聚天冬酰-l-精氨酸及其制备方法和医药用途的制作方法
专利名称：聚天冬酰-l-精氨酸及其制备方法和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及链长为59的聚天冬酰-L-精氨酸，本发明还涉及该聚天冬酰-L-精氨 酸的制备方法以及该该聚天冬酰-L-精氨酸作为溶抗栓剂的应用，属于聚氨基酸类化合物 领域。
背景技术：
聚氨基酸类化合物一般都显示低毒性、高生物相容性、易降解性和代谢产物可被 机体吸收。这些优点使聚氨基酸类化合物作为高分子药用材料受到关注。例如，通过聚天冬 氨酸羧基侧链的各种衍生化反应制备的药物释放体系，尤其是聚天冬氨酸与柔红酶素或氨 甲喋呤共价结合的控制或靶向抗肿瘤药物因明显的低毒性而受到重视。发明人曾把L-精 氨酸共价键结合到聚天冬氨酸的羧基上，制备链长不确定的聚天冬酰-L-精氨酸抗血栓剂 (彭师奇，赵明，王超，秦场，王银叶，吕渭川，刘江元，聚天冬酰-L-精氨酸，它的制备，以及 在医学中的应用，中国专利申请号02120900. 6)。通过这个发明，我们一方面揭示聚天冬酰 氨基酸具有明确的药用前景，另一方面表明一种包含不同链长的聚天冬酰氨基酸的混合物 不可能确定以克分子量为计量单位的剂量。换句话说，一种包含不同链长的聚天冬酰氨基 酸混合物没有确切剂量。在全球范围内，心脑血管疾病引发的血栓并发症仍然是造成死亡和病残的主要原 因。全球每年新增的心脑血管病患者超过1300万。在心脑血管疾病中，血栓性疾病和血管 堵塞性疾病(例如高血压、动脉粥样硬化基础上发生的心肌缺血、心肌梗塞(AMI)、脑血管 意外和外周血管疾病等)占的比例最高。(血)栓块形成引起的血管闭塞，造成像心脏和 脑一类重要靶器官供氧不足。这样一来，血栓性疾病和血管堵塞性疾病的致死和致残率便 很高，例如急性心肌梗塞的死亡率可高达30%。血栓性疾病和血管堵塞性疾病的治疗目标 是血管再通。在临床采用的手术再通血管和药物再通血管两种技术中都容易发生血管再堵 塞，发明新型抗栓药物具有现实意义。血栓形成包含了大量纤维蛋白之间的非键相互作用。 往血栓中引入另外的疏水性相互作用可以导致血栓溶解。有些氨基酸可以为血栓提供这种 另外的疏水性相互作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有显著的抗血栓活性的聚氨基酸类化合物；本发明的目的之二是提供一种制备上述具有显著的抗血栓活性的聚氨基酸类化 合物的方法；本发明的目的之三是将上述聚氨基酸类化合物制备成抗血栓药物；本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的一种具有显著的抗血栓活性的聚天冬酰-L-精氨酸，其结构式为式I所示
权利要求
1.具有抗血栓活性的聚天冬酰-L-精氨酸，其结构式为式I所示
2.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，包括(1)将DL-天冬氨酸进行脱水缩合反应生成链长为59的聚丁二酰亚胺；(2)将链长为59的聚丁二酰亚胺进一步与精氨酸缩合，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应在 IOO0C -300°C的温度条件下进行脱水缩合反应，优选的，在150-220°C的温度条件下进行脱 水缩合反应。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应是指在 85%磷酸和蒸馏水的存在下，在150 200°C的温度条件下，将反应混合物进行加热减压反 应；
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应在以下 条件下进行将DL-天冬氨酸在惰性溶剂中在回流；优选的，所述的惰性溶剂包括四氢萘或 四氢呋喃。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应将DL-天 冬氨酸熔融。
7.按照权利要求2-6任何一项所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的脱水缩合反 应的时间为1-10小时，优选为2-5小时。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤O)中将等摩尔量的链长为59的聚 丁二酰亚胺与精氨酸及蒸馏水混合，搅拌，调节反应混合物的PH值为7. 5。
9.一种抗血栓的药物组合物，包括治疗上有效量的权利要求1所述的式I化合物和药 学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求1所述的式I化合物在制备抗血栓药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了聚天冬酰-L-精氨酸及其制备方法和医药用途。本发明把精氨酸作为药效团，把聚天冬氨酸作为载药系统，通过酰胺键把它们键合构成的链长为59的聚天冬酰-L-精氨酸。体内外抗血栓模型实验表明，本发明聚天冬酰-L-精氨酸化合物具有确切的抗血栓活性。
文档编号A61P7/02GK102134316SQ20101010254
公开日2011年7月27日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者彭师奇, 桂琳, 赵明 申请人:首都医科大学
