混合物压成片，并将得到的片剂用一种溶液进行第一次包衣，所述溶液是由羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯净水和乙醇的混合溶剂中制得的，并用一种溶液进行第二次包衣制得片剂，所述溶液是通过羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，十六烷醇和MyvacetTM溶解在乙醇和丙酮的混合溶剂中制得的。
根据实施例1-10和比较例1的配方概括于表1中。
表1根据实施例1-10和比较例1的配方(单位mg)比较例1 实施例1实施例2 实施例3 实施例4活性组分10.0 10.0 10.0 10.0 10.0(IY-81149)稳定剂 - Mg(OH)2Mg(OH)2Na2HPO4Na2HPO43.23.2 7.8 7.8赋形剂138.5135.3 135.3130.7130.7(微晶纤维素)润滑剂1.5 1.51.5 1.5 1.5(硬脂酸镁)裸片的重量 150.0150.0 150.0150.0150.0HPMC29101)HPMC29101)HPMC29101)HPC3)HEC2)第一包衣层物质5.0 5.05.0 6.0 6.0PEG60005)PEG60005)PEG60005)PEG60005)第一包衣层的增塑剂乙酸甘油酯1.0 1.01.0 1.0用于第一包衣层的溶剂水+乙醇 水+乙醇水+乙醇 乙醇 乙醇第一次包衣的片剂的重量 156.0156.0 156.0157.0157.0HPMCP8)HPMCP8)KollicoatTMPVAP10)HPMCP8)第二包衣层物质20.0 20.0 12.0 15.0 20.0十六烷醇2.0 十六烷醇2.0PG13)DEP14)十六烷醇第二包衣层的增塑剂MyvacetTM2.0MyvacetTM2.0 1.0 5.0 3.0用于第二包衣层的增塑剂 丙酮+乙醇丙酮+乙醇 水 MC15)丙酮+EA16)第二次包衣的片剂的重量 180.0180.0 169.0177.0180.0表1(续表)根据实施例1-10和比较例1的配方(单位mg)实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例1010.0 10.010.0 10.0 10.0 10.0NaHCO3NaHCO3Na2CO3Na2CO3精氨酸精氨酸4.6 4.6 5.85.8 9.69.6133.9133.9 132.7 132.7 128.9 128.91.5 1.5 1.51.5 1.51.5150.0150.0 150.0 150.0 150.0 150.0SA4)HPMC29101)HPC3)HPC3)HEC2)SA4)5.0 5.0 6.06.0 6.05.0TEC7)PEG60005)PEG40006)PEG40006)TEC7)TEC7)1.0 1.0 1.01.0水 水+乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 水156.0156.0 157.0 157.0 157.0 156.0CAP11)CAP11)KollicoatTMPVAP10)HPMCAS12)HPMCAS12)12.0 12.012.0 15.0 20.0 20.0聚二甲基硅氧烷1.5聚二甲基硅氧烷1.5 PG13)DEP14)DEP14)DEP14)DEP14)4.5 DEP14)4.5 1.05.0 6.06.0丙酮 丙酮 丙酮 丙酮水 MC15)+MC15)+MC15)+EA16)+EA16)170.0 177.0174.0174.0183.0 182.01)HPMC2910＝羟丙基甲基纤维素2910，2)HEC＝羟乙基纤维素，3)HPC＝羟丙基纤维素，4)SA＝藻酸钠，5)PEG6000＝聚乙二醇6000，6)PEG4000＝聚乙二醇4000，7)TEC＝柠檬酸三乙酯，8)HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，9)Kollicoat＝丙烯酸酯聚合物的商标(Kollicoat MAE30DP，BASF)，10)PVAP＝聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，11)CAP＝乙酸邻苯二甲酸纤维素，12)HPMCAS＝乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，13)PG＝丙二醇，14)DEP＝邻苯二甲酸二乙酯，15)MC＝二氯甲烷，16)EA＝乙酸乙酯测试实施例1取决于稳定剂的活性组分的稳定性试验为确定有机或无机碱性化合物的稳定化效果，将本发明的活性组分IY-81149和一种最众所周知的苯并咪唑衍生物分别与碱性化合物按1∶1的摩尔比进行混合，然后在加速条件下存放15天(40℃，相对湿度为75％)。接着，采用液相色谱分析未分解的活性组分的含量。用仅含活性组分而不含稳定剂的样品(比较例1的片剂)作为对照物。分析条件列于下面，结果示于表2。<液相色谱的条件>-柱μ-Bondapack C18(3.9×300mm)或等价物-流动相磷酸盐缓冲液/乙腈＝6/4，v/v(pH8.3)-检测器在紫外区域的吸收光度计(波长237nm)-流动速率1.0ml/min-注射量20μl表2取决于稳定剂的活性组分的稳定性
