含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂的制作方法

专利名称：：含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及生物医药
技术领域：
，特别是用于代谢综合症治疗的固体口服制剂及其制备方法。
背景技术：
：糖尿病以高血糖为特征，但血糖升高只是糖尿病的一个表面现象，该病对人体造成的所有危害都是通过并发症体现出来的。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症所导致的死亡率高达43%。而糖尿病与肥胖、高血压、高脂血症等疾病关系密切，1999年世界卫生组织关于糖尿病定义、诊断与分型报告中，将一组临床常见集簇发病的代谢疾病，如高血压、高脂血症、高血糖和中心性肥胖等命名为"代谢综合症(X综合症)"。目前医学研究表明，代谢综合症的根本原因是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，也就是说身体对胰岛素产生了抵抗，使其不能发挥应有的作用。胰岛素抵抗主要表现为高血糖、高血压、高脂血症、高体重、高血黏度、高尿酸血症、脂肪肝和高胰岛素血症等一系列代谢调节异常，这正是引起糖尿病的重要危险因素，也是导致各种并发症状的根源。罗格列酮为目前治疗胰岛素抵抗的首选药物之一，它可以增加胰岛素作用的敏感性，从而解除胰岛素抵抗，使患者的血糖水平得以下降，同时它亦对由胰岛素抵抗引发的高血压、高脂血症、高体重、高血黏度、高尿酸血症、脂肪肝、蛋白尿和高胰岛素血症等病理异常情况有部分纠正作用。脂必妥主要成分为红曲提取物，目前主要用于对高脂血症的治疗。
发明内容本发明旨在解决目前糖尿病患者的代谢综合症和其远期的心脑血管病难于控制等技术问题，以提供一种能够有效纠正糖尿病患者的代谢综合征、有利于降低糖尿病患者的心脑血管病远期危险性的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂。本发明的目的是通过以下技术方案实现的。本发明的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，是由下述重量配比的原料制成的药剂红曲提取物100500罗格列酮112本发明的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，其中所述的红曲提取物含洛伐他汀不少于O.5%。本发明的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，其中所述的药剂是胶囊剂或片剂或颗粒剂或软胶囊剂或丸剂或滴丸。下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明。1.动物健康SD雄性大鼠90只，体重200gq士20g32.试验动物饲料1)基础饲料2)高脂饲料自制，组成猪油15%+胆固醇1%+基础饲料84%，胆固醇增加量为149.5mg/kg，3.药物1)本发明组合物2)红曲提取物，即脂必妥(成都地奥制药集团有限公司生产)4.仪器与试剂1)甘油三酯测定试剂盒北京金豪制药股份有限公司京药监械(准)字2006第2400362号2)胆固醇测定试剂盒北京金豪制药股份有限公司京药监械(准)字2006第2400356号3)高密度脂蛋白测定试剂盒北京金豪制药股份有限公司京药监械(准)字2006第2400366号4)低密度脂蛋白测定试剂盒北京金豪制药股份有限公司京药监械(准)字2006第2400349号5)全自动生化分析仪美国雅培公司产品型号KT6HB5605.实验方法将大鼠随机分成以下五个分组1)空白对照组饲以基础饲料；2)高脂模型组饲以高脂饲料；3)阳性对照组饲以高脂饲料及脂必妥胶囊，其中药物给予量均为以红曲计红60mg/kg，即每天给予脂必妥90mg/kg.4)罗格列酮组饲以高脂饲料及罗格列酮；5)本发明组合物试验组，饲以高脂饲料及本发明组合物(实验例14):实施例一每天给予发明组合物实施例一100mg/kg实施例二每天给予发明组合物实施例二110mg/kg实施例三每天给予发明组合物实施例三110mg/kg实施例四每天给予发明组合物实施例三110mg/kg各组自由饮水，试验过程中详细记录各组日采食量，定期称重。于处死之前12h空腹，自由饮水，称重，眼眶后静脉取血，分享血清后分别按测定目的用相应的测定试剂处理后用全自动生化分析仪测定各项血脂指标，试验过程24d.血清制备将从大鼠眼眶后静脉取得的血，注入试管中，室温放置30分钟，3000r/min离心5min，得血清备用。6.实验结果与分析发明组合物对大鼠血清中甘油三脂(TG)及血清总胆固醇(TC)的影响，结果及分析见下表。4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上表中AI为动脉硬化指数，AI=(TC-HDL)/HDL;HDL为高密度脂蛋白，对人体有利；LDL为低密度脂蛋白，对人体有害。