一种缓解月经不调的复方中药制剂及其制备方法

专利名称：：一种缓解月经不调的复方中药制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种复方中药制剂及其加工方法，具体地说是一种治疗月经不调的中药药物组合物及其制备方法。二
背景技术：
：月经病是妇科常见的疾病，月经的异常往往是机体患病的反映，月经病中的痛经在我国是高发病症之一，是临床上的常见病。我国每年发生的各类痛经症的妇女多达6000多万，与月经有关的病理状态，称为月经病。是包括月经的周期、经期、经量、经色、经质的异常改变以及经行前后和经期伴随的症状为特征的疾病。月经病的致病因素是多方面的，但主要还是外感六淫、内伤七情、饮食、多产房劳、劳倦过度，或先天肾气不足等，皆导致月经病。如外感风寒、或寒湿、或阳气不足，寒从中生，寒凝血滞，冲任不利，可致经行后期，月经过少，痛经、闭经。若阴虚血热，或感受热邪，或肝郁化火，或过服辛燥可致血中伏热，热扰冲任，血海不宁而致经行先期，月经过多，崩漏。若情志不畅，忧郁善感，或思虑惊恐，或饮食、房室不慎，皆可引起肝、脾、肾功能失常，气血失调而致冲任损伤，发为月经不调。若产时失血过多或流产过多过密，皆能耗伤气血，导致精亏血少，冲任失养而为月经不调，闭经，痛经等。因此，肖慎斋概括月经的病因指出"经之所以不调，或本于合非其时，或属于阴阳相胜，或感于风冷外邪，或伤于忧思郁怒，皆足以致经侯不调之故。"月经病的治疗重点在于辨别寒热虚实，调其阴阳盛衰，治本以调经，务使病理状态恢复为生理常态。肖慎斋指出"妇人有先病而后致经不调者，有因经不调而后生诸病者。如先因病而后经不调，当先治病，病去则经自调；若因经不调而后生病，当先调经，经调则病自除"。此论标本治法。先病为本，后病为标，先治其本，后治其标。指出由"经不调"引起的疾病，当先调经，经调则继发病自愈。如月经过多导致血虚(继发性贫血)，当先调经治疗月经过多，月经正常则血虚亦愈。当然要根据月经过多的原因进行治疗。若由脾虚引起者，则健脾益气调经；如因血热妄行者，则清热凉血调经。因此，消除病因，求本论治，调整阴阳平衡，恢复机体生理功能，是调经的根本原则。同时也要注意"急则治其标，缓则治其本"。如血崩暴下，首当止血，痛经剧烈，应先定痛。此外，临床常用的调经法则，有调理气血、补肾、扶脾、疏肝之异。调理气血，首先辨清在气在血，病在气者，当以治气为主，佐以养血活血；病在血者，则以治血为主，佐以补气行气。"经水出诸肾"，故调经之本在于肾。盖补肾以补精血为主，并佐以助阳之品，即"滋水更当养火"之意。使肾中阴平阳秘，精血倶旺，则月经自调。扶脾在于益血之源，以健脾升阳为主，不宜过用辛燥或甘润之品，以免耗伤脾阳或湿阻脾阳。疏阳以调达肝气为主，意在调其疏泄之功，但不宜过用辛香燥烈之品，以免劫津伤阳，耗损肝血，但上述诸法，又常以补肾扶脾为要。随着对中医妇科传统理论和中西医结合研究的不断深入，近年来有多种治疗痛经的药物上市，目前市场占有率较大的该类品种主要有乌鸡白凤丸、四物合剂、逍遥丸、当归调经颗粒等。该类药处方组成多以活血化瘀、养血调经、疏肝理气等药材组成，并各有侧重，各有特色，但均对气滞血瘀、寒凝血滞所致的原发性痛经的治疗难以获得满意效果。
