抗感染药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用的制作方法

专利名称：：抗感染药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有良好抗感染活性和生物可降解性的抗感染药物-多糖偶联物作为联合治疗的药物载体，本发明还涉及该偶联物的制备方法及其药物组合物的应用。
背景技术：
：抗感染药物是目前临床应用最广泛的药物种类之一，其联合应用由来已久。合理的联合用药，有单用药物不可比拟的优越性，既可降低不良反应，减少药源性疾病，又可降低耐药性，提高疗效。临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。复方制剂、多种制剂联合给药等是目前常用的联合治疗方式，然而由于部分抗感染药物为水难溶性的，难于制备适宜的制剂，往往需要采取各种增加溶解度的方法，如将药物制备成盐、加入潜溶剂、加入助溶剂以及加入表面活性剂增溶。但成盐常需要强酸或强碱条件，对许多药物不适用；生理安全的潜溶媒又很少，且用量有所限制；通过药物形成络合物，而增加药物溶解度的助溶剂的安全性不易保证，故高分子_药物偶联物应运而生，即将小分子疏水性抗感染药物接入水溶性大分子载体，从而达到增加药物可溶性、被动靶向和缓控释作用、避免被肾脏快速清除延长药物半衰期等目的。作为生命有机体的重要组分的多糖，在控制细胞分裂、调节细胞生长以及维持生命有机体正常代谢等方面有重要作用。同时，多糖具有优良的生物相容性并能够在生物体中酶解成易被活体吸收、无毒副作用的小分子物质，此外，多糖的主链结构还有大量的氨基和羧基，易于化学修饰(如酰化、硫酸酯化、接枝与交联等)而改善其理化性质。故以多糖作为抗感染药物_高分子偶联物的水溶性部分，具有其他高分子材料无以比拟的优势。现已有部分多糖_药物偶联物处于研究阶段，但这些偶联物仅仅以多糖_药物偶联物形式给药，无法通过一种制剂达到联合治疗的目的，并且药物释放行为单一，难以满足抗感染治疗要求。此外，还存在以下缺陷高分子化学反应本身固有的困难，使得合成条件较为苛刻，产率较低；当不能通过羟基、氨基等官能团直接进行縮合时，所使用的连接臂较为复杂，如氨基酸或多肽；疏水性药物的接枝率较低，载药量不高，导致难以达到给药剂量，影响治疗效果等。针对以上问题，本专利以天然多糖为骨架，在多糖的羧基或经衍生化形成的羧基上通过简单的亚烷基二胺为连接臂，引入含羧基疏水性抗感染药物，由于该抗感染药物_多糖偶联物含有亲水性多糖部分，和疏水性抗感染药物部分，使其具有了两亲性，故该偶联物可作为抗感染药物载体，构建一种新型的抗感染药物传递系统，兼具聚合物胶束的特征1)在水溶液中可自组装形成纳米胶束，避免了有机溶剂、表面活性剂、交联剂或加热条件的使用；2)胶束的疏水内核通过物理包裹方式，增溶疏水性抗感染药物，与化学偶联的抗感染药物协同发挥作用，达到联合治疗效果；3)由于增溶在偶联物内核的抗感染药物是以非共价的方式与载体结合，使得运载的药物能够较为容易释放出来，与化学偶联的抗感染药物释放行为相互辅助，达到程序性释药效果，从而降低耐药性，提高疗效。
发明内容本发明的目的是提供一种具有抗感染活性并生物可降解的抗感染药物_多糖偶联物。该偶联物在水介质中可自组装形成纳米胶束，避免化学交联剂、大量有机溶剂、加热条件的使用，制备工艺简单；可通过疏水基团所形成的疏水内核物理包裹抗感染药物，显著提高抗感染药物的溶解性；此外，可通过化学偶联与物理包裹疏水性抗感染药物，达到联合治疗的效果。该抗感染药物_多糖偶联物具有抗感染活性强、稳定性好、药效提高、毒副作用降低的特征。本发明的另一个目的是提供包含上述抗感染药物-多糖偶联物的药物组合物。本发明的另一个目的是提供上述抗感染药物_多糖偶联物及包含上述偶联物药物组合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述抗感染药物_多糖偶联物及其药物组合物在制药中的应用。为达到上述目的，本发明提供一种新型抗感染药物_多糖偶联物，该偶联物是在多糖分子的羧基或经过衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂，引入疏水基团——含羧基抗感染药物，使其具有两亲性性质，在水介质中可自组装为纳米胶束。由于疏水基团为抗感染药物，并通过物理包裹增溶抗感染药物，故能够达到联合用药效果。所述的抗感染药物-多糖偶联物，其中选用的多糖包括原本含有羧基的多糖未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、透明质酸、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸和原本不具有羧基但引入羧基的多糖壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖。