含有透明质酸和β-七叶皂苷钠的药物组合物的制作方法

专利名称：：含有透明质酸和β-七叶皂苷钠的药物组合物的制作方法含有透明质酸和β-七叶皂苷钠的药物组合物本发明提供了β-七叶皂苷钠关节腔注射治疗骨性关节炎的新用途和一种含有透明质酸(又称玻璃酸)和β-七叶皂苷钠的药物组合物，以及该组合物在制备用于治疗骨关节炎等疾病的药物中的应用。
背景技术：
：β-七叶皂苷钠是从七叶树科植物天师栗成熟干燥果实娑罗子中提取的皂苷钠盐，它富含多酶腱三萜皂苷，成分明确。目前临床主要是静脉注射应用，有较高的安全性。大量临床及药理实验证明其药理作用如下①有效的清除自由基，抗细胞凋亡。②增加前列腺素F2α的分泌；拮抗前列腺素Ε1、缓激肽及5-羟色胺等炎性介质，对炎性物质磷酸组胺、缓激肽引起的血管通透性增高有抑制作用；降低血管的通透性，减少血管的渗出、改善微循环，有效消除局部水肿，从而起到抗炎抗渗出的作用。③影响细胞膜钠_钾-ATP酶与离子通道，有助于消除细胞内水肿。④促进体内皮质醇类化合物的分泌而发挥抗炎作用，用药后可使血浆ACTH含量提高10倍。⑤透明质酸酶的抑制剂β-七叶皂苷钠是透明质酸酶抑制剂，可以延缓透明质酸的降解。β-七叶皂苷钠目前在临床主要用途为静脉注射治疗脑水肿、创伤或手术所致肿胀和静脉回流障碍性疾病，其溶液剂和与水杨酸二乙胺组方的皮肤外用复方凝胶剂可用于治疗急性软组织损伤，如挫伤、扭伤、压伤、血肿及腱鞘炎、脊椎疼痛症候群(颈椎症候群、腰痛、坐骨神经痛)以及静脉注射或静脉点滴后的静脉护理等，也有用于治疗骨关节炎(OA)的报道[丁明晖等，复方七叶皂苷凝胶改善膝关节骨性关节炎患者功能症状及其应用安全性。中国临床康复，2005，(10)]。本发明采用七叶皂苷钠关节腔注射治疗0A，研究表明与皮肤外用给药的方式相比，关节腔注射治疗具有起效快、治疗周期短、效果显著等优点。骨关节炎(osteoarthritis，OA)是骨科的常见病、多发病，以慢性进行性软骨破坏和新骨形成为主要特点的退行性疾病。多见于老年人。美国2574岁的人中约有1580万人患有0A，每年用于治疗OA的费用约1000多亿美元。国内仍没有权威的统计数字，按人口比例估算大概有8000万到1亿的患者。并且随着人口老龄化，越来越多的人患有OA。骨性关节炎的治疗有多种方法，其中关节腔内注射透明质酸是一种重要的治疗手段，已被广泛的接受，也被明确的写入外科学教材，2008年中华医学会骨科分会制定的《骨性关节炎的治疗指南》也明确的收录该治疗方法。透明质酸通过补充内源性透明质酸、抗炎、营养修复软骨等作用治疗0A。但是在OA患者有时透明质酸关节腔注射疗效欠佳或常有注射后症状缓解而后几天症状又出现的陈诉，这与以下方面有关①OA患者关节腔内产生的自由基、炎症因子加快了透明质酸分解，使其失去治疗作用。②关节积液稀释了透明质酸的浓度，减少了其治疗作用。所以对明显的关节肿胀积液的患者需加用激素以减少关节液的渗出，但是激素对关节软骨有明显的损害作用而且增加关节穿刺的感染几率。一旦引起关节的感染将引起严重的后果。这也使得解决上述问题具有重要的价值和意义。本发明基于上述理论，通过研究发现β-七叶皂苷钠与透明质酸同时在局部的应用可以减少自由基、炎症因子、透明质酸酶对透明质酸的局部降解，延长药物作用，使其疗效更加稳定；可以减轻组织的肿胀，提高透明质酸对关节积液、关节周围肿胀OA患者的疗效；减少或替代激素的作用，使应用激素对关节软骨损害的影响减少到最小，并且减少关节腔感染的几率。综上，七叶皂苷钠与透明质酸联合使用不但可以在有效地解决透明质酸关节腔注射治疗OA的不足，而且还可延长和提高疗效，减少并发症。
