用于治疗雌激素相关α受体介导的疾病的亚芳基类物质的制作方法
专利名称：用于治疗雌激素相关α受体介导的疾病的亚芳基类物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及用某些杂环亚芳基芳基醚化合物治疗由雌激素相关α受体(ERR-α)活性所介导的疾病、紊乱和病症的方法。
背景技术：
核受体是转录因子超家族的成员。该家族各成员具有类似的结构，并调节多种生物效应(Olefsky，J.M.J.Biol.Chem.2001，276(40)，36863-36864)。配体激活或抑制这些控制参与代谢、分化和复制的基因的转录因子(Laudet，V.和H.Gronmeyer.The Nuclear RecaptorFactbooks.2002，San DiegoAcademic Press)。现在，人类基因组工程已经鉴别出该家族中的约48个成员，并鉴别出了其中约28个成员的同源配体(Giguere，V.Endocrine Rev.1999，20(5)，689-725)。该蛋白质家族由可以在该家族成员中互换而不丧失功能的模块结构区域组成。典型的核受体含有高变的N-末端、保守的DNA结合区域(DBD)、铰链区域和保守的配体结合区域(LBD)。DBD的功能是使受体靶向特定的DNA序列(NHR应答元件或各种NRE)，LBD的功能是识别其同源配体。在核受体的序列内，存在参与转录激活的区域。AF-1区域位于N-末端，组成性地激活转录(Rochette-Egly，C.等Cell 1997，90，97-107；Rochette-Egly，C.等Mol.Endocrinol.1992，6，2197-2209)；而AF-2区域嵌在LBD内，其转录激活依赖于配体(Wurtz，J.M.等Nat.Struct.Biol.1996，3，87-94)。核受体可以以单体、同型二聚体或异源二聚体存在，并与同向重复序列或反向重复序列结合(Laudet和Gronmeyer，2002；Aranda，A.和A.Pascual.Physiol.Rev.2001，81(3)，1269-1304)。
该家族各成员以被激活的基础生物状态或被抑制的基础生物状态存在。基因激活的基本机制包含辅调蛋白的配体依赖性交换。这些辅调蛋白是指辅激活物或辅抑制物(McKenna，L.J.等Endocrine Rev.1999，20，321-344)。抑制状态的核受体与其DNA应答元件结合，并与募集组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的辅抑制物蛋白联接(J酮s，P.L.和Y.B.Shi.Curr.Top.Microbiol.Immunol.2003，274，237-268)。在激动剂存在时，辅抑制物和辅激活物交换，顺序募集转录因子，集合成ATP依赖型的染色质重塑复合物。组蛋白是高乙酰化的，使核小体解叠，抑制被缓解。AF-2区域作为辅调蛋白交换的配体依赖型分子开关。在激动剂存在时，AF-2区域经历构象转变，在LBD上产生与辅激活蛋白相互作用的表面。在没有激动剂时或存在拮抗剂时，AF-2区域产生促进与辅抑制蛋白相互作用的表面。LBD上辅激活物的相互作用表面重叠，辅抑制物的相互作用表面也重叠，为基因的激活或抑制提供保守的分子机制，该机制适用于该家族转录因子的各成员(Xu，H.E.等Nature 2002，415(6873)，813-817)。
仅鉴别出约半数的已知核受体的调节其生物活性的天然配体。尚未鉴别出天然配体的受体被称为“孤儿受体”(Giguere，V.，1999)。与孤儿受体相互作用的配体或化合物的发现，将加速对核受体在生理学和疾病中作用的理解，促进新治疗方法的寻求。这些尚未鉴别出天然配体的受体的一个亚族是雌激素相关受体(ERRS)。
ERR-α是一种孤儿受体，是孤儿核受体的雌激素受体相关亚族中已鉴别出的三个成员(ERR-α、ERR-β、ERR-γ)中最先被鉴别的。ERR亚族与雌激素受体(ER-α和ER-β)密切相关。ERR-α和ERR-β是通过低严格性杂交筛检最先分离的(Giguere，V.等Nature1988，331，91-94)，后来又发现了ERR-γ(Hong，H.等J.Biol.Chem.1999，274，22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，其DBD的同源性最高，约为60％，并且ERRs和Ers都与典型的DNA雌激素应答元件相互作用。最近的生物化学证据表明，ERR和ER具有共同的靶基因，包括pS2、乳铁蛋白(lactoferin)、芳香酶和骨桥蛋白，还具有共同的辅调蛋白(Giguere，V.Trends in Endocrinol.Metab.2002，13，220-225；Vanacker，J.M.等EMBOJ.1999，18，4270-4279；Kraus，R.J.等J.Biol.Chem.2002，272，24286-24834；Hong等，1999；Zhang，Z.和C.T.Teng.J.Biol.Chem.2000，275，20387-20846)。因此，ERR的主要功能之一是调节雌激素应答基因的应答。类固醇激素雌激素的作用主要在乳腺、骨和子宫内膜中介导。因此，鉴别出与ERR相互作用的化合物，将有助于治疗骨相关疾病、乳腺癌和生殖疾病。
ERR-α在正常组织和乳腺癌组织中都存在(Ariazi，E.A.等Cancer Res.2002，62，6510-6518)。已报道，ERR-α在正常乳腺组织中的主要功能是起到雌激素应答基因抑制物的作用(Kraus等，2002)。已报道，在乳腺癌中或非雌激素应答(ER-α阴性)细胞系中，ERR-α处于激活状态(Ariazi等，2002)。因此，与ERR-α相互作用的化合物，对于ER-α阴性、且对传统的抗雌激素疗法不反应的乳腺癌的治疗而言，可能是有用的药物；或者可用作抗雌激素应答型乳腺癌治疗的辅剂。这些药物可用作拮抗剂，降低这些特定组织中ERR-α的生物活性。
许多绝经后的妇女会会出现骨质疏松，这是一种由于雌激素生成减少所导致的病症。雌激素水平的下降会导致骨损失增加(Turner，R.T.等Endocrine Rev.1994，15(3)，275-300)。对绝经后的骨质疏松患者给予雌激素，发现对于骨生长具有同化作用(Pacifici，R.J.Bone Miner.Res.1996，11(8)，1043-1051)，但是由于ER-α和ER-β敲除动物的骨骼缺陷轻微，雌激素的作用被典型地介导，所以该同化作用的分子机制未明。(Korach，K.S.Science 1994，266，1524-1527；Windahl，S.H.等J.Clin.Invest.1999，104(7)，895-901)。雌激素调节骨骼中ERR-α的表达(Bonnelye，E.等Mol.Endocrin.1997，11，905-916；Bonnelye，E.等J.Cell Biol.2001，153，971-984)。ERR-α在造骨细胞分化的整个阶段维持稳定。大鼠颅顶造骨细胞中ERR-α的过度表达这种公认的骨分化模型，导致骨小结的形成增加，而用ERR-α反义物处理大鼠颅顶造骨细胞，导致骨小结的形成减少。ERR-α还调节骨桥蛋白，骨桥蛋白被认为是参与骨基质形成的一种蛋白质(Bonnelye等，2001)。因此，通过提高ERR-α活性来对其进行调节的化合物，可能对于骨密度再生具有同化作用，相对于目前防止骨损失，但不具同化作用的方法更有益。这样的化合物可以通过两种可能的机制增强受体的活性I)增强受体与蛋白质的联接，所述蛋白质能增强受体的活性或提高受体的稳定性；和II)增加细胞内的受体浓度，从而增强受体活性。相反，就骨生长异常造成的骨疾病而言，与ERR-α相互作用的，降低其生物活性的化合物可能通过阻止骨生长而有益于这些疾病的治疗。用辅激活蛋白对抗受体的联接，能降低受体的活性。
ERR-α还存在于心脏、脂肪和肌肉组织中，并与PGC-1辅激活物家族形成转录活性复合物，所述辅激活物与能量稳态、线粒体生源说、肝脏糖异生相关，且涉及参与脂肪酸β-氧化的基因的调节(Kamei，Y.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003，100(21)，12378-12383)。ERR-α调节中链酰基-CoA脱氢酶启动子(MCAD)的表达。中链酰基-CoA脱氢酶是参与脂肪酸β-氧化的初期反应的一种基因。人们相信，在脂肪组织中，ERR-α通过调节MCAD来调节能量的消耗(Sladek，R.等Mol.Cell.Biol.1997，17，5400-5409；Vega，R.B.和DP.Kelly.J.Biol.Chem.1997，272，31693-31699)。在对大鼠颅顶造骨细胞的反义试验中，除了抑制了骨小结的形成，还使脂肪细胞分化的标记物包括aP2和PPAR-γ增加(Bonnelye，E.等Endocrinology 2002，143，3658-3670)。近来有人描述，ERR-α敲除模型相对于野生型显示出脂肪质量的下降以及DNA芯片的分析数据表明，参与脂肪生成和能量代谢的基因的表达水平有变化(Luo，J.等Mol.Cell.Biol.2003，23(22)，7947-7956)。更近来，已表明ERR-α能调节内皮一氧化氮合酶的表达，所述内皮一氧化氮合酶是一种具有抗动脉硬化保护机制的基因(Sumi，D.和L.J.Ignarro.Proc Natl.Acad.Sci.2003，100，14451-14456)。生物学证据表明，在代谢稳态中和细胞分化成脂肪细胞的过程中，涉及ERR-α。因此，与ERR-α相互作用的化合物能影响能量稳态，因而可能有益于肥胖症和代谢综合征相关疾病的治疗，所述疾病包括动脉硬化和多尿症(Grundy，S.M.等Circulation 2004，109(3)，433-438)。
X-接受器治疗(San Diego，CA)已表明，具有临床前的ERR-α拮抗剂，尽管这些拮抗剂的结构尚未报道(The Knowledge Foundation 3rdAnnual Orphan & Nuclear Receptors Meeting，San Diego，CA 10/2003)。Lion Bioscience AG已揭示了某些吡唑衍生物作为ERR-α拮抗剂，用于治疗癌症、骨质疏松、肥胖症、脂质失调和心血管疾病，和用于调节生育力(欧洲公布的第1398029号专利申请)。
发明概述本发明涉及治疗患有或被诊断患有ERR-α活性介导的疾病、紊乱或医疗状况的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗该疾病、紊乱或医疗状况有效量的式(I)化合物或者该化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或具有药学活性的代谢物 其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、环烷基、苯基或杂环烷基；X是芳基或杂芳基；
R3是-H或者是未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的-O-烷基-OH、卤基、-CN、-O-烷基和-N(RW)RX，其中Rw和Rx各自独立为-H或烷基；R4选自-H、卤基、-O-烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COO-烷基、-(C＝O)烷基、-(S＝(O)m)-芳基、环烷基、杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)杂环烷基的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；烷基，任选被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代；-O-烷基；苯基；-O-苯基；苄基；-O-苄基；环烷基；-O-环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，所述-N(Ry)Rz中Ry和Rz各自独立为-H、烷基或-(C＝O)烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成杂环烷基，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N-烷基所置换，并且其中一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2烷基，其中Rt是-H或烷基；-(C＝O)烷基；-(S＝(O)n)烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH；和-COO烷基。
在优选的实施方案中，本发明的药物用于治疗骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨骨转移(例如，由乳腺癌引起)、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、骨生成不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合征或重复应力损伤。
在其它优选实施方案中，所述药物用于治疗牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病。
在其它优选实施方案中，所述药物用于治疗乳腺癌，例如对于抗雌激素疗法无反应的乳腺癌。
在其它优选的实施方案中，本发明的药物用于治疗代谢综合征、肥胖症、能量稳态失调、糖尿病、脂质失调、心血管疾病或动脉粥样硬化。
通过以下说明书和权利要求书的详细说明，本发明的其它方面、实施方案、特征和优点将变得显而易见。
详细描述和优选实施方案参阅以下描述，包括以下所定义的术语，将更加充分地理解权利要求所限定的发明。
本发明所述方法中优选使用的化合物包括以上定义的式(I)所代表的化合物。
在优选的实施方案中，X是具有一个环或两个稠环的芳基或杂芳基，其中每个环具有5个或6个环原子。
在优选的实施方案中，通过给予式(I)化合物对患者进行治疗，所述式(I)化合物中n如上所述，为0或1；且Z为-O-；X为 其中R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；
其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-N(RW)RX，所述-N(RW)RX中的Rw和Rx各自独立为-H或-C1-6烷基；R4选自-H、卤基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的5-9元杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选被-OH、-OC1-6烷基、苯基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COOC1-6烷基取代；-OC1-6烷基；苯基；-O苯基；苄基；-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在进一步优选的实施方案中，通过给予式(II)代表的化合物对患者进行治疗
其中R1、R2、n、Z、R3、R4、R5和R6如本文所述。
在更进一步优选的实施方案中，通过给予式(II)化合物及所述化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和具有药学活性的代谢物，对患者进行治疗，其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、-C1-6环烷基、苯基或5-9元杂环烷基；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6亚烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWMRX，所述-NRWRX中的Rw和Rx各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H、-OCH3或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-O苯基；苄基、-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基、-C1-6烯基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，通过给予患者式(II)化合物进行治疗，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-7环烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWMRX，所述-NRWRX中的Rw和Rx各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环烷基或环烷基基团，所述杂环烷基或环烷基基团选自