所述的抗感染药物_多糖偶联物，其中疏水基团为含羧基的抗感染药物，包括含羧基的13-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物，优选自诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、吡哌酸、左氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、妥美沙星、巴罗沙星。所述的抗感染药物_多糖偶联物的制备方法，包括下列步骤将含羧基抗感染药物溶于适当有机溶剂中，采用亚烷基二胺为连接臂，二环己基碳化二亚胺(DCC)、羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂进行縮合反应，得到游离一端氨基的活性中间体；将含羧基或经衍生化成含羧基的多糖溶于反应溶剂中，与得到的活性中间体通过l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)为活化剂，进一步羧基和氨基縮合反应。所述的制备方法，其中适当有机溶剂优选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。所述的制备方法，其中连接臂为碳原子数212的亚烷基二胺结构。所述的制备方法，其中反应溶剂优选自水、或甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。所述的抗感染药物组合物，包含本发明所述的抗感染药物_多糖偶联物和具有药4学活性或药理活性分子。其中该药学活性或药理活性的分子选自P-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物中的任一物质或其衍生物。所述的抗感染药物组合物，可以用作注射、口服、外用或粘膜给药。其中注射给药优选注射剂、冻干粉针，口服给药优选片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂，外用给药优选贴齐U、搽齐U、洗齐U、凝胶齐U、涂齐U、软膏剂，粘膜给药优选喷雾齐U、气雾齐U、鼻用制剂。该抗感染药物_多糖偶联物的药物组合物，制备成载药纳米胶束的方法操作步骤如下抗感染药物-多糖偶联物与水按重量比为350:IOOO的比例溶解，得到抗感染药物-多糖偶联物纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的抗感染药物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述抗感染药物_多糖偶联物纳米胶束混合后，经超声或高压均质处理，溶液用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂和小分子，冻干制得粒径为101000nm的纳米胶束。具体方案如下在含羧基或经衍生化形成含羧基的多糖分子链上引入疏水基团(含羧基抗感染药物)，使其具有两亲性，在水介质中可自组装成纳米胶束，相对疏水的含羧基抗感染药物聚集成内核，多糖分子亲水链形成高度亲水性外壳，具有稳定胶束、有效躲避生物体网状内皮系统的捕捉的作用。因此这类抗感染药物_多糖偶联物是一类优良的药物载体，尤其对于难溶性抗感染药物，从而能够达到联合治疗目的。该偶联物作为药物载体，粒径在101000nm可控，表面光滑，均匀度好，再分散性好，载药量和包封率高。该偶联物可用于注射、口服、外用或粘膜给药。兼具抗感染活性和生物可降解性抗感染药物_多糖偶联物的合成及药物组合物制备方法详细说明如下—、抗感染药物_多糖偶联物的合成1、活性中间体的的制备a.将含羧基抗感染药物溶于适当有机溶剂中，以二环己基碳化二亚胺(DCC)、羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂，控温反应至完全，抽滤除去沉淀，加入过量乙酸乙酯洗涤；对抽滤液进行萃取，合并乙酸乙酯层，除去溶剂，得到活化中间酯。b.将亚烷基二胺和活化中间酯按适当比例分别溶于适当有机溶剂中，O4t:将亚烷基二胺缓慢滴入活化中间酯的溶液中，监控反应至完全；对反应液进行萃取，合并有机溶剂层。c.分离纯化上述产品，得到氨基化的药物，即活性中间体。