一种利多卡因氯己定气雾剂的制作方法
专利名称：一种利多卡因氯己定气雾剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有利多卡因的喷雾剂。
背景技术：
夏日蚊虫肆虐，裸露在外的皮肤很容易受到蚊虫的叮咬，蚊虫属昆虫纲双翅目，是 小型的昆虫，它不仅吸血剌伤皮肤妨碍人的休息，而且可传播丝虫病、疟疾、脑炎、登革热等 传染病，蚊虫的喙剌入皮肤后有剌痛感，在剌伤处可出现水肿性红斑、丘疹或风团，在损害 中央有一针头大暗红色的瘀点，压疹时不能完全褪色，在疼点周围出现苍白圈是其特征。皮 疹2 3d自行消退，皮疹反应的程度因人而异，有的人被叮咬后可毫无症状，有的仅有轻度 的瘙痒和微痛，但对某些过敏者可出现明显的红肿，甚至大片瘀斑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛 感。尤其是儿童在蚊虫叮咬后皮肤瘙痒难忍，往往抓挠痛痒处，造成皮肤的溃烂和真菌的感 染，严重者甚至感染化脓留下伤疤。 CN95105841. X公开了一种治疗蛟虫叮咬的方法，采用中药提取物和防腐剂涂抹于 皮肤，起效慢并且容易被衣物等其他物品在无意中蹭除，导致效果降低和须反复涂抹多次。
其他治疗方法一般是采用中、西药涂抹的方法进行治疗，但均具有起效慢，反复多 次涂抹和剌激性强的缺点。 对于皮肤擦伤和软组织损伤的治疗， 一般认为应该应尽早清创处理，预防感染发 生，清洗完采用0. 5%聚胺酮碘多次涂擦，并注意保持创面干燥、清洁。但携带及使用不方 便，并且需要反复多次涂擦并有一定的剌激性。 治疗皮肤轻度损伤的相关专利文献较多，中西药都有公开，如CN0410066115， CN0410012954,CN0410010728,CN0410010870,CN96109050,CN0410050930和CN0410010195
等。这些组分各有优缺点。例如中草药类通常见效慢，成品大多呈棕褐色，易使皮肤着色；西 药类见效虽较快，但常会使某些人群发生诸如过敏、丘疹、瘙痒等副反应，并且需频繁使用、 容易被衣物拭掉、不防水。 目前存在市售的好得快利多卡因氯己定气雾剂药品，制造企业有山东京卫、济南 为民等，但仅公开利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵三种成分的含量，其他辅料和抛射剂的 具体详情未见报道。
发明内容
为了克服现有治疗蚊虫叮咬和皮肤擦伤、软组织损伤、轻度烧伤的药物的以上缺 陷，縮短治疗疗程，降低不良反应，携带方便，提高疗效和减少用药量，本发明进行了优化筛 选，获得了一种新型的利多卡因的气雾剂。 具体地，本发明提供的含有利多卡因的喷雾剂含有如下组分利多卡因、醋酸氯己 定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂。其中利多卡因 起到止疼止痒作用，醋酸氯己定和苯扎溴铵起到杀菌防感染作用，乙烯吡咯烷酮-醋酸乙 烯酯共聚物作为成膜剂在皮肤表面形成透明、防水的保护膜，保护皮肤与外界接触，同时还具有一定的透气作用，乙酸乙酯和乙醇分别作为溶剂和助溶剂起到溶解作用。乙烯吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂的相互影响和作用获得了较好的治疗效 因为乙醇的用量在能够溶解利多卡因的基础上采用尽可能少的量，所以大大降低
了乙醇的用量，从而进一步降低了药物的不良反应。本发明通过对乙酸乙酉旨、乙醇和乙烯吡
咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的用量和抛射剂的种类的优选实验，创造性的获得了本发明，
使得本发明的气雾剂具有了剌激性小，用药量低，成膜型好既能形成稳定的保护膜又厚度
适中，具有一定的透气性，大大提高了疗效，縮短了皮肤伤口愈合的时间。 本发明对利多卡因喷雾剂中的各组分之间的重量比进行了优选。 优选地，本发明提供的含有利多卡因的喷雾剂中利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴
铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇的比例为
利多卡因
苯扎溴铵 乙烯吡咯烷酮 乙酸乙酯 乙醇
醋酸乙烯酯共聚物
20g
5g
lg
100-120g 300-330g 310-340g
进一步优选的，本发明气雾剂的各组分的含量比例为
利多卡因
苯扎溴铵 乙烯吡咯烷酮 乙酸乙酯 乙醇
醋酸乙烯酯共聚物
20g 5g
lg
115g 310g 318g
