喹唑啉衍生物、制备方法及其应用的制作方法
专利名称：喹唑啉衍生物、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物，以及这类衍生物作为表 皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方 法，以及一种包含喹唑啉衍生物的药物组合物。
背景技术：
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。癌症的最常见病因是 一系列的缺损，所述缺损可以是蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量 的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。细胞表面受体的突变(该突变通常通过 酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活，并传递事实上 并不存在的信号。或者，许多受体酪氨酸激酶可在细胞表面过度表达，导致对弱信号的过强 响应。肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。依据细胞在显微镜下的表现，肺 癌被分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。近80%的肺癌属于非小细胞肺癌 (NSCLC)。NSCLC为美国、日本和西欧癌症致死的主要原因，早期患者手术难，且易复发。化 学疗法在生存率方面能提供适度的帮助，但是毒性太大，因此迫切需要特异性地靶向涉及 肿瘤生长的治疗剂(Schiller JH 等，N. Engl. J. Med.，346 =92-98, 2002)。表皮生长因子受体(EGFR)被确认为在细胞生长和增殖过程中至关重要的驱动因 素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-Bl)、Erb_B2 (HER-2/neu)、Erb_B3和Erb_B4组成。 表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度 表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族 的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果 该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP 催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作 用。EGFR的过度表达或突变，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸 化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度 放大，引起了细胞的过量增殖。作为潜在抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂倍受关注。目前上市的EGFR可逆性抑 制剂的典型代表是2003年上市的吉非替尼(Gefitinib，商品名为Iressa，由Astrakneca UK Ltd.开发)，2004年上市的埃罗替尼(Erlotinib，商品名为Tarceva，由Genentech，Inc. 和OSI Pharmaceuticals, Inc.开发)，和2007年上市的拉帕替尼(Lapatinib，商品名为 Tykerb,由GlaxoSmithKline开发)，结构见下文。它们均产生令人鼓舞的临床结果，分别 用于 NSCLC 和乳腺癌的治疗(Sordella R 等，Science, 305 :1163-1167,2004 ；Pao, W.等， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，101 :13306-13311,2004)。临床研究证明，吉非替尼、埃罗替 尼对EGFR发生缺失或点突变(L858R)的NSCLC患者有良好的治疗作用。然而，它们的局限在于患者在接受治疗后产生耐药(Kobayashi，Μ·等，N. Engl. J. Med.，352 =786-792,2005), 使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。现有研究表明，50%的吉非替尼、埃罗 替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关⑴肌，W.等，Plos Med.，2 1-11，2005)，可逆抑制剂失去疗效。T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的 结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP 的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产生耐药(Cai-Hong Yun等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，105 :2070-2075,2008)。中国专利CN100503580C描述了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的喹唑啉类化合 物，结构通式如下式(a)所示
权利要求
1.如以下通式(I)表示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，式中的记号表示以下含义
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1 选自氢或C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2 选自氢或C1-C4烷氧基。
4.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为氯。
5.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1 选自氢或甲基，R2选自氢或甲氧基，R3为氯。
6.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，它选自 N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-7-甲氧基-6-基-]-巴豆酰胺；N- [4- (3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-6-基-]-巴豆酰胺； N- [4- (3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-6-基-]-丙烯酰胺； N- [4- (3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-7-甲氧基-6-基-]-丙烯酰胺，或它们药 学上可接受的盐。
7.医药组合物，它包含权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和制药 学上允许的载体。
8.权利要求1的式I化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤表现为表皮生长 因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)。
9.权利要求1的式I化合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，所述非小细胞肺 癌表现为表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFRT790M)。
全文摘要
本发明公开了一种作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的喹唑啉衍生物，以及这类衍生物作为人类表皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方法，以及一种包含喹唑啉衍生物的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102146059SQ20101010673
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者姜勇, 郭建辉 申请人:上海艾力斯医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一类作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物，以及这类衍生物作为表 皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方 法，以及一种包含喹唑啉衍生物的药物组合物。
背景技术：
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。癌症的最常见病因是 一系列的缺损，所述缺损可以是蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量 的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。细胞表面受体的突变(该突变通常通过 酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活，并传递事实上 并不存在的信号。或者，许多受体酪氨酸激酶可在细胞表面过度表达，导致对弱信号的过强 响应。肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。依据细胞在显微镜下的表现，肺 癌被分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。近80%的肺癌属于非小细胞肺癌 (NSCLC)。NSCLC为美国、日本和西欧癌症致死的主要原因，早期患者手术难，且易复发。化 学疗法在生存率方面能提供适度的帮助，但是毒性太大，因此迫切需要特异性地靶向涉及 肿瘤生长的治疗剂(Schiller JH 等，N. Engl. J. Med.，346 =92-98, 2002)。表皮生长因子受体(EGFR)被确认为在细胞生长和增殖过程中至关重要的驱动因 素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-Bl)、Erb_B2 (HER-2/neu)、Erb_B3和Erb_B4组成。 表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度 表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族 的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果 该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP 催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作 用。EGFR的过度表达或突变，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸 化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度 放大，引起了细胞的过量增殖。作为潜在抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂倍受关注。目前上市的EGFR可逆性抑 制剂的典型代表是2003年上市的吉非替尼(Gefitinib，商品名为Iressa，由Astrakneca UK Ltd.开发)，2004年上市的埃罗替尼(Erlotinib，商品名为Tarceva，由Genentech，Inc. 和OSI Pharmaceuticals, Inc.开发)，和2007年上市的拉帕替尼(Lapatinib，商品名为 Tykerb,由GlaxoSmithKline开发)，结构见下文。它们均产生令人鼓舞的临床结果，分别 用于 NSCLC 和乳腺癌的治疗(Sordella R 等，Science, 305 :1163-1167,2004 ；Pao, W.等， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，101 :13306-13311,2004)。临床研究证明，吉非替尼、埃罗替 尼对EGFR发生缺失或点突变(L858R)的NSCLC患者有良好的治疗作用。然而，它们的局限在于患者在接受治疗后产生耐药(Kobayashi，Μ·等，N. Engl. J. Med.，352 =786-792,2005), 使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。现有研究表明，50%的吉非替尼、埃罗 替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关⑴肌，W.等，Plos Med.，2 1-11，2005)，可逆抑制剂失去疗效。T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的 结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP 的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产生耐药(Cai-Hong Yun等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，105 :2070-2075,2008)。中国专利CN100503580C描述了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的喹唑啉类化合 物，结构通式如下式(a)所示
权利要求
1.如以下通式(I)表示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，式中的记号表示以下含义
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1 选自氢或C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2 选自氢或C1-C4烷氧基。
4.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为氯。
5.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1 选自氢或甲基，R2选自氢或甲氧基，R3为氯。
6.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，它选自 N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-7-甲氧基-6-基-]-巴豆酰胺；N- [4- (3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-6-基-]-巴豆酰胺； N- [4- (3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-6-基-]-丙烯酰胺； N- [4- (3-氯-4-羟基-苯基胺基)-喹唑啉-7-甲氧基-6-基-]-丙烯酰胺，或它们药 学上可接受的盐。
7.医药组合物，它包含权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和制药 学上允许的载体。
8.权利要求1的式I化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤表现为表皮生长 因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)。
9.权利要求1的式I化合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，所述非小细胞肺 癌表现为表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFRT790M)。
全文摘要
本发明公开了一种作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的喹唑啉衍生物，以及这类衍生物作为人类表皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方法，以及一种包含喹唑啉衍生物的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102146059SQ20101010673
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者姜勇, 郭建辉 申请人:上海艾力斯医药科技有限公司
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