技术领域：
本发明涉及链长为59的聚天冬酰-L-精氨酸，本发明还涉及该聚天冬酰-L-精氨 酸的制备方法以及该该聚天冬酰-L-精氨酸作为溶抗栓剂的应用，属于聚氨基酸类化合物 领域。
背景技术：
聚氨基酸类化合物一般都显示低毒性、高生物相容性、易降解性和代谢产物可被 机体吸收。这些优点使聚氨基酸类化合物作为高分子药用材料受到关注。例如，通过聚天冬 氨酸羧基侧链的各种衍生化反应制备的药物释放体系，尤其是聚天冬氨酸与柔红酶素或氨 甲喋呤共价结合的控制或靶向抗肿瘤药物因明显的低毒性而受到重视。发明人曾把L-精 氨酸共价键结合到聚天冬氨酸的羧基上，制备链长不确定的聚天冬酰-L-精氨酸抗血栓剂 (彭师奇，赵明，王超，秦场，王银叶，吕渭川，刘江元，聚天冬酰-L-精氨酸，它的制备，以及 在医学中的应用，中国专利申请号02120900. 6)。通过这个发明，我们一方面揭示聚天冬酰 氨基酸具有明确的药用前景，另一方面表明一种包含不同链长的聚天冬酰氨基酸的混合物 不可能确定以克分子量为计量单位的剂量。换句话说，一种包含不同链长的聚天冬酰氨基 酸混合物没有确切剂量。在全球范围内，心脑血管疾病引发的血栓并发症仍然是造成死亡和病残的主要原 因。全球每年新增的心脑血管病患者超过1300万。在心脑血管疾病中，血栓性疾病和血管 堵塞性疾病(例如高血压、动脉粥样硬化基础上发生的心肌缺血、心肌梗塞(AMI)、脑血管 意外和外周血管疾病等)占的比例最高。(血)栓块形成引起的血管闭塞，造成像心脏和 脑一类重要靶器官供氧不足。这样一来，血栓性疾病和血管堵塞性疾病的致死和致残率便 很高，例如急性心肌梗塞的死亡率可高达30%。血栓性疾病和血管堵塞性疾病的治疗目标 是血管再通。在临床采用的手术再通血管和药物再通血管两种技术中都容易发生血管再堵 塞，发明新型抗栓药物具有现实意义。血栓形成包含了大量纤维蛋白之间的非键相互作用。 往血栓中引入另外的疏水性相互作用可以导致血栓溶解。有些氨基酸可以为血栓提供这种 另外的疏水性相互作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有显著的抗血栓活性的聚氨基酸类化合物；本发明的目的之二是提供一种制备上述具有显著的抗血栓活性的聚氨基酸类化 合物的方法；本发明的目的之三是将上述聚氨基酸类化合物制备成抗血栓药物；本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的一种具有显著的抗血栓活性的聚天冬酰-L-精氨酸，其结构式为式I所示
权利要求
1.具有抗血栓活性的聚天冬酰-L-精氨酸，其结构式为式I所示
2.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，包括(1)将DL-天冬氨酸进行脱水缩合反应生成链长为59的聚丁二酰亚胺；(2)将链长为59的聚丁二酰亚胺进一步与精氨酸缩合，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应在 IOO0C -300°C的温度条件下进行脱水缩合反应，优选的，在150-220°C的温度条件下进行脱 水缩合反应。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应是指在 85%磷酸和蒸馏水的存在下，在150 200°C的温度条件下，将反应混合物进行加热减压反 应；
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应在以下 条件下进行将DL-天冬氨酸在惰性溶剂中在回流；优选的，所述的惰性溶剂包括四氢萘或 四氢呋喃。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的脱水缩合反应将DL-天 冬氨酸熔融。
7.按照权利要求2-6任何一项所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的脱水缩合反 应的时间为1-10小时，优选为2-5小时。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤O)中将等摩尔量的链长为59的聚 丁二酰亚胺与精氨酸及蒸馏水混合，搅拌，调节反应混合物的PH值为7. 5。
9.一种抗血栓的药物组合物，包括治疗上有效量的权利要求1所述的式I化合物和药 学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求1所述的式I化合物在制备抗血栓药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了聚天冬酰-L-精氨酸及其制备方法和医药用途。本发明把精氨酸作为药效团，把聚天冬氨酸作为载药系统，通过酰胺键把它们键合构成的链长为59的聚天冬酰-L-精氨酸。体内外抗血栓模型实验表明，本发明聚天冬酰-L-精氨酸化合物具有确切的抗血栓活性。
文档编号A61P7/02GK102134316SQ20101010254
公开日2011年7月27日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者彭师奇, 桂琳, 赵明 申请人:首都医科大学
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