由于氟利昂对大气层的臭氧具有破坏作用，目前已经逐渐弃用氟利昂类抛射剂， 现在常用的皮肤用气雾剂药物的抛射剂一般为烃类化合物，如二甲醚、正丁烷、异丁烷、液 化石油气，以及二氧化碳、氮气等气体。本发明通过乙酸乙酯和乙醇的具体比例的筛选和 抛射剂种类和用量的筛选，选择丙丁烷为抛射剂，丙丁烷的用量为220-245g，优选用量为 231g，乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物具体地选择PVP-VA64，起到了较好的治疗和成膜 效果。 本发明通过药物制剂部分的实施例具体详述了本发明利多卡因喷雾剂的处方及 其制备工艺，具体见实施例。 本发明还进行了成膜型和药效学试验，试验证实了采用本发明的组方进行治疗可 以获得较好的治疗效果。 本发明还进行了利多卡因氯己定喷雾剂皮肤剌激性试验，试验表明与本发明组方 对皮肤就有较小的剌激性。 总之，本发明提供的利多卡因喷雾剂与现有技术相比具有如下优点 1).对皮肤剌激性较小，特别适用于对乙醇过敏的皮肤患者使用 2).治疗效果较普通利多卡因喷雾剂明显提高，能够显著降低患者的治疗疗程。
3)成膜型好，起到了较好的保护作用，减少了用药量。
4)携带方便。 以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施例方式第一部分药物制剂部分 本发明利多卡因的喷雾剂实施例包括实施例，实施例仅供进一步理解本发明的发 明内容，但本发明的保护范围不仅限于该部分的实施例所公开的内容。 制备工艺实施例1 : 各组分的用量为 利多卡因 20g 醋酸氯己定 5g 苯扎溴铵 lg 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 110g 乙酸乙酯 334g 乙醇 310g 丙丁烷 220g 将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯 共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
丙丁烷，即得。 制备工艺实施例2 利多卡因 20g 醋酸氯己定 5g 苯扎溴铵 lg 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 100g 乙酸乙酯 300g 乙醇 330g 丙丁烷 244g 将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯 共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
丙丁烷，即得。 制备工艺实施例3 利多卡因 20g 醋酸氯己定 5g 苯扎溴铵 lg 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 120g 乙酸乙酯 320g 乙醇 310g 丙丁烷 224g
共聚物
丙丁烷
共聚物
丙丁烷
共聚物
丙丁烷
物、乙酸
烷，即得
将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装即得。
制备工艺实施例4
利多卡因
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物
乙酸乙酯
乙醇
丙丁烷
将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装即得。
制备工艺实施例5
利多卡因 20g
醋酸氯己定 5g
苯扎溴铵 lg
乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物
乙酸乙酯
乙醇
丙丁烷
将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装即得。
第二部分药效学部分
对照组1
利多卡因
定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
20g5g
lg
115g310g318g 31g
定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
116g310g330g 20g
定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物
乙酸乙酯
乙醇
正丁烷
将组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷
20g5g
lg
80g344g280g
，g
扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁
对照组2利多卡因
20g
6:0096]:0097]:0098]:0099]
:0100]:0101]:0102]:0103]:0104]:0105]:0106]:0107]:0108]:0109]
醋酸氯己定
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮
乙酸乙酯
乙醇
丙丁烷
对照组3
利多卡因
醋酸氯己定
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮
乙酸乙酯
乙醇
正丁烷
醋酸乙烯酯共聚物 110g
醋酸乙烯酯共聚物150g
5g
lg
234g360g
20g5g
lg
354g330g180g 将组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚
物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。 实施例6成膜型对比试验 在10cm距离，依次将气雾剂喷射在干净、干燥的玻璃板上，观察其成膜型，结果如下 表l
组方成膜时间(rain)成膜性
实施例43粒径均一，厚度适中
对照组14较薄，粒径不均一
对照组24较厚，粒径均一
对照组33厚度适中，粒径不均一 实施例7利多卡因喷雾剂皮肤剌激性试验
1. l试验动物 白色豚鼠，体重300士50g，雌雄各半(浙江大学实验动物中心提供，合格证号SCKX(苏)2002-005);实验室温度(25± 1) °C，相对湿度70% 。
1.2实验方法 豚鼠皮肤准备圈给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为20cm2.去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该豚鼠不宜用作完好皮肤的剌激性实验；用灭菌针尖将去毛消毒皮肤划破，见有渗血为度，该豚鼠用作破损皮肤的剌激性实验。 1. 2. 1 —次给药的皮肤剌激
实验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组8只豚鼠，采用同体自身左右对比，左侧去毛区揿一次，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温水去除残留受试物，去除受试物l、24、48、72h肉眼观察。记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准记分及强度标准判断剌激强度。
1.2.2剌激性症状评分标准 红斑勉强可见为1分、中度红斑为2分、严重红斑为3分、紫红色红斑并有焦痂形
成为4分，水肿勉强可见为1分、皮肤隆起轮廓清楚为2分、水肿隆起约lmm并范围扩大为
4分，无症状为0分。 1.2.3剌激性强度评判标准 分值< 0. 5为无剌激性，分值< 2. 99为轻度剌激性，分值< 6. 0为中度剌激性，分
值>6.0为强剌激性。 2.试验结果 2. 1 —次给药的皮肤剌激试验 结果显示，利多卡因喷雾剂B、喷雾剂C组一次给药对完好皮肤与损伤皮肤的反应分值均小于0. 5，表明两者对正常皮肤及其破损皮肤无剌激性，用药72h后剌激性全部消失；而利多卡因喷雾剂A组一次给药对完好皮肤的反应分值均大于0. 5，并且小于2. 99，为轻度剌激性，利多卡因喷雾剂A组一次给药对对损伤皮肤的反应分值大于2. 99且小于6. 0，为中度剌激，用药72小时后仍旧没有消失。 组间表较，与利多卡因喷雾剂实施例4相比，对照组2给药对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有明显差异(P < 0. 05)。 试验表明，本发明提供的利多卡因氯己定喷雾剂一次给药的皮肤剌激性弱于对照组2的利多卡因氯己定喷雾剂。具体见表2。
表2
组别试验组方动物数量反应分值
lh24h48h
正常皮肤组实施例480.23±0.110. 15±0. 130. 02±0.21
对照组l80. 20±0.140. ll土O. 160. Ol土O. 19
对照组280. 43±0.120. 27±0. 200. 03±0. 16
对照组380. 26±0.150. 17±0. 140. 02 ±0. 22
破损皮肤组实施例482. 02±0.260. 98±0. 120. 1±0. 19
对照组l81.95±0.180. 90±0. 180. 09±0. 12
对照组282. 25 ±0.201. 30±0. 130. 15 ±0. 18"
对照组382. 00 ±0.130. 96±0. 220. 09±0. 16 注实施例4与对照2组相比，p < 0. 05' 实施例8治疗效果实验
8
1. 1试验动物 白色豚鼠，体重300士50g，雌雄各半(浙江大学实验动物中心提供，合格证号SCKX(苏)2002-005);实验室温度(25± 1) °C，相对湿度70% 。
1.2皮肤损伤模型的建立与治疗试验 取上述小白鼠，剔除背部毛发，常规消毒背部皮肤，之后用无菌手术刀，在脊柱两侧约1cm处，左右对称各做一皮肤缺损损伤，损伤不伤及肌肉，每只鼠各做3对损伤。每12小时喷一次受试药物，然后分别在一天，3天，6天和IO天分别测量损伤的面积。采用与原损伤面积的百分比进行测量。具体参见表3
表3
试验组方皮肤损伤面积(%)
第l天第3天第6天第10天
实施例480. 5±4. 667.2±3.847. 6±6. 12. 1±2.2