发明内容本发明公开了七叶皂苷钠在制备用于关节腔注射治疗骨性关节炎的药物中的应用，同时提供了一种含有透明质酸和七叶皂苷钠的药物组合物，该组合物可以有效地解决单独使用透明质酸关节腔注射治疗OA的不足，延长和提高疗效，减少并发症，安全性更好。因为透明质酸多以其盐的形式应用，所以用于本发明药物组合物中的透明质酸包括透明质酸及其生理上可接受的盐，例如透明质酸钠等。本发明药物组合物还可以含有其他活性成分和辅料成分。其中，其他活性成分是指除透明质酸和七叶皂苷钠以外的其他具有抗炎、促修复等作用的物质，包括但不限于硫酸软骨素、氨基葡糖、低分子肝素、海藻糖、壳聚糖、卵磷脂、肾上腺皮质激素等。辅料成分是指药品领域常规的赋形剂、稳定剂、防腐剂、抗氧剂等。本发明药物组合物中透明质酸和0-七叶皂苷钠的含量为以100克或100毫升药物组合物计，透明质酸为0.0599.5克，优选0.190克，首选0.550克邛-七叶皂苷钠为0.0599.5克，优选0.190克，首选0.550克。本发明药物组合物可任选包含适量的其他活性物质和辅料。本发明药物组合物中透明质酸和七叶皂苷钠的质量比为19999丄。本发明药物组合物可以用于制备成各种可以关节腔内给药的剂型，例如凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂等，优选凝胶剂。本发明采用0-七叶皂苷钠关节腔注射治疗0A，具有起效快、治疗周期短、效果显著等优点。本发明组合物的优点在于该组合物可以发挥透明质酸治疗OA的作用，又可以发挥七叶皂苷钠抗炎抗自由基的作用，同时，七叶皂苷钠作为透明质酸酶抑制剂，还可延缓透明质酸酶对透明质酸的降解，从而明显延缓和提高疗效，减少并发症的发生。具体实施例方式现提供以下实施例进一步例示本发明，但本发明的范围绝不限于以下实施例。实施例1-6由本发明透明质酸和七叶皂苷钠药物组合物制备关节腔内注射用凝胶剂，其用法用量为<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>按公知的常规方法制备分装即得。用时可以直接注入关节腔。实施例7由本发明透明质酸和七叶皂苷钠药物组合物制备关节腔内注射用溶液剂，其用法用量为以100毫升溶液剂计，透明质酸钠0.3克、七叶皂苷钠0.3克、其余为PH7.4的磷酸盐缓冲液，按公知的常规方法制备分装即得。用时可直接注入关节腔。实施例8:由本发明透明质酸和七叶皂苷钠药物组合物制备关节腔内注射用乳剂，其用法用量为以100毫升乳剂计，透明质酸钠0.2克、七叶皂苷钠0.2克、卵磷脂0.1克、维生素E0.3克、吐温800.1克，其余为pH7.4的磷酸盐缓冲液，按公知的常规方法制备分装即得。用时可直接注入关节腔。实施例9:由本发明透明质酸和七叶皂苷钠药物组合物制备关节腔内注射用混悬剂，其用法用量为以100毫升混悬剂计，其中透明质酸钠0.5克、3-七叶皂苷钠0.1克、醋酸地塞米松0.5克，其余为pH7.4的磷酸盐缓冲液，按公知的常规方法制备分装即得。用前摇勻后可直接注入关节腔。实施例10本发明透明质酸和0-七叶皂苷钠药物组合物制备关节腔内植入粉剂，其用法用量为以100克粉剂计，其中透明质酸钠70克、七叶皂苷钠30克，按公知的常规方法制备分装即得。用时可直接植入关节腔，也可先溶解或分散于合适的溶媒中后注入关节腔。试验研究数据实验1本发明实施例1对膝关节骨关节炎的疗效研究1)样品制备本发明实施例1组按照实施例1的方法制备得到本发明实施例1凝胶剂，备用。0-七叶皂苷钠外用搽剂以100毫升搽剂计，0-七叶皂苷钠1克，其余由一定比例的乙醇、聚乙二醇、氮酮组成，按公知的常规方法制得搽剂，备用。透明质酸凝胶剂以100克凝胶计，透明质酸钠1.0克，其余为pH7.4的磷酸盐缓冲液，按公知的常规方法制得注射用凝胶剂，备用。生理盐水，按照常规方法制得，备用。2)试验方法取健康大耳兔24只，随机分成A、B、C、D、E5组(A组-本发明实施例1组、B组——本发明实施例6、C组——透明质酸凝胶组、D组——生理盐水组、E组——0-七叶皂苷钠搽剂)，通过双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立双侧膝关节骨关节炎的模型。