和 其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H或-C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，通过给予式(II)化合物对患者进行治疗，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CN、-CF3、-NO2和-COOCH3；R3是-H或-OCH3；R4是-H或-C1；R5和R6各自独立为-CN；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)苯基和3-吡唑基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环基团或碳环基团，所述杂环基团或碳环基团选自
和 每个所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1-3烷基)2；-N-哌啶基；-N-吗啉基；-N-硫代吗啉基；-(C＝O)N(C1-3烷基)2；-(N-Rt)SO2C1-3烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-3烷基；-(S＝(O)n)-C1-3烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(C1-3烷基)2；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，通过给予一种或多种选自以下的化合物对患者进行治疗1)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；2)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；3)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；4)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；5)5-氨基-3-[1-氰基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；6)5-氨基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-氰基-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；7)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；8)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；
9)2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；10)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；11)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；12)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；13)5-[3-氯-5-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；14)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；15)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；16)5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；17){5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2，4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙酸乙酯；18)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；19)3-丁基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；20)5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；21)5-[3-(3-氯-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；22)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二腈；23)2-苯磺酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；24)2-氰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯；25)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-噻吩-2-基-丙烯腈；
26)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；27)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈；28)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；29)4，4，4-三氟-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-1-噻吩-2-基-1烷-1，3-二酮；30)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；31)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；32)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮；33)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；34)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-酮；35)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；36)3-乙基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；37)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；38)5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；39)5-(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；和40)2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-茚满-1，3-二酮。
在进一步优选的实施方案中，通过给予一种或多种选自以下的化合物治疗患者5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮和5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
可用于本发明方法中的药物还包括式(I)或式(II)化合物药学上可接受的盐、前药和活性代谢物。
这里所用的“包括”和“包含”表示开放的、非限制性的含义。
“烷基”指分子链内具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。示例性的烷基包括甲基(Me，在结构式中也可以用/表示)、乙基(Et)、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。“亚烷基”是指分子链内具有1-12个碳原子的二价直链或支链烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
“烯基”是指分子链内具有2-12个碳原子的直链或支链烯基。示例性的烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
“炔基”是指分子链内具有2-12个碳原子的直链或支链炔基。示例性的炔基包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己-2-炔基等。
“芳基”(Ar)是指每个环内具有3-12个环原子的单环或者稠环或螺环的芳香碳环(所有环原子均为碳原子的环结构)。示例性的芳基包括以下基团 等。
“杂芳基”(杂Ar)是指每个环内具有3-12个环原子的单环或者稠环或螺环的芳香杂环(环原子选自碳原子以及氮、氧和硫杂原子的环结构)。示例性的芳基包括以下基团 等。
“环烷基”是指每个环内具有3-12个环原子、饱和或部分饱和、单环或者稠环或螺环的碳环。示例性的环烷基包括以下基团 等。
“杂环烷基”是指单环或者稠环或螺环的环结构，所述环结构是饱和或部分饱和的，且每个环具有3-12个环原子，所述环原子选自碳原子和氮、氧和硫杂原予。示例性的杂环烷基基团包括
等。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。“卤基”表示氯基、氟基、溴基或碘基。
“取代”是指具体所指的基团带有一个或多个取代基。“未被取代”是指具体所指的基团不带有取代基。“任选被取代”是指具体所指的基团未被取代或者被一个或多个取代基取代。
式(I)和式(II)各自用于表示具有结构式所描绘结构的化合物以及某些变体或形式。尤其是，式(I)和式(II)化合物可能具有不对称中心，从而存在不同的对映异构体形式。通式化合物所有的光学异构体和立体异构体及其混合物均属于通式范围。就式(I)或式(II)化合物而言，本发明包括使用外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式或其混合物。
另外，式(I)或式(II)描绘的某些结构可能以几何异构体(即顺式和反式异构体)或互变异构体存在。此外，式(I)用于表示该种化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。
式(I)和式(II)还各自表示所述化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有式(I)或式(II)所描绘的结构，只是其中一个或多个原子被与自然界常见的原子相比具有不同原子质量或质量数的原子所置换。可包含在本发明化合物中的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中各种同位素标记的化合物，例如含有如3H、11C和14C等放射性同位素的化合物，可用于药物或底物组织分布的测定。尤其优选氚(即3H)同位素和碳-14(即14C)同位素，因为它们易于制备和检测。另外，用较重的同位素如氘(即2H)取代，可能由于较高的代谢稳定性而具有某些治疗上的优点，如体内半衰期增加或所需剂量减少。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前药一般可通过下述方案中或实施例和制备中所公开的方法，用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，进行制备。
本发明还包括式(I)或式(II)化合物药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指式(I)表示的游离酸或游离碱化合物的盐，所述盐无毒，不是生物学上不可耐受的，或者，不是生物学上不良的。优选的药学上可接受的盐是指具有药理作用，适合与患者组织接触，并且没有过度的毒性、刺激性或变态反应的盐。
式(I)化合物可具有酸性足够强的基团、碱性足够强的基团或同时具有两种类型的官能团，相应地与许多无机或有机碱和无机或有机酸反应，形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)或式(II)化合物是碱，可以通过本技术领域任何适当的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸或有机酸处理所述游离碱，其中所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸；所述有机酸如醋酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天门冬酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)。
如果式(I)或式(II)化合物是酸，可以通过任何适当的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等无机碱或有机碱处理游离酸。示例性的适当的盐包括有机盐和无机盐，所述有机盐衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸等)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯氨、仲氨、叔胺、环胺(如苯甲胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)；所述无机盐衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及用式(I)和式(II)化合物的药学上可接受的前药进行治疗的方法。“前药”是指具体通式所表示的化合物的前体，所述前体在给予患者之后，在体内经过诸如溶剂分解的化学过程或生理过程，或者经过生理状态，从而产生所述化合物(例如，一处于生理pH值，就转变为式(I)或式(II)化合物的前药)。药学上可接受的前药是指无毒的，且非生物学上不可耐受的，或者，非生物学上不适合给予患者的前药。
示例性的前药包括具有氨基酸残基，或者具有两个或多个(如2个、3个或4个)氨基酸残基组成的多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺键或酯键与式(I)或式(II)化合物中游离的氨基、羟基或羧基共价结合。示例性的氨基酸残基包括二十种天然存在的氨基酸，通常用三个字母符号表示，还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
