兽用吲哚美辛注射液及其制备方法

专利名称：：兽用吲哚美辛注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种注射液，特别涉及一种兽用吲哚美辛注射液，还涉及该注射液的制备方法。
背景技术：
：吲哚美辛(Indometacin)，又名消炎痛，化学名为2_甲基_1_(4_氯苯甲酸基)-5_甲氧基-lH-吲哚-3-乙酸，在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、三氯甲烷或乙醚中略溶，在苯中微溶，在甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶。吲哚美辛为解热镇痛非甾体抗炎药，2005年版中国药典中收载有肠溶片、胶囊剂、贴片、乳膏剂、栓剂和搽剂等制剂类型，2000年版美国药典中收载有胶囊剂、缓释胶囊、口服混悬剂和栓剂等制剂类型。文献报道，有研究者以二甲基乙酰胺、精氨酸等为辅料制备吲哚美辛注射液，但该注射液最多含有5mg/mL的吲哚美辛，导致有效剂量的给药体积过大，并且制备工艺复杂，制备成本较高；有研究者在吲哚美辛的非水溶液中加入氨基丁三醇制备吲哚美辛注射液，虽然该注射液中吲哚美辛的含量增大至20mg/mL，但有效剂量的给药体积仍然较大；有研究者将吲哚美辛在非水溶液中与葡甲胺反应制成吲哚美辛葡甲胺盐，以增加吲哚美辛在注射液中的溶解度和稳定性，但该注射液制备工艺复杂，且多项指标不符合中国药典关于注射剂的规定；还有研究者对吲哚美辛脂质体注射液进行了研究，但该注射液同样存在制备工艺复杂、成本较高等缺点。
发明内容有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种兽用吲哚美辛注射液，吲哚美辛含量高，适用于肌内、皮下或静脉注射给药，同时制备方法简单，产品稳定、安全、有效，成本低廉，适合工业化大规模生产；目的之二在于提供所述兽用吲哚美辛注射液的制备方法。为达到上述目的，本发明采用如下技术方案1、兽用吲哚美辛注射液，每lOOmL注射液由以下组分组成吲哚美辛0.38g，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺725mL，乙醇胺213mL，亚硫酸钠0.150.35g，乙二胺四乙酸二钠0.010.02g，乳酸调节pH至79，余量为注射用水。进一步，所述乳酸调节pH至7.58.5。2、所述兽用吲哚美辛注射液的制备方法，包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺725mL和乙醇胺213mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.38g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水1020mL，加入亚硫酸钠0.150.35g和乙二胺四乙酸二钠0.010.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至79，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C用微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，高温灭菌，即得兽用吲哚美辛注射液。本发明的有益效果在于本发明的兽用吲哚美辛注射液，以水、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺以及乙醇胺为混合溶剂，亚硫酸钠为抗氧化剂，乙二胺四乙酸二钠为金属螯合剂，乳酸为PH调节剂，吲哚美辛含量高(380mg/mL)，可肌内、皮下或静脉注射给药，起效迅速，无肝脏首过效应，生物利用度高，且制备工艺简单，产品稳定、安全、有效，成本低廉，适合工业化大规模生产，市场前景广阔。本发明为"重庆市兽药工程技术研究中心"研究项目。具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例1处方喷哚美辛O.5g，二甲基甲酰胺10mL，乙醇胺2.5mL，亚硫酸钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.Olg，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺10mL和乙醇胺2.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.5g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水10mL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.Olg，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为O.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为淡黄色澄明液体；喷哚美辛含量为4.85mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.28年。实施例2处方喷哚美辛0.3g，二甲基甲酰胺7mL，乙醇胺2.5mL，亚硫酸钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.Olg，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺7mL和乙醇胺2.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.3g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.Olg，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为淡黄色澄明液体；喷哚美辛含量为2.98mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.34年。实施例3处方喷哚美辛2.5g，二甲基甲酰胺15mL，乙醇胺3.5mL，亚硫酸钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.Olg，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺15mL和乙醇胺3.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛2.5g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.Olg，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为淡黄色澄明液体；吲哚美辛含量为24.75mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.23年。实施例4处方卩引哚美辛4.0g，二甲基甲酰胺20mL，乙醇胺7.5mL，亚硫酸钠0.35g，乙二胺四乙酸二钠0.02g，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺20mL和乙醇胺7.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛4.0g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水10mL，加入亚硫酸钠0.35g和乙二胺四乙酸二钠0.