上表2的结果给出了非常重要的信息，该信息涉及选择碱性化合物作为本发明活性组分的活性剂这个问题。即，该数据表明测试稳定剂对本发明活性组分显示的稳定化效果，与对照组相比顺序为Mg(OH)2＞Na2HPO4＞Na2CO3＞NaHCO3＞精氨酸＞K2HPO4＞组氨酸＞KHCO3＞K2CO3＞赖氨酸＞Al(OH)3。另一方面，在已知的omeprazole情况下，测试稳定剂显示稳定化效果的顺序为Na2HPO4＞NaHCO3＞Mg(OH)2＞精氨酸＞Na2CO3＞K2HPO4＞Al(OH)3＞组氨酸＞K2CO3＞赖氨酸＞KHCO3。因此，该结果表明，同样的碱性化合物依要稳定的活性组分的不同，可显示不同的稳定化效果。
而且，表2所列的结果表明，水溶性(即吸水性)和稳定剂的碱化能力与其稳定化能力有一定的密切联系。因此，当对于某些化合物所选择的稳定剂是水溶性稳定剂时，应该看出这是应该考虑的一个基本方面。测试实施例2确定稳定剂的合适量在基于表1的结论选择稳定剂之后，需要根据稳定剂的量来评价稳定化效果。即，应该确定使用的合适量。因此，为确定稳定剂的合适量，本发明者将IY-81149与各稳定剂分别按1∶0.2，1∶0.5，1∶1.0，1∶2.0，1∶5.0，1∶7.0的摩尔比进行混合，然后将混合物在加速条件下存放15天(40℃，相对湿度为75％)。接着，按照与测试实施例1相同的方式分析IY-81149的含量。结果示于下面的表3中。表3取决于稳定剂用量的活性组分的稳定性
从表3的结果可以看出，稳定剂基于水溶性的合适用量范围为IY-81149摩尔量的0.2～7.0倍。具体而言，在大多数情况下，当摩尔比为1∶1～1∶7时稳定化效果非常好。当稳定剂用量低于0.2倍摩尔量时，不能得到所需的稳定化效果，而当稳定剂的摩尔量高于7.0倍摩尔量时，稳定剂增加的吸水性可对配方起到妨碍作用。
根据韩国药典的普通试验中所列的溶解试验的第二种方法(浆式方法，37℃，100rpm)进行抗酸性试验。即，将实施例1-10的片剂(含有10.0mg的IY-81149)分别加入到900ml的人造胃液(pH 1.2)中，采用浆式方法进行2小时试验，按照与测试实施例1相同的方式分析片剂中剩余活性组分的含量。而且，按照与测试实施例1相同的方式，分析在加速条件(40℃，相对湿度为75％)下存放3个月的片剂中剩余活性组分的含量。结果示于下面的表5中。表5实施例1-10和比较例1的片剂的抗酸性
如表5所示，实施例1-10的所有片剂都适合在制备后立即进行的抗酸性试验。与比较例1的片剂相比，实施例1-10的所有片剂在存放3个月后仍显示非常好的稳定性。
因此，根据本发明的含有IY-81149的包有肠溶衣的片剂对治疗胃溃疡和十二指肠溃疡是非常有效的，其中所述片剂在存放期间和使用时的强胃酸条件下仍保持其稳定性。
权利要求
1.一种稳定的口服片剂，其特征在于采用如下方法制备将活性组分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，作为稳定剂的碱性化合物，和适合用于制备裸片的药用添加剂混合，将得到的混合物压成片，用薄膜形成材料对裸片进行第一次包衣，并用肠溶包衣材料对该片剂进行第二次包衣。
2.根据权利要求1的稳定片剂，其中碱性化合物选自氢氧化镁，磷酸钠(二代的)，磷酸钾(二代的)，碳酸氢钠，碳酸钠(无水)，碳酸钾(无水)，碳酸氢钾，氢氧化铝，精氨酸，赖氨酸，及其组合。
3.根据权利要求1的稳定片剂，其中碱性化合物的摩尔用量是2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的0.2～7.0倍。
4.根据权利要求3的稳定片剂，其中碱性化合物的摩尔用量是2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的0.5～6.5倍。
5.根据权利要求1的稳定片剂，其中在第一包衣层中使用的薄膜形成材料选自羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，及其组合。
6.根据权利要求5的稳定片剂，其中薄膜形成材料的用量为裸片重量的0.1～30％。
7.根据权利要求6的稳定片剂，其中薄膜形成材料的用量为裸片重量的2.0～6.0％。
8.根据权利要求1的稳定片剂，其中在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸邻苯二甲酸纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，丙烯酸酯聚合物(EudragitTM或KollicoatTM)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，及其组合。
9.根据权利要求8的稳定片剂，其中肠溶包衣材料的用量为裸片重量的0.1～40％。
10.根据权利要求9的稳定片剂，其中肠溶包衣材料的用量为裸片重量的5.0～20％。
11.根据权利要求1的稳定片剂，其中适合药用的添加剂包括赋形剂，崩解剂，润滑剂，粘合剂，甜味剂和芳香剂。
全文摘要
本发明提供一种口服片剂，采用如下方法制备将活性组分2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1H－吡咯－1－基)－1H－苯并咪唑，作为稳定剂的碱性化合物，和适合药用的添加剂混合，将得到的混合物压成裸片，用薄膜形成材料对裸片进行第一次包衣，并用肠溶包衣材料对该片剂进行第二次包衣。
文档编号A61P1/00GK1433760SQ0210062
公开日2003年8月6日 申请日期2002年1月24日 优先权日2002年1月24日
发明者金东渊, 朴东雨, 金熙埈 申请人:一洋药品株式会社
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