发明内容本发明的目的是提供一种用于缓解月经不调的复方中药，特别是治疗因气滞血瘀、寒凝血滞所致的原发性痛经的复方中药，所要解决的技术问题是遴选配伍的中药和适宜的加工方法。本发明所称的复方中药是由以下重3当归90H0白芍140160干姜90110延胡索90110优选当归95105白芍142158干姜95105延胡索95105最佳当归100干姜100t份的中药材加工得到的口服制剂沉香4555肉桂4555甘草4555。沉香47甘草4753肉桂4753。53白芍150沉香50肉桂50延胡索IOO甘草50。将上述配比量的中药材通过提取、分离得到其中的活性成分，辅之药学上允许的辅料加工成口服制剂。本制备方法包括中药材中活性成分的提取和制剂加工，其特征是中药材中活性成分的提取1、用水蒸气蒸馏法提取配比量的当归、干姜、沉香和肉桂，得到的挥发油成分用P_环糊精包合得到P_环糊精包合物，然后分离得到水提取液A和药渣a。2、水浸泡、然后回流提取配比量的白芍和甘草一次，过滤得到水提取液和药渣b，合并药渣a和药渣b再加水回流提取一次，过滤，合并两次得到的水提取液得到水提取液B。3、合并水提取液A和水提取液B，浓縮得到稠膏，向稠膏中加乙醇使混悬液中乙醇浓度5565%，充分搅拌后静置、沉降完全后分离得到醇沉液(I)。4、用浓度5565%乙醇浸泡并回流提取配比量的延胡索至少两次，分离并合并提取液，得到乙醇提取液(11)。5、合并醇沉液(I)和乙醇提取液(II)，脱溶、浓縮，得到相对密度为1.001.15的清膏。以清膏和P-环糊精包合物为原料，辅以药学上允许的辅料用公知的方法加工口服制剂，如颗粒剂、片剂或丸剂等。日服剂量折合原药材总量5070g。实验表明，浓度5565%乙醇可以是质量百分浓度，亦可以是体积百分浓度。具体操作步骤如下1、配比量的当归、干姜、沉香和肉桂加12倍量的水，水蒸气蒸馏法提取4小时，收集挥发油、制成e-环糊精包合物。固液分离蒸馏釜内的水相和固相，得到水提取液A和药2、配比量的白芍和甘草加12倍量的水，浸泡1小时，煎煮两小时，分离得到水提取4液和药渣b，合并药渣a和b，加10倍量的水，煎煮两小时，分离、合并两次水提取液得到水提取液B。3、合并水提取液A和B，真空浓縮至相对密度1.101.12(7075°C)的稠膏，加乙醇使混悬液中乙醇浓度5565%，充分搅拌，静置24小时，过滤得到醇沉液(I)。4、配比量的延胡索用56倍量的浓度5565%的乙醇浸泡24小时，回流3小时，分离后药渣再加同浓度乙醇回流提取2小时，分离，合并两次提取液得到乙醇提取液(11)。5、合并醇沉液(I)和乙醇提取液(II)，减压回收乙醇，得到相对密度1.05清膏(7075°C)。用上述清膏或喷雾干燥后的粉末与P-环糊精包合物为原料，根据加工口服剂型的不同选用相关辅料加工口服制剂。本发明中的各味中药，当归和白芍为方中君臣药，发挥活血调经、行血散瘀、平肝止痛，养血调经之功效。沉香、肉桂、干姜发挥行气、散寒、止痛，活血通经之功效。延胡索(元胡)发挥和血，利气，止痛之功效。甘草既能缓急止痛，又能调和诸药。以此组成的复方，各味药材互相协同，共同发挥祛瘀、散寒、行气、止痛的功效，达到治疗原发性痛经的目的。现代药理研究表明当归性温、味甘辛，其作用有补血活血、调经止痛、祛瘀生新和润肠通便之功，主要用于治疗月经不调、痛经、经闭腹痛、血虚头痛，崩漏带下、头晕目眩等病症。白芍所含芍药苷有较好的解痉作用，对大鼠胃、肠、子宫平滑肌呈抑制作用；并有一定的镇静、镇痛、抗惊厥、降压、扩张血管等作用。白芍与甘草同用，能治中枢性或末梢性肌痉挛，以及因痉挛引起的疼痛，如腹痛，腓肠肌疼痛。沉香芳香辛散，温通祛寒，能行气止痛，常用于寒凝气滞胸腹胀痛。延胡索中含有多种延胡索素，现代药理研究表明是一种活性较高的中枢镇痛成分。本发明复方中多种有效成分分别作用于痛经的不同病理靶点，协同发挥药理作用。