造模后，A-D各组分别关节腔注射发明实施1凝胶、3-七叶皂苷钠溶液、透明质酸凝胶或生理盐水0.2mL，每2周1次，连续注射4次共8周完成治疗；E组取0-七叶皂苷钠搽剂涂搽于模型关节皮肤，每次搽两遍，每天24次，连续涂搽8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节组织学分类方法，对软骨评分，记录病理积分。3)实验结果见表1。表1兔OA病理积分表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*与D组和E组比较，P<0.01;A与B组或C组比较，P<0.01由上可以看出，本发明实施例1可以显著改善兔膝骨关节炎，且较单独透明质酸钠凝胶或七叶皂苷钠溶液有更为显著的疗效。实验2本发明实施例2治疗OA的临床研究1)样品制备透明质酸凝胶剂以100克凝胶计，透明质酸钠1.0克，其余为pH7.4的磷酸盐缓冲液，按公知的常规方法制得注射用凝胶剂，备用。本发明实施例2组按照实施例2的方法制备得到本发明实施例2注射用凝胶剂，2)实验方法20例OA患者，男11例，女9例，年龄4065岁，平均55岁，病程6个月18年，平均6.2年。所有患者随机分为实验组和对照组，分别进行膝关节腔注射本发明实施例2凝胶或透明质酸钠凝胶，一周1次，连用5次，治疗前后空腹抽取滑液测定白介素(IL-13)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的水平。采用t检验进行统计学处理。3)试验结果见表2。表2治疗前后各组IL-10和TNF-a水平的变化组别治疗前后IL-l(3/(pg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*与治疗前比较，P<0.01;A与对照组治疗后比较，P<0.01由上可以看出，本发明实施例2可以通过显著降低滑液中IL-10和TNF-a的水平达到改善OA的目的。权利要求一种药物组合物，其特征在于该组合物含有透明质酸和β-七叶皂苷钠。2.权利要求1所述的组合物，其中组合物中含有适量的其他活性物质和辅料。3.权利要求1或2所述的组合物，其中以100克或100毫升药物组合物计，透明质酸为0.0599.5克，优选0.190克，首选0.550克；β-七叶皂苷钠为0.0599.5克，优选0.190克，首选0.550克。4.权利要求1-3所述的组合物，其中组合物中透明质酸和β-七叶皂苷钠的质量比为199991。5.权利要求1-4任一所述的组合物，其中所述组合物为关节腔内给药的制剂形式。6.权利要求1-5任一所述的组合物，其中所述透明质酸包括透明质酸及其生理上可接受的盐。7.权利要求2所述的组合物，其中所述其他活性物质为硫酸软骨素、氨基葡糖、低分子肝素、海藻糖、壳聚糖、卵磷脂或/和肾上腺皮质激素。8.权利要求5所述的组合物，其中所述制剂形式为凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或粉齐U，优选凝胶剂。9.权利要求6所述的组合物，其中所述盐为透明质酸钠。10.权利要求1-9任一所述的组合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的应用。11.β-七叶皂苷钠在制备用于关节腔注射治疗骨关节炎的药物中的应用。全文摘要本发明提供了一种含有透明质酸和β-七叶皂苷钠的药物组合物，以及该组合物在制备用于治疗骨关节炎等疾病的药物中的应用。该组合物即可发挥透明质酸治疗骨关节炎的作用，又可以发挥β-七叶皂苷钠抗炎抗自由基的作用，同时，β-七叶皂苷钠作为透明质酸酶抑制剂，还可延缓透明质酸酶对透明质酸的降解，从而明显延缓和提高疗效，减少并发症的发生。文档编号A61K31/728GK101822689SQ20101010701公开日2010年9月8日申请日期2010年2月9日优先权日2010年2月9日发明者凌沛学,刘文广,李鹏,陈建英申请人:山东省生物药物研究院