所述合成路线图解如下DCC,NHSSR-COOH+,(CH丄臭R-C陽NH-(CH2)n-NH2在上述活性中间体的制备方法中步骤a所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜，更优选为N，N-二甲基甲酰胺；控温反应优选为先o4t:反应10120min，再升至室温反应到完全，更优选为(TC反应30min，再升至室温反应到完全；反应时间优选为636h，更优选为24h。步骤b中所述亚烷基二胺和活化中间酯的比例优选为220:l，更优选为3:1;所述有机溶剂优选为二氯甲烷。2、抗感染药物-多糖偶联物的合成将含羧基或经衍生化成含羧基的多糖和活性中间体溶于适当溶剂中，在N2保护下，以1-乙基_(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺为活化剂，室温反应至完全；反应结束后，加入丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀；加水复溶沉淀，透析，冷冻干燥即得最终产物抗感染药物-多糖偶联物。所述合成路线图解如下PS-cooh+r-c-nh-(ch》n-nh2—rInh-(CH^-NH-EIpS在上述抗感染药物_多糖偶联物的制备方法中所述适当溶剂优选为水、或甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与水、或甲酰胺与水、或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂，更优选为水与甲酰胺的混合溶剂；反应时间优选为648h，更优选为24h;透析时间优选为15d，更优选为2d。二、抗感染药物-多糖偶联物胶束的制备方法按每lml水中溶解330mg的抗感染药物_多糖偶联物的比例，将制得的抗感染药物_多糖偶联物溶于水中，经超声或高压均质处理，制备成粒径为101000nm的抗感染药物-多糖偶联物胶束。三、以抗感染药物-多糖偶联物作为载体，制备含难溶性抗感染药物的药物组合物抗感染药物_多糖偶联物溶于水，将难溶性抗感染药物如诺氟沙星用适当溶剂溶解，与抗感染药物_多糖偶联物水溶液混合，经超声或高压均质处理，通过透析或超滤或柱分离的方法除去有机溶剂及小分子，制得粒径为101000nm的纳米胶束。所谓适当溶剂，指药学上使用的能溶解该药物的溶剂。四、采用抗感染药物_多糖偶联物作为载体制备药物组合物，可对抗感染药物有效负载可使用该抗感染药物_多糖偶联物作为载体的药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、克林霉素、利福平、阿莫西林等，但并不局限于这些所列药物。本发明的有益效果—、本发明以亚烷基二胺为连接臂与含羧基抗感染药物縮合，得到具有一端游离氨基的活性中间体，用一种简单经济和容易实现工业化生产的方法将该活性中间体与含羧基或能够衍生化形成含羧基的多糖反应，制备了一系列抗感染药物_多糖偶联物，条件温和、反应简单、产率高；二、本发明提供的抗感染药物_多糖偶联物具有优良的生物相容性和生物可降解性，还具有临界胶束浓度低、稳定性好、毒副作用低的优势，对以上抗感染药物具有良好的增溶作用；三、本发明提供的抗感染药物_多糖偶联物，可以在水中自发形成纳米胶束，不但6可用于抗感染药物的包载，还可以通过物理包裹和化学偶联抗感染药物的方式，达到联合治疗的效果；四、本发明提供了抗感染药物-多糖偶联物的新应用，获得一种新型抗感染药物组合物，抗菌谱广、安全性高；五、本发明提供的抗感染药物_多糖偶联物及其药物组合物可用于注射、口服、外用或粘膜给药。本药物组合物具有高度安全性，粒径可控制在101000nm。具体实施方案下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。实施例1:环丙沙星_肝素偶联物的合成取lOmmol环丙沙星、12mmo1二环己基碳化二亚胺(DCC)、15mmo1羟基琥珀酰亚胺(NHS)，溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺中，避光、氮气保护下，冰浴反应45min，然后升至室温反应24h。反应结束后，滤去沉淀，并加大量乙酸乙酯洗涤沉淀。对滤液进行萃取，合并乙酸乙酯层，旋转蒸发除去溶剂，得到环丙沙星活化中间酯。将2mmo1环丙沙星活化中间酯溶于10ml二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴入5mmol/ml乙二胺的二氯甲烷溶液中，薄层色谱法(TLC法)监控反应至完全后，对反应液进行萃取，合并有机层，硅胶柱层析法分离纯化所得产物，即环丙沙星活性中间体。