其它类型的前药可以通过如将式(I)或式(II)结构中的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯等方法进行制备。示例性的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环状基团，所述环状基团具有1-3个杂原子，其中至少一个杂原子是氮原子。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2)烷基胺。本发明示例性的酯包括C1-7烷基酯、C5-7碳环基酯、苯基酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。前药还可以按照诸如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中概述的方法，通过用包含半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团衍生游离羟基进行制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也能作为前药。羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯衍生物也可作为前药。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基酯和(酰氧基)乙基酯，其中所述酰基可以是烷基酯，并任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代；或者，其中所述酰基是上述的氨基酸酯。此类前药可以按照J.Med.Chem.1996，39，10中所述方法制备。游离胺还可以衍生成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药基团可以结合包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明方法中也可以使用具有药学活性的代谢物。“具有药学活性的代谢物”是指式(I)或式(II)化合物或其盐在体内生成的具有药理活性的代谢产物。化合物的前药和活性代谢物可以用本领域已知的常规技术确定。见例如Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Advances in DrugRes.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，Designand Application of Prodrug，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明中式(I)和式(II)代表的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和具有药学活性的代谢物(总称“药物”)，在本发明的方法中用作雌激素相关α受体调节剂。优选的药物为ERR-α拮抗剂。所述药物可在发明方法中用于治疗或预防骨相关疾病、乳腺癌(如经诊断对于雌激素疗法无反应的乳腺癌)和肥胖症。
因而，用所述药物治疗被诊断患有或患有ERR-α活性介导的紊乱或病况的患者。优选地，所述治疗包括给予患者有效量的药物，通过增加ERR-α的稳定性以增加该受体的活性，从而治疗所述紊乱或病况。此处的“治疗”是指给予患者本发明的药物或组合物，从而通过调节ERR-α的活性，产生治疗或预防的益处。治疗包括逆转、改善、减轻、抑制疾病、病况或这种疾病或病况的一种或多种症状的发展，降低疾病、病况或这种疾病或病况的一种或多种症状的严重性，或预防疾病、病况或这种疾病或病况的一种或多种症状。“患者”是指哺乳动物患者，例如人。
相应地，本发明涉及用所述药物治疗患者的方法，所述患者被诊断患有或患有ERR-α活性介导的紊乱或病况，例如骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨性骨转移(例如，由乳腺癌引起)、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合征、重复应力损伤、牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、乳腺癌(例如对于抗雌激素疗法无反应的乳腺癌)、代谢综合征、肥胖症、能量失调、内环境失衡(homeostasis)、糖尿病、脂质失调、心血管疾病或动脉粥样硬化。
按照本发明的治疗方法中，将有效量的本发明的药物给予患有或被诊断患有这种疾病或病况的患者。“有效量”是指一般而言，足以对正在接受治疗的患者产生所需的治疗或预防益处的量或剂量。
本发明的药物的有效量或有效剂量可以通过常规的方法确定，例如建模、剂量逐步增加研究或临床试验，并且考虑常规因素，如药物给予或药物传递的方式或途径、药物的代谢动力学、疾病或病况的严重性和过程、患者以前接受的或正在接受的治疗、患者的健康状态和对药物的反应以及主治医生的判断。典型的剂量范围是约0.001毫克/千克患者体重/天至约200毫克/千克患者体重/天，优选约0.05至100毫克/千克/天，或约1至35毫克/千克/天，以单剂量或分割的剂量单位给药(例如BID、TID、QID)。对于70千克的人，示例性的剂量为大约0.05至大约7克/天，或大约0.2至大约2.5克/天。
一旦患者状况出现改善，可以调整剂量，进行预防性治疗或维持性治疗。例如，可以随着症状的变化，降低给予药物的剂量或频率，或者同时降低给予药物的剂量和频率，降低到使所需的治疗或预防效果得以维持的程度。当然，如果症状已经减轻到适当的程度，可以停止治疗。但是，患者的任何症状如果复发，则可能需要长期的间歇治疗。
本发明的药物单独使用，或与一种或多种其它活性成分一同使用，配制成本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包括选自式(I)或式(II)化合物的药物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药和活性代谢物；以及药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的，且非生物学上不可耐受的或者非生物学上不适合给予患者的物质，例如惰性物质，将该物质加入具有药理作用的组合物中，或者，用作溶媒、载体或稀释剂，以使药物容易给予，并且该物质可与之配伍。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个剂量单位或多个剂量单位药物的药物组合物的给药剂型可以用本领域普通技术人员所知的适当的药剂赋形剂和配方技术进行制备。本发明方法中，所述组合物可以通过口服给予、肠胃外给予、直肠给予、局部给予、眼途径给予或者吸入给予。
所述制剂可以是片剂、胶囊剂、小药囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、可重构散剂、液体制剂或栓剂。优选将所述组合物配制成静脉注射、局部给予或供口服的制剂。
对于口服给予，本发明化合物可以片剂或胶囊剂，或者是溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供。制备口服的组合物，可以配制药物，以获得诸如约0.05至约50毫克/千克/天，或约0.05至约20毫克/千克/天，或约0.1至约10毫克/千克/天的剂量。
口服片剂可以含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂如惰性的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和褐藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，可以用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯对片剂包衣，从而延迟药物在胃肠道内的吸收，或者可以用肠溶衣包衣。
口服胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。制备硬明胶胶囊，可以将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。制备软明胶胶囊，可以将活性成分与水、诸如花生油或橄榄油等油、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合。
用于口服的液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂，或者可以是供临用前用水或其它适当的溶媒重新配制的干燥品。这样的液体组合物可以任选含有药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水溶媒，如油(例如杏仁油或分馏的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；和需要情况下的矫味剂或着色剂。
本发明的药物也可通过非口服途径给予。例如，可以将所述组合物配制成直肠给药的制剂，如栓剂。
对于肠胃外的应用，包括静脉内途径、肌内途径、腹膜内途径或皮下途径给药，可将本发明的药物制成无菌的水溶液或混悬液，并用缓冲剂调节，以达到适当的pH值和等渗性，或者可将本发明的药物加入肠胃外可接受的油中给予。合适的水溶媒包括Ringer氏溶液和等渗的氯化钠溶液。该剂型可制成单位剂量的剂型，例如置于安瓿中或一次性注射器中；也可以制成多剂量的剂型，例如置于管瓶中，可以从中抽取合适的剂量；或者还可以制成固体剂型或前浓缩物，所述固体剂型或前浓缩物可用于制备注射剂。示例性的输注剂量可以是大约1至1000微克/千克/分钟药物，所述药物与药剂载体混合给予，输注时间为几分钟至几天。
对于局部给药，所述药物可与制剂载体混合，药物相对于载体的浓度为大约0.1％至大约10％。本发明的另一种给药方式可以是利用膜片制剂进行透皮给药。
本发明方法中，药物还可以经鼻途径或口途径，通过吸入给药，例如制成喷雾剂，所述喷雾剂还含有适当的载体。
现将参照可用于本发明方法的示例性药物的示例性通用制备合成方案和随后的具体实施例，对所述药物作出描述。为简洁起见，以下引用的参考文献通过引用结合到本文中。
方案1 在极性非质子溶剂(诸如DMF)中，在适当的碱(诸如碳酸钾或叔丁醇钾等)存在的情况下，用苯酚或苯硫酚(IV)处理芳基氟(III)，可以制备醛(V)，其中Z为O或S。该反应可能要求加热至大约50℃至大约100℃。然后可以按以下方案A和B所述，将式(V)的醛转变成式(I)的化合物。
方案2 式(VI)的胺可与适当保护的苯衍生物(VII)偶合，所述苯衍生物(VII)中的X是溴、氯、碘、三氟甲磺酸基等。可以使用诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3的钯催化剂，或者诸如Cu(I)I或CuOAc的铜催化剂。任选的添加剂包括Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、dppf和BINAP，或其它螯合膦。典型的溶剂为甲苯。醛保护基团(在这里表现为缩醛)可以在温和的酸性条件下除去，例如在对甲苯磺酸、盐酸或樟脑磺酸中除去。可以按照方案A和B，将所得的式(VIII)的苯甲醛转变成式(I)的化合物。
方案3
式(X)的醛中间体可以通过适当取代的苯甲醇(IX)与醛(IV)之间的Mitsunobu反应进行制备。典型的Mitsunobu反应条件包括三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯衍生物，所述二烷基偶氮二羧酸酯衍生物如偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二异丙基酯。适当的溶剂为THF。然后可以按照方案A和B所述，将醛(X)转变成式(I)化合物。
方案4 通过将式(XI)的醛与适当保护的苯胺(XII)反应，将式(XI)的醛转变成式(XIII)的醛。有效的还原剂包括NaCNBH3、NaBH4或Na(OAc)3BH。添加剂包括无机酸或路易斯酸，如醋酸、盐酸或ZnCl2。适当的溶剂包括THF和甲苯。然后可以按照方案2所述，除去醛保护基团。可以按照方案A或B，将式(XIII)的醛转变成式(I)化合物。
方案A 参照方案A，可以将式(XIV)或式(XV)的醛转变成式(I)化合物，所述式(I)化合物中的R5是-CN(如图所示)。用乙腈衍生物处理醛(XIV)或醛(XV)，所述乙腈衍生物被R6适当取代，所述R6是活化基团，如芳族基团或吸电子基团。进行该反应时，加入温和的碱性胺，如醋酸铵或三乙胺，或者加入碱性氢氧化物，如氢氧化钾，所述反应在诸如甲苯或乙醇的溶剂中进行。该反应可以在大约0℃至大约100℃下进行。
方案B 参照方案B，式(XIV)或式(XV)的醛可以和化合物反应，所述化合物中的R5和R6用亚甲基结合在一起，形成5-9元杂环烷基或环烷基。该亚甲基在式(I)的产物中成为与环系连接的碳原子。在诸如醋酸铵或醋酸钠等适当的碱存在下，在诸如乙腈或水等溶剂中，并且在大约室温至大约100℃下，进行该反应。
按照以上方案，加上常规的调整，可以制备以下化合物5-[2-甲氧基-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；5-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；4-[2-甲氧基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基甲基)-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-{4-[2-(5-氨基-4-氰基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氰基-乙烯基]-2-甲氧基-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；4-[2-甲氧基-4-(5-氧代-1-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-亚基甲基)-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；2-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；3-环己基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二酸二乙酯；和4-[4-(2-氰基-3-氧代-3-苯基-丙烯基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯。
以下具体实施例进一步阐述本发明。
实施例化学按照以下的分析方案获取以下实施例中所述特征数据。
制备型反相HPLC方案Waters仪器柱Waters Xterra C-18柱，5微米，19×50毫米流速30毫升/分钟检测波长＝254纳米梯度(乙腈/水，0.1％甲酸)1)0.0分钟5％乙腈/95％水2)8.0分钟100％乙腈HPLC(反相)方案Shimadzu仪器柱Princeton SPHER HTS，5微米，3×50毫米流速2.2毫升/分钟检测Sedex 75 ELS连接至Finnigan AQA电喷雾质谱仪梯度(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)1)0.0分钟 0.1％乙腈/99.9％水2)8.0分钟 100％乙腈按说明，用电喷雾电离(ESI，正电场或负电场模式)，在FinniganAQA上得到质谱。
在Varian型VXR-300S(300兆赫)波谱仪上得到NMR波谱。以下1H NMR数据的格式是以四甲基硅烷为参比，在其低场的化学位移，单位是ppm(多重性，偶合常数J，单位Hz，积分)。
将溶液“浓缩”，一般是指用旋转蒸发仪在减压条件下将溶液浓缩。
制备(a)
3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛。
在室温(rt)下，向香草醛(1.1g，7.7mmo1)和4-氟-3-硝基-三氟甲苯(0.85ml，6.0mmo1)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.70g，12.46mmol)。将该混合物加热至80℃，并搅拌12小时。浓缩该混合物，并用乙酸乙酯(Et0Ac)稀释所得残留物。依次用水、盐水清洗混悬液，然后用Na2SO4干燥，再经浓缩得到浅黄色液体，所述浅黄色液体在室温下放置后凝固。用Et2O-己烷(1∶3)研制后，将所述固体产物过滤，并减压干燥(1.7g，83％)。
实施例1 5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.51g，1.5mmol)(制备(a))和5-氨基-4-氰基-1-苯基-3-比唑乙腈(0.40g，1.8mmo1)溶于10毫升无水甲苯所得的溶液中加入无水醋酸铵(0.16g，2.0mmol)，并将该混合物缓慢加热至90℃。将该混合物在90℃下搅拌过夜，随后冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(2×15mL)清洗。接着将合并的滤液用水清洗，用Na2SO4干燥，并浓缩得到半固体产物，所述半固体产物在室温下放置后凝固。从甲醇(MeOH)-CHCl3中重结晶，得到所要的无色固体产物(0.52g，68％)。
1H NMR(CDCl3)3.82(s，3H)，3.96(br s，2H)，6.96(d，1H)，7.24(d，1H)，7.52(m，5H)，7.70(m，3H)，8.28(d，1H)，9.10(s，1H).LCMS(ESI)RT 2.10min，纯度98％，[M+1]547.