本发明针对各药材的作用特点和有效成分，设计了合理的制备工艺，确保有效成分发挥最大的药效。当归中含P-蔽烯、^-蒎烯、莰烯等中性油成分，还含对_甲基苯甲醇、5_甲氧基-2，3-二甲苯酚等酸性油成分、有机酸，另外还有糖类、维生素、氨基酸等。白芍主要含有芍药苷、牡丹酚、芍药花苷，另外还含有芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等成分，此类成分水中有较好的溶解度。延胡索(元胡)主要含有延胡索甲素、延胡索乙素、延胡索丙素、延胡索丁素、延胡索辛素、黄连碱、去氢延胡索甲素、去氢延胡索胺碱及非洲防己碱等。沉香含树脂、挥发油等成分，油中主要成分有苄基丙酮、对一甲基苄基丙酮高级萜烯醇类等。肉桂主要成分含挥发油，油中主要为桂皮醛及少量乙酸桂皮酯等。干姜含精油，油中含姜烯、水芹烯、姜辣素、姜酮、姜醇、龙脑、柠檬醛等。甘草主要含有甘草酸等三萜皂苷类成分、黄酮类成分等，此类成分水中有较好的溶解度。通过对本处方中七味药中化学成分理化性质及药理作用的分析，结合本品的临床功效，确定当归、干姜、肉桂、沉香提取挥发油，并将挥发油用P-CD包合。药渣再用水煎提取，水煎液浓縮后用乙醇沉淀除杂。白芍、甘草等用水提取，并用醇沉淀去除杂质。延胡索(元胡)单独用60%乙醇提取有效成分并与乙醇沉液合并后回收乙醇，得到清膏。采用喷雾干燥的方法得到干清膏，并制成相应的制剂。通过药效验证和临床试验，表明采用这一提取制备工艺得到的产品药效明确，对痛经有较好疗。本发明所述的复方制剂，其优点是具有理气活血、温经止痛的功能，适用于气滞血瘀型原发性痛经；疗效确切、服用周期短、剂量小、无毒副作用。具体实施例方式(—)复方中药制剂的制备1、颗粒剂制备本实施例原料药的重量份配比如下当归417g白芍625g干姜417g延胡索417g甘草208g肉桂208g沉香208g①以上七味，取当归、干姜、肉桂、沉香四味，加12倍量水，水蒸气蒸馏4小时，收集挥发油，制成P-CD包合物。蒸馏后的水溶液滤过，备用。②取白芍甘草二味，加12倍量水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤过，本药渣与步骤①的药渣合并，加水10倍量，煎煮2小时，滤过，合并两次滤液并与步骤①得到的水溶液合并，浓縮至相对密度为1.101.12(70-75°C)的稠膏，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置24小时，滤过，滤液备用。③再取延胡索，加5倍量的60%乙醇浸泡24小时，加热回流提取3小时，收集提取液，药渣再加3倍量60%乙醇回流提取2小时，收集提取液，合并二次提取液，滤过，与步骤②得到的滤液合并，回收乙醇，继续浓縮至相对密度为1.05(70-75°C)清膏。④加入适量糊精，喷雾干燥后，加入甜菊苷及13-CD包合物，混匀，制粒，低温干燥，制成1000g，即得。2、片剂制备本实施例原料药的重量份配比如下当归417g白芍625g干姜417g延胡索417g甘草208g肉桂208g沉香208g将上述组份的原料药按实施例1的方法步骤制备得到清膏和13-CD包合物。向清膏中加入适量微晶纤维素，喷雾干燥后，加入甜菊苷及13-CD包合物，混匀，制粒，低温干燥，加入微粉硅胶混匀后压片，片重0.8g，再用羟丙甲纤维素溶液包衣，制成500片，即得。3、丸剂制备本实施例原料药的重量份配比如下当归417g白芍625g干姜417g延胡索417g甘草208g肉桂208g沉香208g将上述组份的原料药通过按实施例1的方法步骤制备得到清膏和13-CD包合物。