取36mmo11_乙基_(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，加入含0.lmmol肝素的甲酰胺溶液中，室温反应20min，将含26mmo1环丙沙星活性中间体的N，N-二甲基甲酰胺的溶液缓慢加入上述反应液中，室温反应24h。反应结束后，加入丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀。加水复溶沉淀，在水中透析3d，冷冻干燥即得最终产物环丙沙星-肝素偶联物。实施例2:诺氟沙星_硫酸软骨素偶联物的合成取lOmmol诺氟沙星、12mmo1二环己基碳化二亚胺(DCC)、15mmo1羟基琥珀酰亚胺(NHS)，溶解在30mlN，N-二甲基甲酰胺中，避光、氮气保护下，冰浴反应30min，然后升至室温反应24h。反应结束后，滤去沉淀，并加大量乙酸乙酯洗涤沉淀。对滤液进行萃取，合并乙酸乙酯层，旋转蒸发除去溶剂得到诺氟沙星活化中间酯。将lmmol诺氟沙星活化中间酯溶于10ml二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴入3mmol/ml乙二胺的二氯甲烷溶液中，薄层色谱法(TLC法)监控反应至完全后，对反应液进行萃取，合并有机层，硅胶柱层析法分离纯化所得产物，即诺氟沙星活性中间体。取30mmo11_乙基_(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，加入含0.2mmo1硫酸软骨素的甲酰胺溶液中，室温反应20min，将含45mmo1诺氟沙星活性中间体的N，N-二甲基甲酰胺的溶液缓慢加入上述反应液中，室温反应24h。反应结束后，加入丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀。加水复溶沉淀，在水中透析2d，冷冻干燥即得最终产物诺氟沙星-硫酸软骨素偶联物。实施例3:氧氟沙星_透明质酸偶联物的合成取lOmmol氧氟沙星、15mmo1二环己基碳化二亚胺(DCC)、15mmo1羟基琥珀酰亚胺(NHS)，溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺中，避光、氮气保护下，冰浴反应30min，然后升至室温反应24h。反应结束后，滤去沉淀，并加大量乙酸乙酯洗涤沉淀。对滤液进行萃取，合并乙酸乙酯层，旋转蒸发除去溶剂得到氧氟沙星活化中间酯。将3mmo1氧氟沙星活化中间酯溶于25ml二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴入5mmol/ml乙二胺的二氯甲烷溶液中，薄层色谱法(TLC法)监控反应至完全后，对反应液进行萃取，合并有机层，硅胶柱层析法分离纯化所得产物，即氧氟沙星活性中间体。取30mmo11_乙基_(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，加入含0.lmmol透明质酸的水溶液中，室温反应30min，将含30mmol氧氟沙星活性中间体的N，N-二甲基甲酰胺的溶液缓慢加入上述反应液中，室温反应24h。反应结束后，加入丙酮沉淀产物，抽滤得沉淀。加水复溶沉淀，在水中透析3d，冷冻干燥即得最终产物氧氟沙星-透明质酸偶联物。实施例4:抗感染药物_多糖偶联物纳米胶束的制备和表征1、抗感染药物-多糖偶联物纳米胶束的制备实施例1-3抗感染药物_多糖偶联物50mg溶解在8ml水中于室温搅拌2h，然后冰浴下超声或高压均质后，O.45iim滤膜过滤，即得。2、粒径将1制备得到抗感染药物_多糖偶联物纳米胶束，取lml用水稀释到3ml，用粒径测定仪(Malvernlnst進ents，Malvern，UK)进行测定，结果见表l。3、临界胶束浓度(CMC)采用最为灵敏的荧光探针法测定CMC。以芘为荧光探针，芘是一种疏水性芳香化合物，对环境极性极敏感。当两亲性分子的浓度低于CMC时，溶液不会形成胶束，芘溶解在极性的水中；随着两亲性分子的浓度高于CMC，胶束形成。芘相向胶束内核的疏水部分分配，从而进入非极性环境，继而在其荧光光谱中可以观察到一系列变化，如荧光强度增加，放射光谱中振动精细结构(thevibrationalfinestructureoftheemissionspectra)发生变化，激光光谱(o，o)波段红移。因此，通过以芘的发射光谱中的比(在固定的激发波长下扫描，Ipl3分别代表发射光谱中第一和第三强峰的荧光强度比)或激发光谱中1338/I333比(激发光谱中波长分别为338nm和333nm的荧光强度比)对两亲性分子的浓度作图即可获得两亲性分子的表观CMC，结果见表1。