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至lOOmL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为淡黄色澄明液体；吲哚美辛含量为39.66mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.41年。实施例5处方喷哚美辛8.0g，二甲基甲酰胺25mL，乙醇胺12.5mL，亚硫酸钠0.35g，乙二胺四乙酸二钠0.02g，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺25mL和乙醇胺12.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛8.Og，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水10mL，加入亚硫酸钠0.35g和乙二胺四乙酸二钠0.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至lOOmL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为浅黄色澄明液体；吲哚美辛含量为79.65mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.15年。实施例6处方吲哚美辛O.5g，二甲基乙酰胺10mL，乙醇胺2.5mL，亚硫酸钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.Olg，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基乙酰胺10mL和乙醇胺2.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.5g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.Olg，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为淡黄色澄明液体；喷哚美辛含量为4.92mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.22年。实施例7处方吲哚美辛0.5g，二甲基乙酰胺10mL，乙醇胺2.5mL，亚硫酸钠0.15g，乙二胺四乙酸二钠0.Olg，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基乙酰胺10mL和乙醇胺2.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.5g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亚硫酸钠O.15g和乙二胺四乙酸二钠0.Olg，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至7.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为浅黄色澄明液体；喷哚美辛含量为4.98mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.19年。实施例8处方吲哚美辛O.5g，二甲基乙酰胺10mL，乙醇胺2.5mL，亚硫酸钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.Olg，乳酸适量，注射用水加至100mL。制法包括以下步骤a、配液取二甲基乙酰胺10mL和乙醇胺2.5mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.5g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水lOmL，加入亚硫酸钠0.3g和乙二胺四乙酸二钠0.Olg，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至8.5，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C依次用孔径为0.45iim和0.22ym的微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，12rC灭菌30分钟，即得兽用吲哚美辛注射液。质检所得注射液为浅黄色澄明液体；喷哚美辛含量为4.95mg/mL;可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国兽药典关于注射剂的规定；初均速法稳定性试验结果显示，该注射液有效期为2.23年。兽用吲哚美辛沣射液对细菌内毒素致热家兔的解热实验取健康家兔40只，随机分为4组实验组、阴性对照组、阳性对照组1、阳性对照组2(每组10只)，各组家兔皮下注射大肠杆菌内毒素致热，然后实验组肌内注射实施例3制备的兽用吲哚美辛注射液(含吲哚美辛25mg/mL)，阴性对照组肌内注射生理盐水，阳性对6照组1肌内注射安乃近注射液(含安乃近300mg/mL)，阳性对照组2肌内注射复方氨基比林注射液(含氨基比林71.5mg/mL和巴比妥28.5mg/mL)，2.0ml/kg，分别于给药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0小时测定家兔体温。结果如下表所示，可见本发明兽用吲哚美辛注射液的解热效果显著，家兔用药后1.53小时体温下降1.02.3t:，解热效果与安乃近注射液相当，较复方氨基比林注射液好。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。权利要求兽用吲哚美辛注射液，其特征在于每100mL注射液由以下组分组成吲哚美辛0.3～8g，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺7～25mL，乙醇胺2～13mL，亚硫酸钠0.15～0.35g，乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，乳酸调节pH至7～9，余量为注射用水。2.根据权利要求1所述兽用尼美舒利注射液，其特征在于所述乳酸调节pH至7.58.5。3.权利要求1所述兽用吲哚美辛注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、配液取二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺725mL和乙醇胺213mL，搅拌混匀，加入吲哚美辛0.38g，搅拌至完全溶解，得溶液A;取注射用水1020mL，加入亚硫酸钠0.150.35g和乙二胺四乙酸二钠0.010.02g，搅拌至完全溶解，得溶液B;将溶液A和溶液B搅拌混匀，用乳酸调节pH至79，再用注射用水定容至100mL，得溶液C;b、过滤和灭菌将溶液C用微孔滤膜过滤，滤液灌封于安瓿中，高温灭菌，即得兽用吲哚美辛注射液。全文摘要本发明公开了兽用吲哚美辛注射液及其制备方法，每100mL注射液由以下组分组成吲哚美辛0.3～8g，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺7～25mL，乙醇胺2～13mL，亚硫酸钠0.15～0.35g，乙二胺四乙酸二钠0.01～0.02g，乳酸调节pH至7～9，余量为注射用水；其制备方法主要包括配液、过滤及灭菌等步骤；该注射液可肌内、皮下或静脉注射给药，起效迅速，无肝脏首过效应，生物利用度高，制备工艺简单，产品稳定、安全、有效，成本低廉，适合工业化大规模生产，市场前景广阔。文档编号A61K31/403GK101732249SQ20101004206公开日2010年6月16日申请日期2010年1月15日优先权日2010年1月15日发明者乔彦茹,刘艳玲,田朋鑫,罗永煌,罗雷,聂延君,陈君,雷曙光申请人:西南大学