奥美拉唑钠的组合药物的制作方法

专利名称：：奥美拉唑钠的组合药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及奥美拉唑钠的组合药物及其制备工艺。
背景技术：
：胃和十二指肠黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蚀的完善机制，但是当有幽门螺杆菌及非甾体抗炎药物对其损害时，导致消化性溃疡病发生。澳大利亚学者Warren和Marshall揭示这病因，并有H2受体拮抗剂治疗药物有效地治疗，22年后，两人而获2005年诺贝尔医学奖。上世纪80年代，又有质子泵抑制剂药物用于治疗消化性溃疡病，比H2抑制剂治疗作用更强大和持久。奥美拉唑钠就是典型的代表药物，目前是治疗消化性溃疡病的一线首选药物之一。但是，现有技术的奥美拉唑钠冻干针剂，制剂生产中还是采用活性炭脱热原工艺，导致活性炭微小粒子、重金属离子都残留在药液中，净脉滴注时带入人体血液中，带来药物性对身体的损害，而且本发明研究发现，活性炭吸附药液中的热原并不彻底，原因是一是大多数的药厂采用活性炭加入重量为药液体积的0.08%以下；二是活性炭本身没有除热原活化。本研究还发现，活性炭带来的重金属离子、铁离子对药物有氧化危害；现有技术制备的冻干针剂赋形剂采用低分子右旋糖酐-40，此物质对人体有过敏作用，有的人在滴了数滴低分子右旋糖酐-40输液后，便产生过敏反应，用作奥美拉唑钠的赋形剂的低分子右旋糖酐-40量已达到过敏的量，还有一般采用甘露醇作赋形剂的骨架，甘露醇对血管有剌激不良反应；现有技术的奥美拉唑钠制备，没有保护-NH-基团及带硫原子的基团在制造、储存运输、使用过程及进入体内的氧化及过氧化、光氧化引起的该药物的不良反应。
发明内容为了克服现有技术制备的奥美拉唑钠制剂的缺陷，本发明提供一种奥美拉唑钠的组合药物及其制备工艺。—.本发明提供的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成奥美拉唑钠30—90维生素C20—30精氨酸80-160依地酸二钠10—20—.制备工艺1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；2.用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。3.组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。34.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8%氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。5.用8%盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分《2%。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。三.本发明的奥美拉唑钠组合药物的优势有1.以精氨酸作赋形剂代替现有技术的以低分子右旋糖酐-40作赋形剂，既根除了低分子右旋糖酐-40的过敏反应，还带来了精氨酸及维生素C组合作用减轻奥美拉唑钠对肝脏损害的作用。2.加入还原剂维生素C的保护作用，可大大消除奥美拉唑钠在体外及体内的光氧化、氧化、过氧化带来的不良反应。维生素C还有抗奥美拉唑钠的药物过敏作用。3.采用经除过热原及水分的活性炭加量到0.15%的技术除热原，改进传统的活性炭除热原工艺，并经调药液pH值7.8-8.0使重金属离子、高价铁离子沉淀完全，再经0.05iim孔径的膜滤过除去重金属离子、高价铁离子、活性炭微小粒子。药物内在品质及大提高。4.以络合剂依地酸二钠和还原剂维生素C组合作用更好地保护奥美拉唑钠不被氧化及过氧化，药品性质稳定，剂量稳定，导致疗效稳定。5.有所组分都是成真溶液后，冷冻干燥的固体都是分子状态均匀分散体系，制成口服制剂，各组分的含量均匀度比传统包衣混合及高速搅拌湿混工艺等要提高20%。无菌级别和冻干针剂同级。因此本发明的组合物辅料科学配方及发明的制备良好工艺，可作为弱碱性或中性主药的组合物药的水针制剂、冻干制剂、口服制剂、喷雾剂规范的辅料组分配方及规范的制备工艺。具体实施例方式实施例1本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，由如下重量份数的药效成分组成奥美拉唑钠30维生素C20精氨酸80依地酸二钠10还提供制备工艺1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；2.用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。3.组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8%氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。5.用8%盐酸溶液调pH值6.8_7.4，测定组合药物各组分含量。6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分《2%。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。实施例2:本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成奥美拉唑钠90维生素C30精氨酸160依地酸二钠20制备工艺1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；2.用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。3.组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8%氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。5.用8%盐酸溶液调pH值6.8_7.4，测定组合药物各组分含量。6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分《2%。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。实施例3:本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成奥美拉唑钠65维生素C23精氨酸92依地酸二钠16制备工艺1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；2.用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。3.组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8%氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。