实施例2-6的化合物的制备方法与实施例1所述制备方法类似。
实施例2 5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。
1H NMR(CDCl3)3.94(br s，2H)，7.18(d，2H)，7.24(d，1H)，7.48(m，3H)，7.67(m，2H)，7.85(m，1H)，7.98(m，2H)，8.31(d，1H)，9.10(s，1H).LCMS(ESl)RT 1.99min，纯度100％，[M+1]517.
实施例3 5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。
1H NMR(CDCl3)3.86(s，3H)，4.72(br s，2H)，7.06(m，1H)，7.22(d，1H)，7.38(d，1H)，7.55(m，6H)，7.83(d，1H)，7.97(m，2H).LCMS(ESl)RT 2.06min，纯度100％，[M+1]547.
实施例4 5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。
1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，4.72(br s，2H)，7.07(m，1H)，7.19(d，1H)，7.34(d，1H)，7.52(m，2H)，7.58(m 4H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，7.99(s，1H).LCMS(ESl)RT 2.02min，纯度100％，[M+1]527.
实施例5 5-氨基-3-[1-氰基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈1H NMR(CDCl3)4.70(br s，2H)，7.06(m，4H)，7.21(m，1H)，7.41(m，2H)，7.49(m，1H)，7.56(m，4H)，7.95(m，3H).LCMS(ESl)RT 1.99min，纯度100％，[M+1]404.
实施例6 5-氨基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-氰基-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈
1H NMR(CDCl3)3.98(s，3H)，4.66(br s，2H)，5.24(s，2H)，6.94(d，1H)，7.42(m，7H)，7.56(m，4H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H).LCMS(ESI)RT 1.98min，纯度99％，[M+1]448.
实施例7 2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮。
在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.34g，1.0mmol)和2-氨基噻唑-4-酮(0.14g，1.2mmo1)溶于10毫升乙醇所得的溶液中加入无水醋酸铵(0.30g，3.9mmo1)。将该反应混合物回流搅拌过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物浓缩，边研磨边向其中加入几毫升水。过滤收集沉淀物，用冷水清洗沉淀物，然后再通过研磨使沉淀物悬浮于Et2O中。过滤收集浅黄色产物，将该产物用冷Et2O清洗，并真空干燥(0.43g，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)3.81(s，3H)，7.08(d，1H)，7.28(m，1H)，7.46(m，2H)，7.66(s，1H)，7.95(m，1H)，8.46(d，1H).LCMS(ESI)RT1.43min，纯度99％，[M+1]440.
实施例8-9化合物的制备方法与实施例7中所述方法类似。
实施例8
4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈。
1H NMR(CDCI3/DMSO-d6)3.6(s，3H)，6.84(m，1H)，6.97(m，3H)，7.08(d，1H)，7.47(s，1H)，7.56(d，1H).LCMS(ESI)RT1.37min，纯度100％，[M+CH3CN+1]461.
实施例9 2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮1H NMR(DMSO-d6)3.77(s，3H)，7.05(m，6H)，7.56(m，3H).LCMS(ESI)RT1.30min，纯度93％，[M+1]327.
实施例10 5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
将含有3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.34g，1.0mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.14g，1.2mmol)和醋酸钠(0.20g，2.5mmol)在10毫升乙腈中的混合物加热至100℃。将该混合物搅拌45分钟，然后冷却至室温。向该混合物中加水(10毫升)，然后将其加热至75℃。搅拌10分钟后，将该混合物冷却至室温，将固体产物过滤，并用水清洗。将粗品溶解于丙酮中，过滤并浓缩。用Et2O研制，产生所需的无色粉末状产品(产量为0.32克，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，7.08(d，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H)，7.52(d，1H)，7.83(s，1H)，7.96(m，1H)，8.46(d，1H).LCMS(ESI)RT1.72min，纯度100％，[2M+H2O]898.
实施例11-20的产品的制备方法与实施例1O中所述方法类似。
实施例11 5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，7.26(m，2H)，7.43(d，1H)，7.55(m，2H)，7.84(s，1H)，8.16(d，1H).LCMS(ESI)RT1.75min，纯度94％，未电离。
实施例12 4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，7.25(m，2H)，7.38(d，1H)，7.52(m，2H)，7.72(s，1H)，8.09(d，1H).LCMS(ESI)RT 1.66min，纯度99％，[2M+H2O]858.
实施例13
5-[3-氯-5-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)3.84(s，3H)，7.06(d，1H)，7.46(s，2H)，7.78(s，1H)，7.95(m，1H)，8.50(d，1H).LCMS(ESl)RT1.86min，纯度95％，未电离。
实施例14 5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。1H NMR(CDCl3)7.12(m，3H)，7.48(m，2H)，7.70(s，1H)，7.74(m，1H)，8.2(d，1H)，LCMS(ESI)RT1.67min，纯度100％，[M+CH3CN+1]452.
实施例15 4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.15(m，3H)，7.32(d，1H)，7.83(m，2H).LCMS(ESl)RT1.65min，纯度95％，[2M+1]907.
实施例16
5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(CDCl3)3.76(s，3H)，6.92(m，6H)，7.37(m，2H)，7.68(s，1H).LCMS(ESI)RT1.59min，纯度97％，[M+CH3CN+1]369.
实施例17 {5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2，4-二氧代-噻唑烷-3-基}-乙酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)，3.86(s，3H)，4.25(q，2H)，4.50(s，2H)，6.94(d，1H)，7.22(m，3H)，7.70(m，1H)，7.92(s，1H)，8.27(d，1H).LCMS(ESl)RT1.94min，纯度100％，[M+1]527.
实施例18 4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯1H NMR(DMSO-d6)3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，7.0(d，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H)，7.50(d，1H)，7.85(s，1H)，8.32(m，1H)，8.52(d，1H).LCMS(ESl)RT1.61min，纯度99％，未电离。
实施例19
3-丁基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)0.98(t，3H)，1.38(m，2H)，1.68(m，2H)，3.80(m，5H)，6.93(d，1H)，7.21(m，3H)，7.70(m，1H)，7.87(s，1H)，8.27(d，1H).LCMS(ESl)RT2.06min，纯度100％，未电离。
实施例20 5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)7.1(m，4H)，7.23(m，1H)，7.45(m，2H)，7.62(m，2H)，7.72(s，1H).LCMS(ESI)RT1.65min，纯度100％，[2M+1]595.
实施例21 5-[3-(3-氯-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
在搅拌下，将3-(3-氯-苯氧基)苯甲醛(0.19mL，0.9mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.12g，1.0mmol)和醋酸钠(0.16g，2.0mmol)的混合物加热至100℃。45分钟后，将该混合物冷却至50℃，并小心地用水(10毫升)稀释。搅拌10分钟后，将该混合物冷却至室温，将所得固体产物过滤，并用水清洗。将粗品用1∶1的Et2O-己烷重结晶(O.27g，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.21(m，3H)，7.23(m，1H)，7.37(m，1H)，7.52(m，3H)，7.75(s，1H).LCMS(ESI)RT1.78min，纯度100％，[2M+1]663.