对照组l82. 9±5. 372. 3±3. 160. 7±7. 311.2±4.4
对照组2 83. 1±5.8 73.8±6.9 53.2±4.2 14.5±3.9
对照组3 83.4±6.3 75.2±7.2 .62. 1±3.8 12.2±7.6 实施例4与各对照组相比，具备明显差异性。说明采用本发明的组方进行皮肤损伤的治疗获得了较好的效果。 由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换相对于本领域的普通技术人员来所都是显而易见的，且包含在本发明之中。
9
权利要求
一种含有利多卡因的气雾剂，其特征在于其含有以下组分利多卡因 20g醋酸氯己定 5g苯扎溴铵 1g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物100-120g乙酸乙酯 300-330g乙醇 310-340g丙丁烷 220-245g
2.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于含有以下组分利多卡因20g 5glg115g 310g 318g 231g苯扎溴铵乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物 乙酸乙酯 乙醇 丙丁烷
3. 如权利要求1或2所述的气雾剂，其特征在于所述的乙烯吡咯烷酮 聚物为PVP-VA64。
4. 如权利要求3所述的气雾剂，其制备方法为将利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙 醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。醋酸乙烯酯共
全文摘要
为了克服现有治疗蚊虫叮咬和皮肤擦伤、软组织损伤、轻度烧伤的药物的以上缺陷，缩短治疗疗程，降低不良反应，携带方便，提高疗效和减少用药量，本发明进行了优化筛选，获得了一种新型的利多卡因的气雾剂。含有利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂。针对蚊虫叮咬和皮肤损伤起到了较好的治疗效果，减少了对皮肤的刺激性。
文档编号A61K31/167GK101785766SQ20101010087
公开日2010年7月28日 申请日期2010年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者曹龙祥, 董自波, 邵建国 申请人:江苏天际药业有限公司
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有利多卡因的喷雾剂。
背景技术：
夏日蚊虫肆虐，裸露在外的皮肤很容易受到蚊虫的叮咬，蚊虫属昆虫纲双翅目，是 小型的昆虫，它不仅吸血剌伤皮肤妨碍人的休息，而且可传播丝虫病、疟疾、脑炎、登革热等 传染病，蚊虫的喙剌入皮肤后有剌痛感，在剌伤处可出现水肿性红斑、丘疹或风团，在损害 中央有一针头大暗红色的瘀点，压疹时不能完全褪色，在疼点周围出现苍白圈是其特征。皮 疹2 3d自行消退，皮疹反应的程度因人而异，有的人被叮咬后可毫无症状，有的仅有轻度 的瘙痒和微痛，但对某些过敏者可出现明显的红肿，甚至大片瘀斑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛 感。尤其是儿童在蚊虫叮咬后皮肤瘙痒难忍，往往抓挠痛痒处，造成皮肤的溃烂和真菌的感 染，严重者甚至感染化脓留下伤疤。 CN95105841. X公开了一种治疗蛟虫叮咬的方法，采用中药提取物和防腐剂涂抹于 皮肤，起效慢并且容易被衣物等其他物品在无意中蹭除，导致效果降低和须反复涂抹多次。
其他治疗方法一般是采用中、西药涂抹的方法进行治疗，但均具有起效慢，反复多 次涂抹和剌激性强的缺点。 对于皮肤擦伤和软组织损伤的治疗， 一般认为应该应尽早清创处理，预防感染发 生，清洗完采用0. 5%聚胺酮碘多次涂擦，并注意保持创面干燥、清洁。但携带及使用不方 便，并且需要反复多次涂擦并有一定的剌激性。 治疗皮肤轻度损伤的相关专利文献较多，中西药都有公开，如CN0410066115， CN0410012954,CN0410010728,CN0410010870,CN96109050,CN0410050930和CN0410010195
等。这些组分各有优缺点。例如中草药类通常见效慢，成品大多呈棕褐色，易使皮肤着色；西 药类见效虽较快，但常会使某些人群发生诸如过敏、丘疹、瘙痒等副反应，并且需频繁使用、 容易被衣物拭掉、不防水。 目前存在市售的好得快利多卡因氯己定气雾剂药品，制造企业有山东京卫、济南 为民等，但仅公开利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵三种成分的含量，其他辅料和抛射剂的 具体详情未见报道。
发明内容