向清膏中加入适量微晶纤维素，喷雾干燥后，加入甜菊苷及13-CD包合物，混匀，用水泛丸，制成iooo粒浓縮丸，即得。(二)动物实验报告本试验中本复方中药使用商品名益母定痛颗粒。试验例1对小鼠药物诱导痛经模型的镇痛作用6每日给药(给水)后各组小鼠均皮下注射己烯雌酚4.0mg/kg，连续3d。第4d给药30min后，腹腔注射縮宫素2U/只，开始记录每只小鼠在40min内的扭体次数和扭体动物数。表1益母定痛颗粒对縮宫素诱发小鼠痛经模型的影响(；±s，w=12》组别铜量(§/%)恥rili機体次数扭体百分率(，ll:'常顺17益f诊定痛颗粒22,04,75±153"邻.O^:、。缠il.O5.0益W定疴颗R5.583.3痛纾'乂報粒14.74,75邻,O与正常对照组比较**P<0.01试验结果表明益母定痛颗粒各剂量组均能够抑制痛经的发作。试验例2对大鼠PGF2a诱导痛经模型的镇痛作用大鼠连续给药3d。末次给药后45min各组大鼠均腹腔注射PGF2a900yg/kg，观察并记录给PGF2a后各组动物扭体潜伏期、30min内扭体次数和扭体的动物数。表2益母定痛颗粒对PGF^诱发大鼠痛经模型的影响(x士s，n=10)组缀賴量(g/kg)德侔潜伏期(,)Stainfi!fl次数掛,数jf常对照等容t水一■flG—模型对照等容豫水100益母定ii粒2,9力.，30益錄定痛Sft8,03-j，20益母定痛賴粒4.0痛经灵讓粒■10,7i3&诉"与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01。试验结果表明益母定痛颗粒高、中剂量能延长疼痛反应潜伏期，减少反应发生率，对痛经有明显的抑制作用。试验例3对家免在体子宫收縮活动的影响家兔采用常规方法手术，然后由十二指肠给药(容量10ml/kg)，分别观察和记录给药后30min、60min和90min时子宫收縮情况。测量和计算给药前后在体子宫收縮幅度、收縮频率和收縮活动力的变化。表3益母定痛颗粒对縮宫素致家兔在体子宫收縮幅度的影响(；t一,<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与正常对照比较:*P<0.05，**P<0.01试验结果表明，益母定痛颗粒对正常子宫收縮有明显的抑制作用。试验例4对家兔由縮宫素引起的收縮的影响同试验例3的方法，不同的是在给药后40分钟静脉注射縮宫素1U/kg。表4益母定痛颗粒对縮宫素致家兔在体子宫收縮频率的影响(；^.4)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Li3劲.19"<+2.7)O.SWit).IO'(-13.6)0.斜加.lg(-23.6》与正常对照比较*P<0.05，**P<0.01。试验结果表明，益母定痛颗粒对縮宫素引起的子宫收縮有明显的抑制作用。(三)临床实施例试验例5对气滞寒凝血瘀证痛经的临床治疗试验入选标准1、中医诊断标准妇女在经期或经前经后(1周以内)出现周期性下腹疼痛为主症，伴有其它不适，以致影响工作或生活者。2、中医辩证标准气滞寒凝血瘀证。证见经前或经期小腹冷痛，经行量少，经行不畅，血色紫黯有块，舌质紫黯或有瘀点，苔白或腻，脉沉弦或沉紧。3、西医诊断标准原发性痛经或继发性痛经者。4、痛经轻重分级标准(1)重度经期或其前后小腹疼痛难忍，坐卧不宁，严重影响工作、学习和日常生活，必须卧床休息，伴有腰部酸痛，面色既白，冷汗淋漓，四肢威冷，呕吐腹泻，或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解。