实施例22 2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二腈。
在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.34g，1.0mmol)和丙二腈(0.080g，1.2mmol)溶于无水甲苯(10毫升)所得的溶液中加入醋酸铵(0.082g，1.0mmol)。搅拌16小时后，将该混合物通过硅藻土过滤，用甲苯清洗(2×10mL)。合并的滤液用盐水清洗，干燥并浓缩。用己烷研制，得到浅黄色固体，将该浅黄色固体过滤，并减压干燥(0.29g，75％)。
1H NMR(CDCl3)3.87(s，3H)，7.0(d，1H)，7.20(d，1H)，7.44(m，1H)，7.76(m，3H)，8.30(d，1H).LCMS(ESl)RT1.73min，纯度100％，未电离。
实施例23和24的化合物的制备方法与实施例22中所述方法类似。
实施例23 2-苯磺酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈
1H NMR(CDCl3)3.84(s，3H)，6.96(d，1H)，7.20(d，1H)，7.50(m，1H)，7.65(m，2H)，7.73(m，3H)，8.04(m，2H)，8.21(s，1H)，8.28(d，1H).LCMS(ESl)RT1.98min，纯度100％，[M+H20]522.
实施例24 2-氰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.42(q，2H)，6.97(d，1H)，7.22(d，1H)，7.52(m，1H)，7.72(m，1H)，7.88(d，1H)，8.23(s，1H)，8.29(d，1H).LCMS(ESI)RT1.85min，纯度100％，[M+H2O]454.
实施例25 3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-噻吩-2-基-丙烯腈在0℃，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.15g，0.44mmol)和噻吩-2-基-乙腈(0.047mL，0.44mmol)溶于无水乙醇(1.5mL)所得的溶液中加入50％KOH(0.2mL)。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌30分钟。加水后，过滤固体产物。用Et2O重结晶，得到无色结晶状产物(0.098g，55％)。
1H NMR(CDCl3)3.80(s，3H)，6.95(d，1H)，7.11(m，1H)，7.22(d，1H)，7.38(m，4H)，7.71(m，2H)，8.27(d，1H).LCMS(ESI)RT2.06min，纯度100％，[M+H2O]464.
实施例26和27的化合物的制备方法与实施例25中所述方法类似。
实施例26 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈1H NMR(CDCl3)3.62(s，3H)，6.75(d，1H)，7.0(m，3H)，7.29(m，1H)，7.38(m，2H)，7.5(m，1H)，7.64(d，1H)，8.0(d，1H)，8.11(s，1H).LCMS(ESI)RT1.63min，纯度100％，[M+CH3CN+1]522.
实施例27 3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈1H NMR(CDCl3)3.84(s，3H)，6.96(d，1H)，7.24(d，1H)，7.43(m，2H)，7.58(s，1H)，7.70(m，1H)，7.80(d，1H)，8.0(m，1H)，8.28(d，1H)，8.68(dd，1H)，8.96(m，1H).LCMS(ESl)RT1.61min，纯度98％，[M+CH3CN+1]483.
实施例28
2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈。
在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.15g，0.44mmol)和3-氧代-3-苯基-丙腈(0.064g，0.44mnol)溶于无水乙醇(1.5mL)所得的溶液中加入三乙胺(0.1mL)。将该混合物于80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。向该混合物中加入冷的5％的盐酸后，分离固体产物。用闪式色谱(用25％EtOAc/己烷洗脱)分离得到无色固体产物(O.14g，70％)。
1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，6.9(d，1H)，7.24(d，1H)，7.55(m，3H)，7.70(m，2H)，7.74(m，3H)，8.05(s，1H)，8.28(d，1H).LCMS(ESI)RT1.98min，纯度92％，[M+1]469.
实施例29 4，4，4-三氟-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮。
该标题化合物的制备方法与实施例30中所述方法类似，用哌啶作为碱。
1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，6.92(d，1H)，7.22(m，2H)，7.36(m，2H)，7.70(m，2H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.26(d，1H).LCMS(ESI)RT1.93min，纯度99％，未电离。
实施例30
4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。
在室温下，将醋酸铵(0.082g，1.0mmol)加入3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.15g，0.440mol)和5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(0.077g，0.44mmol)溶于无水乙腈(2mL)所得的溶液中。搅拌6小时后，将该混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2×10mL)清洗。浓缩合并的滤液。残留物用EtOAc稀释，用盐水清洗，然后干燥并浓缩。用Et2O-己烷(1∶1)研制，得到浅黄色固体，将该固体过滤并减压干燥(0.16g，75％)。
1H NMR(CDCl3)2.39(s，3H)，3.94(s，3H)，6.98(d，1H)，7.21(m，2H)，7.36(s，1H)，7.44(m，2H)，7.68(m，2H)，7.94(m，2H)，8.28(d，1H)，9.11(d，1H).LCMS(ESl)RT2.14min，纯度98％，[M+1]498.
化合物31-36的制备方法与实施例30中所述方法类似。
实施例31 5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮。
1H NMR(DMSO-d6)3.82(s，3H)，6.55(s，1H)，7.02(d，1H)，7.33(d，1H)，7.48(m，2H)，7.94(m，1H)，8.45(d，1H).LCMS(ESI)RT1.79min，纯度97％，[M+1]440.
实施例32 4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮1H NMR(CDCl3)3.92(s，3H)，7.0(d，1H)，7.17(d，1H)，7.58(m，7H)，7.74(m，1H)，8.29(d，1H)，8.80(d，1H).LCMS(ESI)RT1.98min，纯度93％，[M+1]485.
实施例33 2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮。
1H NMR(CDCl3)3.98(s，3H)，7.0(d，1H)，7.23(d，1H)，7.74(m，2H)，7.87(m，3H)，8.05(m，2H)，8.29(d，1H)，8.90(d，1H).LCMS(ESI)RT1.99min，纯度97％，[M+1]470.
实施例34 5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-酮1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.74(s，1H)，7.04(d，1H)，7.39(m，3H)，7.54(m，5H)，7.98(m，1H)，8.47(d，1H).LCMS(ESI)RT1.90min，纯度99％，[M+1]516.
实施例35 4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6)3.88(s，6H)，7.10(d，1H)，7.44(d，1H)，7.91(s，1H)，8.02(m，4H)，8.16(m，2H)，8.55(d，1H)，8.75(d，1H).LCMS(ESl)RT1.91min，纯度99％，[M+CH3CN+1]501.
实施例36 3-乙基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)，3.86(s，3H)，4.22(q，2H)，6.95(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(m，1H)，7.24(d，1H)，7.71(m，2H)，8.27(d，1H).LCMS(ESI)RT 2.25min，纯度99％，[M+1]485.
实施例37 5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
步骤A
在0℃、氩气环境下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.75ml，4.4mmol)溶于无水THF(10ml)所得的溶液缓慢地加入Ph3P(1.15g，4.45mmol)、香草醛(0.61g，4.0mmol)和2-氯-4-氟苄基醇(0.64g，4.0mmol)溶于THF(15ml)所得的溶液中。加入完成后，将该混合物缓慢加热至室温，并搅拌16小时。将该混合物浓缩，通过闪式色谱纯化所得的残留物。用10％丙酮/CH2Cl2洗脱，得到无色的4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯甲醛固体。
步骤B将步骤A所得的醛(0.70g，2.3mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.27g，23mmol)和醋酸钠(0.47g，5.0mmol)的混合物加热至90℃，并在该温度下搅拌45分钟。将该混合物冷却至室温，加水(10毫升)，将该混合物加热至80℃，搅拌10分钟。冷却至室温后，过滤收集固体，并用水清洗。将该粗品溶于丙酮中，过滤，将滤液浓缩。用Et2O研制，得到所要的无色固体产物(0.48g，两个步骤的总收率为35％)。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，5.15(s，2H)，7.16(m，3H)，7.28(m，1H)，7.41(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.65(m，1H).LCMS(ESI)RT0.87min，纯度100％，未电离。
化合物38、39和40的制备方法与实施例37中所述方法类似。
实施例38 5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(DMSO-d6)3.83(s，3H)，5.20(s，2H)，7.24(m，6H)，7.45(m，1H)，7.74(s，1H).LCMS(ESI)RT1.43min，纯度98％，[2M+1]719.
实施例39 5-(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(DMSO-d6)3.81(s，3H)，5.15(s，2H)，7.19(m，3H)，7.42(m，5H)，7.73(s，1H).LCMS(ESl)RT1.58min，纯度99％，[M+CH3CN+1]383.
实施例40 2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-茚满-1，3-二酮1H NMR(DMSO-d6)3.95(s，3H)，5.30(s，2H)，7.28(m，4H)，7.48(m，1H)，7.82(s，1H)，7.98(m，5H)，8.72(s，1H).LCMS(ESl)RT1.72min，纯度100％，[M+1]389.