为了克服现有治疗蚊虫叮咬和皮肤擦伤、软组织损伤、轻度烧伤的药物的以上缺 陷，縮短治疗疗程，降低不良反应，携带方便，提高疗效和减少用药量，本发明进行了优化筛 选，获得了一种新型的利多卡因的气雾剂。 具体地，本发明提供的含有利多卡因的喷雾剂含有如下组分利多卡因、醋酸氯己 定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂。其中利多卡因 起到止疼止痒作用，醋酸氯己定和苯扎溴铵起到杀菌防感染作用，乙烯吡咯烷酮-醋酸乙 烯酯共聚物作为成膜剂在皮肤表面形成透明、防水的保护膜，保护皮肤与外界接触，同时还具有一定的透气作用，乙酸乙酯和乙醇分别作为溶剂和助溶剂起到溶解作用。乙烯吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂的相互影响和作用获得了较好的治疗效 因为乙醇的用量在能够溶解利多卡因的基础上采用尽可能少的量，所以大大降低
了乙醇的用量，从而进一步降低了药物的不良反应。本发明通过对乙酸乙酉旨、乙醇和乙烯吡
咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的用量和抛射剂的种类的优选实验，创造性的获得了本发明，
使得本发明的气雾剂具有了剌激性小，用药量低，成膜型好既能形成稳定的保护膜又厚度
适中，具有一定的透气性，大大提高了疗效，縮短了皮肤伤口愈合的时间。 本发明对利多卡因喷雾剂中的各组分之间的重量比进行了优选。 优选地，本发明提供的含有利多卡因的喷雾剂中利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴
铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇的比例为
利多卡因
苯扎溴铵 乙烯吡咯烷酮 乙酸乙酯 乙醇
醋酸乙烯酯共聚物
20g
5g
lg
100-120g 300-330g 310-340g
进一步优选的，本发明气雾剂的各组分的含量比例为
利多卡因
苯扎溴铵 乙烯吡咯烷酮 乙酸乙酯 乙醇
醋酸乙烯酯共聚物
20g 5g
lg
115g 310g 318g
由于氟利昂对大气层的臭氧具有破坏作用，目前已经逐渐弃用氟利昂类抛射剂， 现在常用的皮肤用气雾剂药物的抛射剂一般为烃类化合物，如二甲醚、正丁烷、异丁烷、液 化石油气，以及二氧化碳、氮气等气体。本发明通过乙酸乙酯和乙醇的具体比例的筛选和 抛射剂种类和用量的筛选，选择丙丁烷为抛射剂，丙丁烷的用量为220-245g，优选用量为 231g，乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物具体地选择PVP-VA64，起到了较好的治疗和成膜 效果。 本发明通过药物制剂部分的实施例具体详述了本发明利多卡因喷雾剂的处方及 其制备工艺，具体见实施例。 本发明还进行了成膜型和药效学试验，试验证实了采用本发明的组方进行治疗可 以获得较好的治疗效果。 本发明还进行了利多卡因氯己定喷雾剂皮肤剌激性试验，试验表明与本发明组方 对皮肤就有较小的剌激性。 总之，本发明提供的利多卡因喷雾剂与现有技术相比具有如下优点 1).对皮肤剌激性较小，特别适用于对乙醇过敏的皮肤患者使用 2).治疗效果较普通利多卡因喷雾剂明显提高，能够显著降低患者的治疗疗程。
3)成膜型好，起到了较好的保护作用，减少了用药量。
4)携带方便。 以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施例方式第一部分药物制剂部分 本发明利多卡因的喷雾剂实施例包括实施例，实施例仅供进一步理解本发明的发 明内容，但本发明的保护范围不仅限于该部分的实施例所公开的内容。 制备工艺实施例1 : 各组分的用量为 利多卡因 20g 醋酸氯己定 5g 苯扎溴铵 lg 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 110g 乙酸乙酯 334g 乙醇 310g 丙丁烷 220g 将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯 共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
丙丁烷，即得。 制备工艺实施例2 利多卡因 20g 醋酸氯己定 5g 苯扎溴铵 lg 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 100g 乙酸乙酯 300g 乙醇 330g 丙丁烷 244g 将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯 共聚物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
丙丁烷，即得。 制备工艺实施例3 利多卡因 20g 醋酸氯己定 5g 苯扎溴铵 lg 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 120g 乙酸乙酯 320g 乙醇 310g 丙丁烷 224g