5.用8%盐酸溶液调pH值6.8_7.4，测定组合药物各组分含量。6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分《2%。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。实施例4:本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成奥美拉唑钠30维生素C30精氨酸80依地酸二钠20制备工艺1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；2.用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。3.组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8%氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。5.用8%盐酸溶液调pH值6.8_7.4，测定组合药物各组分含量。6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分《2%。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。实施例5:本发明提供的的奥美拉唑钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成奥美拉唑钠90维生素C20精氨酸160依地酸二钠10制备工艺1.用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；2.用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。3.组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8%氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。5.用8%盐酸溶液调pH值6.8_7.4，测定组合药物各组分含量。6.按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液。7.或将第五步制备组合物药液，按奥美拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分《2%。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂。8.或将第五步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分《2%。按常规制备奥美拉唑钠的组合药物的口服、喷雾剂等剂型药物制剂。药效学验证试验1.动物选择常用大鼠。应健康，性别不限，要注明动物的种系及合格证号码。大鼠6-8只，大鼠体重200-250g。2.模型及方法2.1乙酸烧灼型胃溃疡模型实验动物选择大鼠，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃并用甲醛固定，测量溃疡面积，各组间进行比较。2.2幽门结扎型胃溃疡模型大鼠，雌雄兼用，随机分组，动物禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，不给药。术后18小时解剖取胃，向胃腔内7注入1X甲醛溶液8ml，将胃浸入1%福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积与各组对照。实施例试验结果实施例1试验结果项目大鼠数2.l法每只胃溃疡面积平均值mm22.2法每只胃溃疡面积平均值mm2含量均匀度提高率％热原反应率％不良反应率％法莫替丁20mg/kg口服103547—10%10%注射用奧美拉唑钠20mg/kg注射103345—10%10%本发明组合药物20mg/kg口服10204325%00本发明组合药物冻干针剂20mg/kg注射101444—00实施例2试验结果8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例5试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>已经根据优选实例，对本发明作了描述，应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替代方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围内。权利要求奥美拉唑钠的组合药物，其特征在于，由如下药效成分重量配比组成奥美拉唑钠30--90维生素C20--30精氨酸80--160依地酸二钠10--20。2.制备权利要求1所述的组合药物的方法，其特征在于，步骤如下(1).用奥美拉唑钠重量50-150倍的注射用水在常速搅拌下，分别把奥美拉唑钠、维生素C、精氨酸、依地酸二钠溶解完全；(2).用经过18(TC干热2小时除热原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.15%。(3).组合药物药液在12rC湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-7(TC时用上层为0.45iim，下层为0.22iim的两层叠加膜滤过。(4).灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15t:时用8X氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.O，经O.05iim膜滤过。(5).用8%盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量。(6).按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，无菌制成奥美拉唑钠组合药物药剂学上可接受的剂型。3.根据权利要求1和所述的奥美拉唑组合药物，其特征在于，所述药剂学上可接受的剂型为注射液、冻干针剂、口服制剂喷雾剂。4.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠组合药物，其特征在于，用于治疗胃溃疡的药物。全文摘要本发明公开了奥美拉唑钠的组合药物及其制备方法。奥美拉唑纳组合药物由如下重量份数的药效成分组成奥美拉唑钠30-90，维生素C20-3，精氨酸80-160，依地酸二钠10-20。本发明提供的奥美拉唑钠组合药物，有抗奥美拉唑钠的过敏作用，还有抗奥美拉唑钠对肝的损害作用及其它不良反应。药物品质高，制备方法先进。文档编号A61K47/16GK101744815SQ20101004582公开日2010年6月23日申请日期2010年1月12日优先权日2010年1月12日发明者蔡海德,邓学峰申请人:邓学峰