生物学数据在pET28中亚克隆ERR-α的配体结合域(aa183-424)，其读框符合N末端组氨酸标记和凝血酶切割位点。在16℃下，用100μM的IPTG诱导后，在BL21(DE3+)中表达该蛋白质。诱导16小时(h)后收获细胞，并将其溶解于20mM Tris pH7.5、500mM NaCl、5mM咪唑、5％甘油、蛋白酶抑制剂混合物(-EDTA)和2mM的β-ME中。以40,000xg离心1小时，除去不溶性物质。将澄清的匀浆施加于Ni-NTA柱上，应用咪唑梯度后，将蛋白质洗脱。用尺寸排阻色谱将该蛋白质进一步纯化，使由SDS-PAGE色谱判断的表观同质性达到95％。
用ThermoFluor技术(第6,020,141号和第6,036,920号美国专利，和Journal of Biomolecvlar Screening 6(6)，2002,第429-440页)筛查ERR-α的配体结合域，从而测定化合物的结合亲和力。将2μl的蛋白质染料溶液和2μl的受测化合物分配于384孔的多孔板中，制备成测定板。筛查所用的条件是0.1mg/mL ERR-α、pH7.6的25mM的磷酸钠缓冲液、200mM NaCl、10％的甘油、16μM ANS、2％DMSO，受测化合物的最终浓度为100μM。最后，在上面加1μl矿物油，以防止高通量筛查(HTS)过程中的蒸发。ThermoFluor是一种基于变性蛋白质荧光检测，测量蛋白质解叠的HTS分析技术。蛋白质解叠的受体是筛查缓冲液中所含的对环境敏感的ANS染料。在典型的试验中，以1℃/分钟的斜率加热所述384孔多孔板，每隔1℃，通过测量CCD相机检测到的荧光变化，监测蛋白质的热解叠。将捕获的图象积分，产生解链曲线，该曲线将荧光与解链蛋白质的分数相联系，作为温度的函数。对于ERR-α筛查，从30℃到80℃，每隔1℃收集数据，在该筛查条件下，蛋白质的特征解链温度Tm为52.1℃。通过测量蛋白质解链温度的增加，从筛查中鉴别出标记的组氨酸。
为了估计结合亲和力，考虑到了二聚体(N2)ERR-α的寡聚状态和单一配体(Lf)的寡聚状态能以每个单体亚单位相互作用，且亲和力相等。该体系的解链曲线通过以下三个平衡描述
第一个平衡描述ERR-α的变性；第二个平衡描述第一个配体从单一配体占据的ERR-α二聚体(N2L)上的解离；第三个平衡描述第二个配体从完全占据的ERR-α二聚体(N2L2)上的解离。
按照Brandts和Lin的推导(Biochemistry，29，6967，1990)，通过数字上求解质量守恒方程，能够确定T＝Tm时，任何配体浓度Lt下，配体的解离常数(KdlTm)Pt＝2×N2+2×N2L+2×N2L2+U (4)Lt＝N2L+2×N2L2+Lf(5)和Lf=-b+b2-4×a×c+2×c×Pt2×c---(6)]]>其中a=Pt22×Ku---(7)]]>b=Pt22×Ku×KdlTm---(8)]]>c=Pt22×Ku×KdlTm×KdlTm---(9)]]>Ku是ERR-α二聚体的解叠平衡常数，该常数如Pantoliano等人(J.Biomolecular Screening，6，429，2001)和Bowie&Sauer(Biochemistry，28，7139，1989)所述，在没有配体的情况下，由蛋白质解链曲线计算而得的。
在普通参考温度Tref下比较解离常数，用以下方程KdlTm=exp[lnKdref-ΔHbref×(Tm-Tref)R×Tref×Tm]---(10)]]>其中 为由试验式中求解KdlTm，并计算Kdref，使用以下输入参数ΔHu0=165kcal/mol,]]>为T=Tm0]]>时蛋白质的解叠焓，是在没有配体的情况下由蛋白质的解链曲线确定的。
Tm0=325.25K,]]>为没有配体情况下蛋白质的解链温度。
ΔCp＝5kcal/mol-K，为没有配体情况下蛋白质解叠的热容量变化。
Pt＝4μM，为通过实验设计测得的总蛋白质浓度。
Lt＝100μM，为通过实验设计测得的总配体浓度。
ΔHbref=-5kcal/mol,]]>是基于文献的合理估计。
在对数据进行热力学处理中，作以下假设i)小配体仅与折叠状态的蛋白质相互作用，ii)反应是可逆的；iii)解叠蛋白质的反应是个二阶段过程和iv)理想的稀释溶液正在使用(蛋白质和配体的比活度等于1)。用商品化的2.01版MicroMathScientist程序进行所有的拟合和数字积分。结果见以下表1。
基于细胞的报道物分析也被用于测定ERR-α标的的功能反应。在保持于DMEM中的HEK293E细胞中进行转染，所述DMEM在谷氨酰胺和10％的FBS中被增补。按照生产商的说明，用Lipofectamine，通过T-75烧瓶一同转染荧光素酶报道质粒4μg，和pBIND-Gal4-ERR-α质粒与pACT-SRC2质粒各4μg。在转染后24小时，将该细胞播种于96孔的多孔板内，使每个孔内的分析介质(不含DMEM酚，5％的经碳处理的FBS)中含有50,000个细胞。让该细胞附于多孔板的孔底部(播种后约5小时)，加入所述化合物，DMSO的最终浓度保持在0.3％以下。用化合物处理24小时之后，用PromegaDual-Glo系统溶解并处理细胞。用荧光盘阅读器读取虫荧光素酶(Firefly Luciferase)的活性，相对于Renilla荧光素酶的活性将数据归一化。用可由GraphPad得到的子程序拟合数据。以下表格中报道的IC50数值是对受测化合物进行三次独立实验所得的平均值。
表1 2杂种分析结果的Kd和IC50
N.D.＝未测定虽然参照实施例和优选实施方案阐述了本发明，但应理解，本发明范围不限于以上的详细描述，而应按专利法原则正确解释，通过所附的权利要求加以限定。
权利要求
1.一种治疗患有或被诊断患有ERR-α活性介导的疾病、紊乱或医疗状况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗所述疾病、紊乱或医疗状况有效量的式(I)化合物或者该化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或具有药学活性的代谢物 其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、环烷基、苯基或杂环烷基；X是芳基或杂芳基；R3是-H或者是未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的-O-烷基-OH、卤基、-CN、-O-烷基和-N(RW)RX，其中RW和RX各自独立为-H或烷基；R4选自-H、卤基、-O-烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COO-烷基、-(C＝O)烷基、-(S＝(O)m)-芳基、环烷基、杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)杂环烷基的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；烷基，任选被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代；-O-烷基；苯基；-O-苯基；苄基；-O-苄基；环烷基；-O-环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，所述-N(Ry)Rz中Ry和Rz各自独立为-H、烷基或-(C＝O)烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成杂环烷基，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N-烷基所置换，并且其中一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2烷基，其中Rt是-H或烷基；-(C＝O)烷基；-(S＝(O)n)烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH；和-COO烷基。
2.权利要求1的方法，其中X是具有一个环或两个稠环，每个环有5个或6个环原子的芳基或杂芳基。
3.权利要求2的方法，其中Z为-O-；且X为 ，其中R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-N(RW)RX，所述-N(RW)RX中的RW和RX各自独立为-H或-C1-6烷基；R4选自-H、卤基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的5-9元杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选被-OH、-OC1-6烷基、苯基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COOC1-6烷基取代；-OC1-6烷基；苯基；-O苯基；苄基；-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
4.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况选自骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、骨生成不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合症或重复应力损伤。
5.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况选自牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。
6.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况是乳腺癌。
7.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况选自代谢综合症、肥胖症、能量稳态失调、糖尿病、脂质失调、心血管疾病和动脉粥样硬化。
8.一种治疗患有或被诊断患有ERR-α活性介导的疾病、紊乱或医疗状况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者包含以下组成的药物组合物(a)治疗该疾病、紊乱或医疗状况有效量的药物，所述药物选自式(II)化合物及所述化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和具有药学活性的代谢物 其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、-C1-6环烷基、苯基或5-9元杂环烷基；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6亚烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWRX，所述-NRWRX中的RW和RX各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H、-OCH3或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-O苯基；苄基、-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基、-C1-6烯基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基；和(b)药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求8的方法，其中疾病、紊乱或医疗状况是骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合症、重复应力损伤、牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、乳腺癌、代谢综合症、肥胖症、能量失调、内环境失衡(homeostasis)、糖尿病、脂质失调、心血管疾病或动脉粥样硬化。
10.权利要求9的方法，其中所述药物是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-7环烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWRX，所述-NRWRX中的RW和RX各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环烷基或环烷基基团，所述杂环烷基或环烷基基团选自 其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H或-C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
11.权利要求10的方法，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CN、-CF3、-NO2和-COOCH3；R3是-H或-OCH3；R4是-H或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)苯基和3-吡唑基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环基团或碳环基团，所述杂环基团或碳环基团选自 每个所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1-3烷基)2；-N-哌啶基；-N-吗啉基；-N-硫代吗啉基；-(C＝O)N(C1-3烷基)2；-(N-Rt)SO2C1-3烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-3烷基；-(S＝(O)n)-C1-3烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(C1-3烷基)2；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
12.权利要求8的方法，其中所述化合物选自1)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；2)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；3)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；4)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；5)5-氨基-3-[1-氰基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；6)5-氨基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-氰基-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；7)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；8)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；9)2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；10)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；11)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；12)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；13)5-[3-氯-5-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；14)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；15)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；16)5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；17){5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2，4-二氧代-噻唑烷-3-基}-乙酸乙酯；18)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；19)3-丁基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；20)5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；21)5-[3-(3-氯-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；22)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二腈；23)2-苯磺酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；24)2-氰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯；25)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-噻吩-2-基-丙烯腈；26)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；27)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈；28)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；29)4，4，4-三氟-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮；30)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮31)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；32)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮；33)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；34)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-酮；35)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；36)3-乙基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；37)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；38)5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；39)5-(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；和40)2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-茚满-1，3-二酮。