通过分析比较以上实验数据的AI(即动脉硬化指数)指标可看出本发明组合物(实验例14)试验组与高脂模型组、阳性对照组及罗格列酮组比较均存在较大差异1)本发明组合物(实验例14)试验组对于降低大鼠血清中甘油三脂(TG)有明显作用与效果；2)本发明组合物(实验例14)试验组对于降低血清总胆固醇(TC)有明显作用与效果；3)本发明组合物(实验例14)试验组的AI指标明显低于高脂模型组、阳性对照组及罗格列酮组，说明本发明组合物对于降低动脉硬化指数有明显作用与效果；4)本发明组合物(实验例14)试验组与高脂模型组比较P<0.01(本指标由SPSS数据分析软件计算而得，反应了试验组与高脂模型组的明显差异性)。5)本发明组合物(实验例14)试验组对于甘油三脂(TG)、血清总胆固醇(TC)和动脉硬化指数(AI)的改善明显优于单独使用罗格列酮和单独使用红曲(脂必妥)的实验例。通过上述的实验例，可见本发明的技术特点和有益效果1.有效降低心脑血管病及糖尿病患者的血清中甘油三脂(TG)及总胆固醇(TC)含2.有效降低心脑血管病及糖尿病患者的血清中动脉硬化指数(AI);3.使罗格列酮与红曲产生协同作用，大幅提高药物降血糖、降血脂、降血压等作用，对代谢综合症的治疗有明显效果。具体实施例方式实施例1本发明组合物硬胶囊剂，处方量以1000粒计。罗格列酮4g红曲250g乳糖30g微晶纤维素40gPVPK系列5g(用80%乙醇配制成3%溶液)羧甲淀粉钠15g硬脂酸镁3g制备工艺主药罗格列酮、红曲过100目筛，其它辅料乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠过80目筛，混合均匀，加入3%PVP乙醇溶液，混合至干湿均匀，用1624目筛制粒，干燥至水分含量在5%以下，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，装胶囊即得。实施例2本发明组合物片剂，处方量以1000粒计。罗格列酮4g红曲250g乳糖30g淀粉40gPVPK系列5g(用80%乙醇配制成3%溶液)羟丙纤维素15g硬脂酸镁3g包衣粉10g(用纯化水分散成10%左右的混悬液)制备工艺主药罗格列酮、红曲过100目筛，其它辅料乳糖、淀粉、羟丙纤维素过80目筛，混合均匀，加入3%PVP乙醇溶液，混合至干湿均匀，用1624目筛制粒，干燥至水分含量在5%以下，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片、包衣即得，包衣增重约3%。实施例3本发明组合物包衣片剂，处方量以1000粒计。罗格列酮4g红曲250g乳糖40g磷酸氢钙80gPVPK系列5g(用80%乙醇配制成3%溶液)羟丙纤维素20g硬脂酸镁3g包衣粉12g(用80%乙醇分散成6%左右的混悬液作为包衣液)制备工艺1、主药罗格列酮、红曲过100目筛，其它辅料乳糖、磷酸氢钙、羟丙纤维素过80目筛。2、红曲与辅料乳糖、磷酸氢钙、羟丙纤维素混合均匀，加入3%PVP乙醇溶液，混合至干湿均匀，用1624目筛制粒，干燥至水分含量在5%以下，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片得不含罗格列酮的素片；3、包衣粉用80%乙醇分散成6%左右的混悬液，作为包衣液；罗格列酮加入包衣液中，分散均匀。4、素片用上述配制的包衣液包衣即得。实施例4本发明组合物滴丸剂，处方制成965g罗格列酮5g红曲320gPEG4000320gPEG6000320g制备工艺聚乙二醇4000(PEG4000)及聚乙二醇6000(PEG6000)力B热75°C85°C，让PEG4000和PEG6000充分熔融，在不断搅拌下慢慢加入罗格列酮与红曲，注入滴丸机，保持温度在80°C9(TC，按4060丸/min的速度滴入以二甲硅油与轻质液体石蜡组成的混合冷凝剂中，冷凝剂温度控制在l(TC左右。收集沥干，用吸油纸吸干表面冷凝剂即得。从上所述，本发明的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，对于代谢综合症有协同治疗作用，可大幅提高药物降血糖、降血脂、降血压等作用，能有效降低心脑血管病及糖尿病患者的血清中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)含量，有效优化动脉硬化指数(AI)。权利要求含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂红曲提取物100～500罗格列酮1～122.如权利要求1所述的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，其特征在于其中所述的红曲提取物含洛伐他汀不少于0.5%。3.如权利要求1所述的含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，其特征在于所述的药剂是胶囊剂或片剂或颗粒剂或软胶囊剂或丸剂或滴丸。全文摘要本发明含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，涉及生物医药
技术领域：
，旨在解决目前糖尿病患者的代谢综合症和其远期的心脑血管病难于控制等技术问题。本发明含有罗格列酮和红曲的固体口服制剂，含有如下重量份的组分红曲提取物100～500、罗格列酮1～12。本发明适用于对糖尿病、心脑血管病等代谢综合症的治疗。文档编号A61P5/50GK101773525SQ201010106649公开日2010年7月14日申请日期2010年2月5日优先权日2010年2月5日发明者文天泉,朱德其,沈桦申请人:成都恒瑞制药有限公司