表1抗感染药物-多糖偶联物胶束的表征<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例5:包含利福平的氧氟沙星_透明质酸偶联物自组装纳米胶束组合物的制备和表征1、制备工艺(1)透析法氧氟沙星-透明质酸偶联物20mg，溶解在3ml水中搅拌lh。利福平10mg溶解在乙醇(甲醇、乙腈)中。然后二者混合，探头超声30min后，重蒸水透析过夜，离心(3000rpm)15min，用0.45ym滤膜过滤，冷冻干燥。(2)乳化溶剂挥发法氧氟沙星-透明质酸偶联物20mg，溶解在3ml水中搅拌lh。利福平10mg溶解在氯仿中。然后二者混合，探头超声30min，室温敞口搅拌过夜，使氯仿挥发，离心(3000rpm)15min，用0.45ym滤膜过滤，冷冻干燥。2、氧氟沙星-透明质酸偶联物自组装纳米胶束中利福平含量的测定用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，Japan)方法进行含量测定。流动相为甲醇乙腈0.075mol/L磷酸二氢钾溶液1.Omol/L枸橼酸溶液二30:30:36:4(v/v)，色谱柱为LichrospherC18(150X4.6ym)，柱子粒径为5ym。流速为1.OmL/min，检测波长为254nm(SPD-10A，UVdetector,Shimadzu，J即an)，柱温为25。C，注射样品体积为20ii1。以公式(1)计算样品的载药量见表2。包封率(%)二载入胶束的綱環(1)表2载有利福平的氧氟沙星_透明质酸偶联物自组装纳米胶束制备工艺载药量(％)透析法17.8乳化溶剂挥发法12.3实施例6:包含克林霉素的环丙沙星_肝素偶联物自组装纳米胶束组合物的制备和表征1、制备工艺环丙沙星-肝素偶联物20mg，溶解在3ml水中搅拌30min。克林霉素12mg溶解在甲醇中。然后二者混合，探头超声30min后，重蒸水透析过夜，离心(3000rpm)15min，用0.45iim滤膜过滤，冷冻干燥。2、环丙沙星-肝素偶联物自组装纳米胶束中克林霉素含量的测定用HPLC(LC-2010C，Shimadzu，J即an)方法进行含量测定。流动相为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液甲醇=40:60(v/v)，色谱柱为LichrospherC18(150X4.6ym)，柱子粒径为5iim。流速为1.OmL/min，检测波长为210nm(SPD-10A，UVdetector,Shimadzu,Japan)，柱温为25t:，注射样品体积为20ia。以公式(1)计算样品的载药量。载药量可达到15.4%。实施例7、包含抗感染药物的抗感染药物-多糖偶联物自组装纳米胶束组合物的体外抑菌试验1、方法将实施例56药物组合物用已融化的琼脂培养基做系列稀释，倾注成含不同药物浓度的平板培养基。同时设不加药液和含链霉素的平板培养基各一个，分别作细菌正常生长对照和阳性药物对照。将接种试验菌液的平板置37t:培养箱内培养24h，观察记录各菌株在不同药物浓度培养基的生长情况。实施例56药物组合物抑制细菌生长的最低浓度即为最小抑菌浓度(MIC)，用其表示药物的体外抑菌强度。结果见表3。表3实施例56药物组合物体外抑菌试验结果齒种名称菌株数实施例5最小抑菌浓度MIC(ug/ml)实施例6最小抑菌浓度MIC(ug/ml)阳性对照药链霉素1000u/ml细菌对金黄色葡萄球491.3±12.187.3±16.7-+菌B族链球菌4101.8±10.9106.5±11.4-+肺炎克雷伯杆460.9±11.477.3±12.1-+菌肺炎链球菌475.6±15.885.1±10.8+大肠杆菌487.3±14.192.6±13.1-注"_"为无菌生长，"+"为有菌生长2、结果结果表明实施例56药物组合物对所试细菌都有明显抑制作用。实施例8、包含抗感染药物的抗感染药物_多糖偶联物自组装纳米胶束组合物的体内抑菌试验1、方法取1820g小鼠80只，按照体重随机分为4组。试验组于感染细菌前1天分别腹腔注射实施例56药物组合物，阴性对照组注射同体积生理盐水，阳性对照组注射青霉素。感染当天，将金黄色葡萄球菌已增菌24小时后以生理盐水稀释成0.6亿/ml，腹腔注射0.5ml/20g小鼠的菌悬液，观察统计48小时内动物死亡数，计算存活率。结果见表4。表4实施例56药物组合物体内抑菌试验结果~~组别ii"~~El(只)死亡数(只)保护率(％)对照组20195青霉素30u/kg20575实施例52.5mg^g20670实施例62.5mg/kg208602、结果以上结果表明，实施例56药物组合物可使感染金黄色葡萄球菌小鼠的死亡率明显降低，存活率明显提高。