共聚物
丙丁烷
共聚物
丙丁烷
共聚物
丙丁烷
物、乙酸
烷，即得
将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装即得。
制备工艺实施例4
利多卡因
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物
乙酸乙酯
乙醇
丙丁烷
将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装即得。
制备工艺实施例5
利多卡因 20g
醋酸氯己定 5g
苯扎溴铵 lg
乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物
乙酸乙酯
乙醇
丙丁烷
将本发明组方量的利多卡因、醋酸氯己乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装即得。
第二部分药效学部分
对照组1
利多卡因
定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
20g5g
lg
115g310g318g 31g
定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
116g310g330g 20g
定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物
乙酸乙酯
乙醇
正丁烷
将组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷
20g5g
lg
80g344g280g
，g
扎溴铵、乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁
对照组2利多卡因
20g
6:0096]:0097]:0098]:0099]
:0100]:0101]:0102]:0103]:0104]:0105]:0106]:0107]:0108]:0109]
醋酸氯己定
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮
乙酸乙酯
乙醇
丙丁烷
对照组3
利多卡因
醋酸氯己定
苯扎溴铵
乙烯吡咯烷酮
乙酸乙酯
乙醇
正丁烷
醋酸乙烯酯共聚物 110g
醋酸乙烯酯共聚物150g
5g
lg
234g360g
20g5g
lg
354g330g180g 将组方量的利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚
物、乙酸乙酯、乙醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。 实施例6成膜型对比试验 在10cm距离，依次将气雾剂喷射在干净、干燥的玻璃板上，观察其成膜型，结果如下 表l
组方成膜时间(rain)成膜性
实施例43粒径均一，厚度适中
对照组14较薄，粒径不均一
对照组24较厚，粒径均一
对照组33厚度适中，粒径不均一 实施例7利多卡因喷雾剂皮肤剌激性试验
1. l试验动物 白色豚鼠，体重300士50g，雌雄各半(浙江大学实验动物中心提供，合格证号SCKX(苏)2002-005);实验室温度(25± 1) °C，相对湿度70% 。
1.2实验方法 豚鼠皮肤准备圈给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为20cm2.去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如皮肤受伤，该豚鼠不宜用作完好皮肤的剌激性实验；用灭菌针尖将去毛消毒皮肤划破，见有渗血为度，该豚鼠用作破损皮肤的剌激性实验。 1. 2. 1 —次给药的皮肤剌激
实验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组8只豚鼠，采用同体自身左右对比，左侧去毛区揿一次，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温水去除残留受试物，去除受试物l、24、48、72h肉眼观察。记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准记分及强度标准判断剌激强度。
1.2.2剌激性症状评分标准 红斑勉强可见为1分、中度红斑为2分、严重红斑为3分、紫红色红斑并有焦痂形
成为4分，水肿勉强可见为1分、皮肤隆起轮廓清楚为2分、水肿隆起约lmm并范围扩大为
4分，无症状为0分。 1.2.3剌激性强度评判标准 分值< 0. 5为无剌激性，分值< 2. 99为轻度剌激性，分值< 6. 0为中度剌激性，分
