氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制作方法

专利名称：：氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：氨曲南，化学名称为[2S-[2a，313(z)]]_2_[[[1_(2-氨基4-噻唑基)_2_[(2_甲基-4-氧代-l-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为Q孔A08S2，分子量435.43，结构式氨曲南是一种人工合成的单环13-内酰胺抗生素，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。在药剂上，氨曲南为弱碱性，难溶于水，常与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸一起应用，其中的L-精氨酸在注射用氨曲南中扮演着重要的作用，首先它具有增加氨曲南溶解度和溶解速度、调节pH的作用，如果精氨酸过少，溶液的pH过低，氨曲南溶解不澄清，精氨酸过多，溶液的pH升高，注射时剌激性较大。其次L-精氨酸具有促进氨曲南稳定的作用，L-精氨酸能减少氨曲南的开环杂质，氨曲南和其他P-内酰胺类药物一样，其单酰胺环在氨曲南与精氨酸混合不均或在湿、热的情况下也容易开环，形成开环氨曲南，开环氨曲南是氨曲南的一种主要杂质，他的存在一方面降低了药物的含量，导致药物的效价降低，使应用氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，另一方面，和其他P-内酰胺类药物类似，P-内酰胺开环后，形成活性靶点，容易发生自身聚合，形成高聚物(高分子杂质)。高聚物或高分子杂子的含量直接影响过敏反应的发生率，减少开环氨曲南杂质含量，就可以控制内源性过敏反应发生率。氨曲南的上市销售制剂均为无菌分装或冻干制得的粉末注射剂，对环境和氨曲南原料的晶型要求较高，最好为P晶型氨曲南，在生产、运输、储存等振动过程中氨曲南和L-精氨酸这两种成分容易分层导致混合不均匀，此外目前的氨曲南制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加很多，pH值变化很大，不能满足有效期时间内的质量要求。由于氨曲南在水溶液中不稳定，因而中国专利200810088955.1公开了一种氨曲南脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，而且脂质体的制备收率很低，不适合于现在工业化生产。中国专利200910014974.4公开了一种氨曲南亚微乳冻干制剂，其所用组分生物降解聚合物不适合于注射剂应用，对人体有很大的危害。中国专利2009lol50076．1公开了一种注射用氨曲南及其生产方法，和传统的生产工艺一样，在苛刻的工艺条件下直接将氨曲南和精氨酸分装制得，稳定性差，不能满足有效期的质量要求。[o008]因此，对质量优良的氨曲南／精氨酸制剂依然存在需求。本发明提供了一种稳定的氨曲南／精氨酸药物组合物混悬注射剂，解决了氨曲南稳定性差、有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果，满足了市场需求。
发明内容[o009]本发明人经过长期认真的研究，出入意料地发现，应用乳化技术通过喷雾干燥制成氨曲南混悬颗粒，再和精氨酸混合分装，解决了氨曲南稳定性差，有效期短的问题，由此完成了本发明。[o010]本发明的目的在于提供一种稳定的氨曲南／精氨酸药物组合物混悬注射剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、抗氧剂、赋形剂和活性成分的组合，采用乳化技术制成氨曲南混悬颗粒，再和精氨酸混合分装制得氨曲南／精氨酸药物组合物混悬注射剂，获得了令人满意的技术效果。[o01、]本发明解决的技术方案如下[o012]一种氨曲南／精氨酸药物组合物混悬注射剂，其由氨曲南混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述氨曲南混悬颗粒(以氨曲南计)和精氨酸的重量比为lo．66一o．72，优选为lo．7。[o013]本发明提供的氨曲南／精氨酸药物组合物混悬注射剂，其中氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成[o014]氨曲南l份[o015]表面活性剂3．卜8．8份[o016]抗氧剂o．o卜1．6份[o017]赋形剂3．5一15份。[o018]作为本发明一优选实施方案，其氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成[o019]氨曲南l份表面活性剂3．5—6份抗氧剂o．05一o．1份赋形剂4—8份。上述所述的组分中，申请人对常规的表面活性剂进行了筛选预试验，发现单独一种表面活性剂难于获得较好的稳定性，为此进行了表面活性剂大量的组合试验，令人惊奇地发现由脱氧胆酸钠和聚维酮组合的复合表面活性剂具有令人满意的技术效果。最优选地，所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮以重量比2l组成，其中聚维酮优选自K30、K15型号。上述所述的组分中，抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种，优选为亚硫酸氢钠。上述所述的组分中，赋形剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为甘露醇和海藻糖，最优选为甘露醇。本发明解决的技术方案还包括—种制备氨曲南混悬颗粒的方法，包括如下步骤(1)将农面活性剂和抗氧剂加入注射用水中，再加入氨曲南混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入赋形剂，溶解后过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒。本发明提供的氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备方法，将氨曲南混悬颗粒和过60筛的精氨酸混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸混悬注射剂。上述所述的混悬注射剂的制备方法，其中氨曲南和精氨酸的重量比为1:0.7。