权利要求一种抗感染药物-多糖偶联物，其特征在于该偶联物是在多糖的羧基或经衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂引入疏水性羧酸类抗感染药物，使其具有两亲性质，在水介质中可自组装为纳米胶束；所述多糖包括原本含有羧基的多糖未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、透明质酸、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸和原本不具有羧基但引入羧基的多糖壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、琥珀酰壳聚糖、葡聚糖、真菌多糖；所述疏水性羧酸类抗感染药物包括含羧基的β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物。2.根据权利要求1所述的连接臂，其特征在于，连接臂为碳原子数212的亚烷基二胺结构。3.根据权利要求1所述的疏水性羧酸类抗感染药物，其特征在于其选自诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、吡哌酸、左氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、妥美沙星、巴罗沙星。4.根据权利要求1所述的抗感染药物_多糖偶联物的制备方法，其特征在于包括下列步骤将含羧基抗感染药物溶于适当有机溶剂中，采用亚烷基二胺为连接臂，二环己基碳化二亚胺(DCC)、羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂进行縮合反应，得到游离一端氨基的活性中间体；将含羧基或经衍生化成含羧基的多糖溶于反应溶剂中，与得到的活性中间体通过l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)为活化剂，进一步羧基和氨基縮合反应；所得多糖偶联物即具有良好两亲性，在水介质中可自发形成纳米胶束。5.—种抗感染药物组合物，其特征在于该组合物包含权利要求l所述的抗感染药物_多糖偶联物和具有药学活性或药理活性的分子。6.根据权利要求5所述的抗感染药物组合物，其特征在于，所述具有药学活性或药理活性的分子选自P-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物中的任一物质或其衍生物。7.根据权利要求5所述的抗感染药物组合物，其特征在于该组合物可以用于抗感染药物联合应用与配伍。8.根据权利要求7所述的抗感染药物组合物的应用，其特征在于该组合物可以用于注射、口服、外用或粘膜给药。9.根据权利要求8所述的抗感染药物组合物的应用，其特征在于注射给药优选注射剂、冻干粉针，口服给药优选片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂，外用给药优选贴剂、搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、软膏剂，粘膜给药优选喷雾剂、气雾剂、鼻用制剂。10.根据权利要求5所述的抗感染药物组合物，其特征在于该抗感染药物_多糖偶联物和药学活性或药理活性分子制成载药纳米胶束，其方法包括如下步骤抗感染药物_多糖偶联物与水按重量比为350:iooo的比例溶解，得到抗感染药物-多糖偶联物纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的抗感染药物用药学上可接受溶剂溶解，与所述抗感染药物_多糖偶联物纳米胶束混合后，经超声或高压均质处理，溶液用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂和小分子，冻干制得粒径为101000nm的纳米胶束。全文摘要本发明公开了一种抗感染药物-多糖偶联物及药物组合物的制备与应用。所述抗感染药物组合物包括该抗感染药物-多糖偶联物和药学上常规可联合应用的抗感染药物。该抗感染药物-多糖偶联物通过亚烷基二胺为连接臂，在多糖骨架上引入疏水性含羧基的抗感染药物，使其具有两亲性质，在水中自组装形成纳米胶束，从而能够物理包裹抗感染药物，并结合化学偶联的抗感染药物，达到联合治疗效果。该偶联物及其药物组合物安全性高、抗菌谱广，可用于注射、口服、外用或粘膜给药。文档编号A61K47/36GK101791410SQ201010100279公开日2010年8月4日申请日期2010年1月25日优先权日2010年1月25日发明者侯琳,周建平,姚静申请人:中国药科大学