13.权利要求2的方法，其中所述化合物选自1)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；2)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；3)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；4)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；5)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；6)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；7)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；8)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；9)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；10)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；11)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈；12)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；13)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；14)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；15)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮；16)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；17)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；和18)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
14.权利要求2的方法，其中所述化合物选自1)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；2)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；3)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；4)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；5)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；6)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；7)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；8)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；9)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；10)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；11)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；和12)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
15.权利要求2的方法，其中所述化合物选自1)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；2)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；3)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；4)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；和5)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。
全文摘要
本发明描述了用某些杂环亚芳基芳基醚化合物治疗通过雌激素相关α受体的调节介导的疾病、紊乱和病症的方法。
文档编号A61P9/00GK101014327SQ200580030324
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月8日 优先权日2004年7月14日
发明者M·R·普莱耶, R·S·波特托夫, D·伦策佩里斯, D·德 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及用某些杂环亚芳基芳基醚化合物治疗由雌激素相关α受体(ERR-α)活性所介导的疾病、紊乱和病症的方法。
背景技术：
核受体是转录因子超家族的成员。该家族各成员具有类似的结构，并调节多种生物效应(Olefsky，J.M.J.Biol.Chem.2001，276(40)，36863-36864)。配体激活或抑制这些控制参与代谢、分化和复制的基因的转录因子(Laudet，V.和H.Gronmeyer.The Nuclear RecaptorFactbooks.2002，San DiegoAcademic Press)。现在，人类基因组工程已经鉴别出该家族中的约48个成员，并鉴别出了其中约28个成员的同源配体(Giguere，V.Endocrine Rev.1999，20(5)，689-725)。该蛋白质家族由可以在该家族成员中互换而不丧失功能的模块结构区域组成。典型的核受体含有高变的N-末端、保守的DNA结合区域(DBD)、铰链区域和保守的配体结合区域(LBD)。DBD的功能是使受体靶向特定的DNA序列(NHR应答元件或各种NRE)，LBD的功能是识别其同源配体。在核受体的序列内，存在参与转录激活的区域。AF-1区域位于N-末端，组成性地激活转录(Rochette-Egly，C.等Cell 1997，90，97-107；Rochette-Egly，C.等Mol.Endocrinol.1992，6，2197-2209)；而AF-2区域嵌在LBD内，其转录激活依赖于配体(Wurtz，J.M.等Nat.Struct.Biol.1996，3，87-94)。核受体可以以单体、同型二聚体或异源二聚体存在，并与同向重复序列或反向重复序列结合(Laudet和Gronmeyer，2002；Aranda，A.和A.Pascual.Physiol.Rev.2001，81(3)，1269-1304)。
该家族各成员以被激活的基础生物状态或被抑制的基础生物状态存在。基因激活的基本机制包含辅调蛋白的配体依赖性交换。这些辅调蛋白是指辅激活物或辅抑制物(McKenna，L.J.等Endocrine Rev.1999，20，321-344)。抑制状态的核受体与其DNA应答元件结合，并与募集组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的辅抑制物蛋白联接(J酮s，P.L.和Y.B.Shi.Curr.Top.Microbiol.Immunol.2003，274，237-268)。在激动剂存在时，辅抑制物和辅激活物交换，顺序募集转录因子，集合成ATP依赖型的染色质重塑复合物。组蛋白是高乙酰化的，使核小体解叠，抑制被缓解。AF-2区域作为辅调蛋白交换的配体依赖型分子开关。在激动剂存在时，AF-2区域经历构象转变，在LBD上产生与辅激活蛋白相互作用的表面。在没有激动剂时或存在拮抗剂时，AF-2区域产生促进与辅抑制蛋白相互作用的表面。LBD上辅激活物的相互作用表面重叠，辅抑制物的相互作用表面也重叠，为基因的激活或抑制提供保守的分子机制，该机制适用于该家族转录因子的各成员(Xu，H.E.等Nature 2002，415(6873)，813-817)。
仅鉴别出约半数的已知核受体的调节其生物活性的天然配体。尚未鉴别出天然配体的受体被称为“孤儿受体”(Giguere，V.，1999)。与孤儿受体相互作用的配体或化合物的发现，将加速对核受体在生理学和疾病中作用的理解，促进新治疗方法的寻求。这些尚未鉴别出天然配体的受体的一个亚族是雌激素相关受体(ERRS)。
ERR-α是一种孤儿受体，是孤儿核受体的雌激素受体相关亚族中已鉴别出的三个成员(ERR-α、ERR-β、ERR-γ)中最先被鉴别的。ERR亚族与雌激素受体(ER-α和ER-β)密切相关。ERR-α和ERR-β是通过低严格性杂交筛检最先分离的(Giguere，V.等Nature1988，331，91-94)，后来又发现了ERR-γ(Hong，H.等J.Biol.Chem.1999，274，22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，其DBD的同源性最高，约为60％，并且ERRs和Ers都与典型的DNA雌激素应答元件相互作用。最近的生物化学证据表明，ERR和ER具有共同的靶基因，包括pS2、乳铁蛋白(lactoferin)、芳香酶和骨桥蛋白，还具有共同的辅调蛋白(Giguere，V.Trends in Endocrinol.Metab.2002，13，220-225；Vanacker，J.M.等EMBOJ.1999，18，4270-4279；Kraus，R.J.等J.Biol.Chem.2002，272，24286-24834；Hong等，1999；Zhang，Z.和C.T.Teng.J.Biol.Chem.2000，275，20387-20846)。因此，ERR的主要功能之一是调节雌激素应答基因的应答。类固醇激素雌激素的作用主要在乳腺、骨和子宫内膜中介导。因此，鉴别出与ERR相互作用的化合物，将有助于治疗骨相关疾病、乳腺癌和生殖疾病。
ERR-α在正常组织和乳腺癌组织中都存在(Ariazi，E.A.等Cancer Res.2002，62，6510-6518)。已报道，ERR-α在正常乳腺组织中的主要功能是起到雌激素应答基因抑制物的作用(Kraus等，2002)。已报道，在乳腺癌中或非雌激素应答(ER-α阴性)细胞系中，ERR-α处于激活状态(Ariazi等，2002)。因此，与ERR-α相互作用的化合物，对于ER-α阴性、且对传统的抗雌激素疗法不反应的乳腺癌的治疗而言，可能是有用的药物；或者可用作抗雌激素应答型乳腺癌治疗的辅剂。这些药物可用作拮抗剂，降低这些特定组织中ERR-α的生物活性。
许多绝经后的妇女会会出现骨质疏松，这是一种由于雌激素生成减少所导致的病症。雌激素水平的下降会导致骨损失增加(Turner，R.T.等Endocrine Rev.1994，15(3)，275-300)。对绝经后的骨质疏松患者给予雌激素，发现对于骨生长具有同化作用(Pacifici，R.J.Bone Miner.Res.1996，11(8)，1043-1051)，但是由于ER-α和ER-β敲除动物的骨骼缺陷轻微，雌激素的作用被典型地介导，所以该同化作用的分子机制未明。(Korach，K.S.Science 1994，266，1524-1527；Windahl，S.H.等J.Clin.Invest.1999，104(7)，895-901)。雌激素调节骨骼中ERR-α的表达(Bonnelye，E.等Mol.Endocrin.1997，11，905-916；Bonnelye，E.等J.Cell Biol.2001，153，971-984)。ERR-α在造骨细胞分化的整个阶段维持稳定。大鼠颅顶造骨细胞中ERR-α的过度表达这种公认的骨分化模型，导致骨小结的形成增加，而用ERR-α反义物处理大鼠颅顶造骨细胞，导致骨小结的形成减少。ERR-α还调节骨桥蛋白，骨桥蛋白被认为是参与骨基质形成的一种蛋白质(Bonnelye等，2001)。因此，通过提高ERR-α活性来对其进行调节的化合物，可能对于骨密度再生具有同化作用，相对于目前防止骨损失，但不具同化作用的方法更有益。这样的化合物可以通过两种可能的机制增强受体的活性I)增强受体与蛋白质的联接，所述蛋白质能增强受体的活性或提高受体的稳定性；和II)增加细胞内的受体浓度，从而增强受体活性。相反，就骨生长异常造成的骨疾病而言，与ERR-α相互作用的，降低其生物活性的化合物可能通过阻止骨生长而有益于这些疾病的治疗。用辅激活蛋白对抗受体的联接，能降低受体的活性。
ERR-α还存在于心脏、脂肪和肌肉组织中，并与PGC-1辅激活物家族形成转录活性复合物，所述辅激活物与能量稳态、线粒体生源说、肝脏糖异生相关，且涉及参与脂肪酸β-氧化的基因的调节(Kamei，Y.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003，100(21)，12378-12383)。ERR-α调节中链酰基-CoA脱氢酶启动子(MCAD)的表达。中链酰基-CoA脱氢酶是参与脂肪酸β-氧化的初期反应的一种基因。人们相信，在脂肪组织中，ERR-α通过调节MCAD来调节能量的消耗(Sladek，R.等Mol.Cell.Biol.1997，17，5400-5409；Vega，R.B.和DP.Kelly.J.Biol.Chem.1997，272，31693-31699)。在对大鼠颅顶造骨细胞的反义试验中，除了抑制了骨小结的形成，还使脂肪细胞分化的标记物包括aP2和PPAR-γ增加(Bonnelye，E.等Endocrinology 2002，143，3658-3670)。近来有人描述，ERR-α敲除模型相对于野生型显示出脂肪质量的下降以及DNA芯片的分析数据表明，参与脂肪生成和能量代谢的基因的表达水平有变化(Luo，J.等Mol.Cell.Biol.2003，23(22)，7947-7956)。更近来，已表明ERR-α能调节内皮一氧化氮合酶的表达，所述内皮一氧化氮合酶是一种具有抗动脉硬化保护机制的基因(Sumi，D.和L.J.Ignarro.Proc Natl.Acad.Sci.2003，100，14451-14456)。生物学证据表明，在代谢稳态中和细胞分化成脂肪细胞的过程中，涉及ERR-α。因此，与ERR-α相互作用的化合物能影响能量稳态，因而可能有益于肥胖症和代谢综合征相关疾病的治疗，所述疾病包括动脉硬化和多尿症(Grundy，S.M.等Circulation 2004，109(3)，433-438)。
X-接受器治疗(San Diego，CA)已表明，具有临床前的ERR-α拮抗剂，尽管这些拮抗剂的结构尚未报道(The Knowledge Foundation 3rdAnnual Orphan & Nuclear Receptors Meeting，San Diego，CA 10/2003)。Lion Bioscience AG已揭示了某些吡唑衍生物作为ERR-α拮抗剂，用于治疗癌症、骨质疏松、肥胖症、脂质失调和心血管疾病，和用于调节生育力(欧洲公布的第1398029号专利申请)。
发明概述本发明涉及治疗患有或被诊断患有ERR-α活性介导的疾病、紊乱或医疗状况的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗该疾病、紊乱或医疗状况有效量的式(I)化合物或者该化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或具有药学活性的代谢物 其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、环烷基、苯基或杂环烷基；X是芳基或杂芳基；
R3是-H或者是未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的-O-烷基-OH、卤基、-CN、-O-烷基和-N(RW)RX，其中Rw和Rx各自独立为-H或烷基；R4选自-H、卤基、-O-烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COO-烷基、-(C＝O)烷基、-(S＝(O)m)-芳基、环烷基、杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)杂环烷基的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；烷基，任选被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代；-O-烷基；苯基；-O-苯基；苄基；-O-苄基；环烷基；-O-环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，所述-N(Ry)Rz中Ry和Rz各自独立为-H、烷基或-(C＝O)烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成杂环烷基，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N-烷基所置换，并且其中一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2烷基，其中Rt是-H或烷基；-(C＝O)烷基；-(S＝(O)n)烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH；和-COO烷基。
在优选的实施方案中，本发明的药物用于治疗骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨骨转移(例如，由乳腺癌引起)、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、骨生成不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合征或重复应力损伤。
在其它优选实施方案中，所述药物用于治疗牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病。
在其它优选实施方案中，所述药物用于治疗乳腺癌，例如对于抗雌激素疗法无反应的乳腺癌。
在其它优选的实施方案中，本发明的药物用于治疗代谢综合征、肥胖症、能量稳态失调、糖尿病、脂质失调、心血管疾病或动脉粥样硬化。
通过以下说明书和权利要求书的详细说明，本发明的其它方面、实施方案、特征和优点将变得显而易见。
详细描述和优选实施方案参阅以下描述，包括以下所定义的术语，将更加充分地理解权利要求所限定的发明。
本发明所述方法中优选使用的化合物包括以上定义的式(I)所代表的化合物。
在优选的实施方案中，X是具有一个环或两个稠环的芳基或杂芳基，其中每个环具有5个或6个环原子。
在优选的实施方案中，通过给予式(I)化合物对患者进行治疗，所述式(I)化合物中n如上所述，为0或1；且Z为-O-；X为 其中R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；
其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-N(RW)RX，所述-N(RW)RX中的Rw和Rx各自独立为-H或-C1-6烷基；R4选自-H、卤基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的5-9元杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选被-OH、-OC1-6烷基、苯基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COOC1-6烷基取代；-OC1-6烷基；苯基；-O苯基；苄基；-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在进一步优选的实施方案中，通过给予式(II)代表的化合物对患者进行治疗