值>6.0为强剌激性。 2.试验结果 2. 1 —次给药的皮肤剌激试验 结果显示，利多卡因喷雾剂B、喷雾剂C组一次给药对完好皮肤与损伤皮肤的反应分值均小于0. 5，表明两者对正常皮肤及其破损皮肤无剌激性，用药72h后剌激性全部消失；而利多卡因喷雾剂A组一次给药对完好皮肤的反应分值均大于0. 5，并且小于2. 99，为轻度剌激性，利多卡因喷雾剂A组一次给药对对损伤皮肤的反应分值大于2. 99且小于6. 0，为中度剌激，用药72小时后仍旧没有消失。 组间表较，与利多卡因喷雾剂实施例4相比，对照组2给药对完好皮肤与损伤皮肤反应分值均具有明显差异(P < 0. 05)。 试验表明，本发明提供的利多卡因氯己定喷雾剂一次给药的皮肤剌激性弱于对照组2的利多卡因氯己定喷雾剂。具体见表2。
表2
组别试验组方动物数量反应分值
lh24h48h
正常皮肤组实施例480.23±0.110. 15±0. 130. 02±0.21
对照组l80. 20±0.140. ll土O. 160. Ol土O. 19
对照组280. 43±0.120. 27±0. 200. 03±0. 16
对照组380. 26±0.150. 17±0. 140. 02 ±0. 22
破损皮肤组实施例482. 02±0.260. 98±0. 120. 1±0. 19
对照组l81.95±0.180. 90±0. 180. 09±0. 12
对照组282. 25 ±0.201. 30±0. 130. 15 ±0. 18"
对照组382. 00 ±0.130. 96±0. 220. 09±0. 16 注实施例4与对照2组相比，p < 0. 05' 实施例8治疗效果实验
8
1. 1试验动物 白色豚鼠，体重300士50g，雌雄各半(浙江大学实验动物中心提供，合格证号SCKX(苏)2002-005);实验室温度(25± 1) °C，相对湿度70% 。
1.2皮肤损伤模型的建立与治疗试验 取上述小白鼠，剔除背部毛发，常规消毒背部皮肤，之后用无菌手术刀，在脊柱两侧约1cm处，左右对称各做一皮肤缺损损伤，损伤不伤及肌肉，每只鼠各做3对损伤。每12小时喷一次受试药物，然后分别在一天，3天，6天和IO天分别测量损伤的面积。采用与原损伤面积的百分比进行测量。具体参见表3
表3
试验组方皮肤损伤面积(%)
第l天第3天第6天第10天
实施例480. 5±4. 667.2±3.847. 6±6. 12. 1±2.2
对照组l82. 9±5. 372. 3±3. 160. 7±7. 311.2±4.4
对照组2 83. 1±5.8 73.8±6.9 53.2±4.2 14.5±3.9
对照组3 83.4±6.3 75.2±7.2 .62. 1±3.8 12.2±7.6 实施例4与各对照组相比，具备明显差异性。说明采用本发明的组方进行皮肤损伤的治疗获得了较好的效果。 由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换相对于本领域的普通技术人员来所都是显而易见的，且包含在本发明之中。
9
权利要求
一种含有利多卡因的气雾剂，其特征在于其含有以下组分利多卡因 20g醋酸氯己定 5g苯扎溴铵 1g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物100-120g乙酸乙酯 300-330g乙醇 310-340g丙丁烷 220-245g
2.如权利要求1所述的气雾剂，其特征在于含有以下组分利多卡因20g 5glg115g 310g 318g 231g苯扎溴铵乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物 乙酸乙酯 乙醇 丙丁烷
3. 如权利要求1或2所述的气雾剂，其特征在于所述的乙烯吡咯烷酮 聚物为PVP-VA64。
4. 如权利要求3所述的气雾剂，其制备方法为将利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙 醇充分搅拌均匀过滤，灌装至喷雾剂铝罐中，封接喷雾泵，压入抛射剂丙丁烷，即得。醋酸乙烯酯共
全文摘要
为了克服现有治疗蚊虫叮咬和皮肤擦伤、软组织损伤、轻度烧伤的药物的以上缺陷，缩短治疗疗程，降低不良反应，携带方便，提高疗效和减少用药量，本发明进行了优化筛选，获得了一种新型的利多卡因的气雾剂。含有利多卡因、醋酸氯己定、苯扎溴铵、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、乙酸乙酯、乙醇和抛射剂。针对蚊虫叮咬和皮肤损伤起到了较好的治疗效果，减少了对皮肤的刺激性。
文档编号A61K31/167GK101785766SQ20101010087
公开日2010年7月28日 申请日期2010年1月26日 优先权日2010年1月26日
发明者曹龙祥, 董自波, 邵建国 申请人:江苏天际药业有限公司
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