(2)中度经期或经期前后小腹疼痛难召，伴腰部酸痛，恶心呕吐，四肢不温，用止痛措施疼痛暂缓。(3)轻度；经期或其前后小腹疼痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需服止痛药。给药方案采用实施例一制备的颗粒剂，每日3次，每次1袋(8g)，于经前5日服用，连服7日。下次月经前仍按此法服用，连续服用2个月经周期，为一疗程。疗效判定标准(1)痊愈服药后腹痛及其他症状消失，停药3个月经周期未复发者。(2)显效治疗后腹痛明显减轻，其余症状好转，不服止痛药能坚持工作。(3)有效治疗后腹痛有所减轻，服止痛药能坚持工作。(4)无效腹痛及其症状元改变者。试验结果本组共观察病例43例，均为痛经患者。其中轻度痛经21例，中度痛经13例，重度痛经9例。治疗结束后采用判定标准进行评价，其中痊愈27例，占63%，显效9例，有效6人，无效1人，占2%。治疗前后自身对照观察，统计结果差异有显着性意义(P<0.01)。治疗前后检测血、尿、便常规和肝、肾功能、心电图没有发现与试验组用药有关且有临床意义的异常变化，治疗过程中未见明显的不良反应。说明本发明的中药组合物疗效确切，使用安全。权利要求一种缓解月经不调的复方中药制剂，其特征在于本复方中药制剂由下列重量份的中药材加工得到的口服制剂当归90～110白芍140～160沉香45～55肉桂45～55干姜90～110延胡索90～110甘草45～55。2.根据权利要求1所述的复方中药制剂，其特征在于当归95105白芍142158沉香4753肉桂4753干姜95105延胡索95105甘草4753。3.根据权利要求1或2所述的复方中药制剂，其特征在于当归100白芍150沉香50肉桂50干姜IOO延胡索IOO甘草50。4.根据权利要求3所述的复方中药，其特征在于所述的口服制剂包括颗粒剂、片剂或丸剂。5.—种如权利要求1所述的缓解月经不调的复方中药的制备方法，包括中药材中活性成分的提取和制备加工，其特征在于所述的中药中活性成分的提取是(1)用水蒸气蒸馏法提取配比量的当归、干姜、沉香和肉桂，得到的挥发油制成e-环糊精包合物，水提取液A和药渣a分离后另存；(2)水浸泡，然后煎煮或回流提取配比量的白芍和甘草一次，得到水提取液和药渣b，合并药渣a和药渣b再加水煎煮或回流提取，合并两次水提液得到水提取液B;(3)合并水提取液A和水提取液B，脱水浓縮得到稠膏，加入乙醇，使混悬液中乙醇浓度5565%，充分搅拌后静置、沉降、分离得到醇沉液(I);(4)用浓度5565%的乙醇浸泡并回流提取配比量的延胡索至少两次，经分离、合并得到乙醇提取液(II);(5)合并醇沉液(I)和乙醇提取液(II)，脱溶浓縮得到相对密度1.001.15的清膏；(6)以e-环糊精包合物和清膏为原料辅以药学上允许的辅料加工成口服制剂。全文摘要一种缓解月经不调的复方中药制剂，由以下重量份的中药材提取其活性成分后辅以药学上允许的辅料加工得到的颗粒剂、片剂或丸剂等口服制剂当归90～110、白芍140～160、沉香45～55、肉桂45～55、干姜90～110、延胡素90～110、甘草45～55。本制剂对痛经有明显的抑制作用。治愈率63％，无效率2％。文档编号A61P15/00GK101732692SQ20101004656公开日2010年6月16日申请日期2010年1月19日优先权日2010年1月19日发明者李贵华申请人:合肥华威药业有限责任公司