上述所述的氨曲南混悬颗粒的制备方法，其中注射用水的量为所有原辅料重量总和的10-20倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4_5次。不希望受到理论的约束，由于本发明对氨曲南的性质进行乳化改性并与精氨酸进行组合，因而本发明提供的氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)提高了氨曲南的稳定性，长期放置各项检测指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；(2)本发明的混悬注射剂在体内可以长时间缓慢给药，大大提高了生物利用度；(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。实施例1Mft南/精M酸药物飽合物混悬沣射剂的制备处方(100瓶)氨曲南50g脱氧胆酸钠116.7g聚维酮K3058.3g亚硫酸氢钠2.5g甘露醇200g精氨酸35g制备工艺(1)将116.7g脱氧胆酸钠、58.3g聚维酮K30、2.5g亚硫酸氢钠加入5000ml注射用水中，再加入50g氨曲南混合均匀，8(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入200g甘露醇，溶解后用0.45iim滤膜过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒；(4)将制得的氨曲南混悬颗粒和过60目筛的精氨酸35g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。輔你l2M脑/驗赠靴細，涯糊誦燃处方(100瓶)氨曲南100g脱氧胆酸钠400g聚维酮K15200g亚硫酸钠10g甘露醇800g精氨酸66g制备工艺(1)将400g脱氧胆酸钠、200g聚维酮K15、10g亚硫酸钠加入18000ml注射用水中，再加入100g氨曲南混合均匀，9(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入800g甘露醇，溶解后用0.45m滤膜过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒；(4)将制得的氨曲南混悬颗粒和过60目筛的精氨酸66g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。实施例3Mft南/精M酸药物飽合物混悬沣射剂的制备处方(IOO瓶)氨曲南50g脱氧胆酸钠160g聚维酮K3080g焦亚硫酸钠2.5g甘露醇300g精氨酸36g制备工艺(1)将160g脱氧胆酸钠、80g聚维酮K30、2.5g焦亚硫酸钠加入9000ml注射用水中，再加入50g氨曲南混合均匀，7(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入300g甘露醇，溶解后用0.45iim滤膜过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒；(4)将制得的氨曲南混悬颗粒和过60目筛的精氨酸36g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。实施例4Mft南/精M酸药物飽合物混悬沣射剂的制备处方(100瓶)氨曲南100g300g150g5g500g68g脱氧胆酸钠聚维酮K30亚硫酸氢钠甘露醇精氨酸制备工艺一(1)将300g脱氧胆酸钠、150g聚维酮K30、5g亚硫酸氢钠加入13000ml注射用水中，再加入100g氨曲南混合均匀，8(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入500g甘露醇，溶解后用0.45iim滤膜过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒；(4)将制得的氨曲南混悬颗粒和过60目筛的精氨酸68g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。备选地，制备工艺二为(1)将300g脱氧胆酸钠、150g聚维酮K30、5g亚硫酸氢钠加入13000ml注射用水中，再加入100g氨曲南混合均匀，室温搅拌60min;(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液；(3)向乳化液中加入500g甘露醇，溶解后用0.45iim滤膜过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒；(4)将制得的氨曲南混悬颗粒和过60目筛的精氨酸68g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。类似于以上实施例1-4的制备方法，制得以下实施例实施例5Mft南/精M酸药物飽合物混悬沣射剂的制备处方(100瓶)氨曲南50g脱氧胆酸钠166g聚维酮K3083g亚硫酸氢钠3g甘露醇300g精氨酸35g实施例6Mft南/精M酸药物飽合物混悬沣射剂的制备处方(100瓶)氨曲南100g脱氧胆酸钠380g聚维酮K15190g亚硫酸钠8g甘露醇740g精氨酸70g:0108]麵列1M脑/驗赠靴細，涯糊誦燃:0109]处方(100瓶)氨曲南50g:0110]聚维酮K30175g:0111]亚硫酸氢钠2.5g:0112]甘露醇200g:0113]精氨酸35g制备工艺同实施例1，但应用表面活性剂总重量份数相同的聚维酮K30代替脱氧胆酸钠和聚维酮的复合表面活性剂，制得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。麵列2M脑/驗赠靴細，涯糊誦燃处方(100瓶)氨曲南100g:0117]脱氧胆酸钠150g:0118]聚维酮K1550g:0119]亚硫酸钠10g:0120]甘露醇800g:0121]精氨酸66g制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。对比例3Mft南/精M酸药物飽合物'混悬沣射剂的制备处方(100瓶)氨曲南100g:0125]脱氧胆酸钠450g:0126]亚硫酸氢钠5g:0127]甘露醇500g:0128]精氨酸68g制备工艺同实施例4制备工艺一，但应用表面活性剂总重量份数相同的脱氧胆酸钠代替脱氧胆酸钠和聚维酮的复合表面活性剂，制得氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂。试验例1粒径的分布将本发明实施例l-4和对比例l-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-4制备的混悬注射剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬注射剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。试验例2粒径的大小将本发明实施例l-4和对比例l-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1_4样品在150_280nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1:表l粒径测定结果8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>i式验例3稳定件考察将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用氨曲南(重庆莱美药业股份有限公司生产，批号20081106)在高温4(TC、相对湿度75X±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。其中含量测试项为氨曲南的含量。下述氨曲南和有关物质的含量测定可采用本领域熟知的常规技术，例如参见吕露阳等.不同工艺制备注射用氨曲南的稳定性研究，《中南药学》2007，12，5(6):516-518，在此将其引入作为参考。表2加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上巿制白色粉末白色粉末5.75.5由以上结果发现加速6月时对比例和上市的注射用氨曲南可见异物不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-4制备的样品外观性状、可见异物、pH值、含量和有关物质均无明显的变化；充分说明了本发明在产品稳定性方面的优越性，意外地具有令人满意的有益效果。6月实施伊实施伊对比上巿不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定99-一1-2-定、w梦频合合5663954TI-CK9-99777799999999797843951o5-2-2-2-55o定定定定定定定定规规规规规规规规合合合合合合合合,<々A十，<个A个2pr,J色色色色色色色色白白白白白白白白fe3,s,s匕匕1一pt"1"、1一"4,p^4,19*9-9-9-6*&6-5-99999999o6定定规规合合守字88OOo6355343oL17i11r丄定定5口符合符&&&6.5i4-^，，n嘴1末一色色色色色色色色白白白白白白白白1r一1210权利要求一种氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂，其特征在于由氨曲南混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述氨曲南混悬颗粒(以氨曲南计)和精氨酸的重量比为1∶0.66-0.72，优选为1∶0.7。2.根据权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成氨曲南l份表面活性剂3.1-8.8份抗氧剂0.01-1.6份赋形剂3.5-15份。3.根据权利要求2所述的混悬注射剂，其特征在于氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成氨曲南l份表面活性剂3.5-6份抗氧剂0.05-0.1份赋形剂4-8份。4.根据权利要求2-3任一所述的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成。5.根据权利要求4的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮以重量比2:l组成。6.根据权利要求2-5任一所述的混悬注射剂，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种。7.根据权利要求2-6任一所述的混悬注射剂，其特征在于赋形剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。8.根据权利要求2-7任一所述的混悬注射剂，其中氨曲南混悬颗粒的制备包括如下步骤(1)将表面活性剂和抗氧剂加入注射用水中，再加入氨曲南混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至混悬状态；(2)将上述液体在保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入赋形剂，溶解后过滤，喷雾干燥，得氨曲南混悬颗粒。9.一种制备权利要求l-8任一所述的混悬注射剂的方法，其中将氨曲南混悬颗粒和过60目筛的精氨酸混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得氨曲南/精氨酸混悬注射剂。10.根据权利要求9所述的混悬注射剂的制备方法，其中氨曲南和精氨酸的重量比为i:o.7。全文摘要本发明公开了一种氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂及其制法，所述氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂的特征在于其由氨曲南混悬颗粒和精氨酸混合组成，所述氨曲南混悬颗粒(以氨曲南计)和精氨酸的重量比为1∶0.66-0.72。更具体地，所述氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成氨曲南1份；表面活性剂3.5-6份；抗氧剂0.05-0.1份；赋形剂4-8份。更特别地，表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮以重量比2∶1组成。本发明应用乳化技术通过喷雾干燥制成氨曲南混悬颗粒，再和精氨酸混合分装，解决了氨曲南稳定性差，有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果。文档编号A61K47/32GK101773469SQ201010106369公开日2010年7月14日申请日期2010年2月5日优先权日2010年2月5日发明者陶灵刚申请人:陶灵刚