其中R1、R2、n、Z、R3、R4、R5和R6如本文所述。
在更进一步优选的实施方案中，通过给予式(II)化合物及所述化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和具有药学活性的代谢物，对患者进行治疗，其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、-C1-6环烷基、苯基或5-9元杂环烷基；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6亚烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWMRX，所述-NRWRX中的Rw和Rx各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H、-OCH3或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-O苯基；苄基、-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基、-C1-6烯基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，通过给予患者式(II)化合物进行治疗，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-7环烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWMRX，所述-NRWRX中的Rw和Rx各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H或-C1；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环烷基或环烷基基团，所述杂环烷基或环烷基基团选自
和 其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H或-C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，通过给予式(II)化合物对患者进行治疗，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CN、-CF3、-NO2和-COOCH3；R3是-H或-OCH3；R4是-H或-C1；R5和R6各自独立为-CN；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)苯基和3-吡唑基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环基团或碳环基团，所述杂环基团或碳环基团选自
和 每个所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1-3烷基)2；-N-哌啶基；-N-吗啉基；-N-硫代吗啉基；-(C＝O)N(C1-3烷基)2；-(N-Rt)SO2C1-3烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-3烷基；-(S＝(O)n)-C1-3烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(C1-3烷基)2；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，通过给予一种或多种选自以下的化合物对患者进行治疗1)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；2)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；3)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；4)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；5)5-氨基-3-[1-氰基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；6)5-氨基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-氰基-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；7)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；8)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；
9)2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；10)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；11)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；12)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；13)5-[3-氯-5-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；14)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；15)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；16)5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；17){5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2，4-二氧代-噻唑烷-3-基)-乙酸乙酯；18)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；19)3-丁基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；20)5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；21)5-[3-(3-氯-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；22)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二腈；23)2-苯磺酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；24)2-氰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯；25)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-噻吩-2-基-丙烯腈；
26)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；27)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈；28)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；29)4，4，4-三氟-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-1-噻吩-2-基-1烷-1，3-二酮；30)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；31)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；32)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮；33)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；34)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-酮；35)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；36)3-乙基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；37)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；38)5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；39)5-(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；和40)2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-茚满-1，3-二酮。
在进一步优选的实施方案中，通过给予一种或多种选自以下的化合物治疗患者5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮和5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
可用于本发明方法中的药物还包括式(I)或式(II)化合物药学上可接受的盐、前药和活性代谢物。
这里所用的“包括”和“包含”表示开放的、非限制性的含义。
“烷基”指分子链内具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。示例性的烷基包括甲基(Me，在结构式中也可以用/表示)、乙基(Et)、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。“亚烷基”是指分子链内具有1-12个碳原子的二价直链或支链烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
“烯基”是指分子链内具有2-12个碳原子的直链或支链烯基。示例性的烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
“炔基”是指分子链内具有2-12个碳原子的直链或支链炔基。示例性的炔基包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己-2-炔基等。
“芳基”(Ar)是指每个环内具有3-12个环原子的单环或者稠环或螺环的芳香碳环(所有环原子均为碳原子的环结构)。示例性的芳基包括以下基团 等。
“杂芳基”(杂Ar)是指每个环内具有3-12个环原子的单环或者稠环或螺环的芳香杂环(环原子选自碳原子以及氮、氧和硫杂原子的环结构)。示例性的芳基包括以下基团 等。
“环烷基”是指每个环内具有3-12个环原子、饱和或部分饱和、单环或者稠环或螺环的碳环。示例性的环烷基包括以下基团 等。
“杂环烷基”是指单环或者稠环或螺环的环结构，所述环结构是饱和或部分饱和的，且每个环具有3-12个环原子，所述环原子选自碳原子和氮、氧和硫杂原予。示例性的杂环烷基基团包括
等。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。“卤基”表示氯基、氟基、溴基或碘基。
“取代”是指具体所指的基团带有一个或多个取代基。“未被取代”是指具体所指的基团不带有取代基。“任选被取代”是指具体所指的基团未被取代或者被一个或多个取代基取代。
式(I)和式(II)各自用于表示具有结构式所描绘结构的化合物以及某些变体或形式。尤其是，式(I)和式(II)化合物可能具有不对称中心，从而存在不同的对映异构体形式。通式化合物所有的光学异构体和立体异构体及其混合物均属于通式范围。就式(I)或式(II)化合物而言，本发明包括使用外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式或其混合物。
另外，式(I)或式(II)描绘的某些结构可能以几何异构体(即顺式和反式异构体)或互变异构体存在。此外，式(I)用于表示该种化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。
式(I)和式(II)还各自表示所述化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有式(I)或式(II)所描绘的结构，只是其中一个或多个原子被与自然界常见的原子相比具有不同原子质量或质量数的原子所置换。可包含在本发明化合物中的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中各种同位素标记的化合物，例如含有如3H、11C和14C等放射性同位素的化合物，可用于药物或底物组织分布的测定。尤其优选氚(即3H)同位素和碳-14(即14C)同位素，因为它们易于制备和检测。另外，用较重的同位素如氘(即2H)取代，可能由于较高的代谢稳定性而具有某些治疗上的优点，如体内半衰期增加或所需剂量减少。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前药一般可通过下述方案中或实施例和制备中所公开的方法，用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，进行制备。
本发明还包括式(I)或式(II)化合物药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指式(I)表示的游离酸或游离碱化合物的盐，所述盐无毒，不是生物学上不可耐受的，或者，不是生物学上不良的。优选的药学上可接受的盐是指具有药理作用，适合与患者组织接触，并且没有过度的毒性、刺激性或变态反应的盐。
式(I)化合物可具有酸性足够强的基团、碱性足够强的基团或同时具有两种类型的官能团，相应地与许多无机或有机碱和无机或有机酸反应，形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)或式(II)化合物是碱，可以通过本技术领域任何适当的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸或有机酸处理所述游离碱，其中所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸；所述有机酸如醋酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天门冬酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)。
如果式(I)或式(II)化合物是酸，可以通过任何适当的方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等无机碱或有机碱处理游离酸。示例性的适当的盐包括有机盐和无机盐，所述有机盐衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸等)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯氨、仲氨、叔胺、环胺(如苯甲胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)；所述无机盐衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本发明还涉及用式(I)和式(II)化合物的药学上可接受的前药进行治疗的方法。“前药”是指具体通式所表示的化合物的前体，所述前体在给予患者之后，在体内经过诸如溶剂分解的化学过程或生理过程，或者经过生理状态，从而产生所述化合物(例如，一处于生理pH值，就转变为式(I)或式(II)化合物的前药)。药学上可接受的前药是指无毒的，且非生物学上不可耐受的，或者，非生物学上不适合给予患者的前药。
示例性的前药包括具有氨基酸残基，或者具有两个或多个(如2个、3个或4个)氨基酸残基组成的多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺键或酯键与式(I)或式(II)化合物中游离的氨基、羟基或羧基共价结合。示例性的氨基酸残基包括二十种天然存在的氨基酸，通常用三个字母符号表示，还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
其它类型的前药可以通过如将式(I)或式(II)结构中的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯等方法进行制备。示例性的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环状基团，所述环状基团具有1-3个杂原子，其中至少一个杂原子是氮原子。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2)烷基胺。本发明示例性的酯包括C1-7烷基酯、C5-7碳环基酯、苯基酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。前药还可以按照诸如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中概述的方法，通过用包含半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团衍生游离羟基进行制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也能作为前药。羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯衍生物也可作为前药。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基酯和(酰氧基)乙基酯，其中所述酰基可以是烷基酯，并任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代；或者，其中所述酰基是上述的氨基酸酯。此类前药可以按照J.Med.Chem.1996，39，10中所述方法制备。游离胺还可以衍生成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药基团可以结合包括醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明方法中也可以使用具有药学活性的代谢物。“具有药学活性的代谢物”是指式(I)或式(II)化合物或其盐在体内生成的具有药理活性的代谢产物。化合物的前药和活性代谢物可以用本领域已知的常规技术确定。见例如Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Advances in DrugRes.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，Designand Application of Prodrug，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明中式(I)和式(II)代表的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和具有药学活性的代谢物(总称“药物”)，在本发明的方法中用作雌激素相关α受体调节剂。优选的药物为ERR-α拮抗剂。所述药物可在发明方法中用于治疗或预防骨相关疾病、乳腺癌(如经诊断对于雌激素疗法无反应的乳腺癌)和肥胖症。
因而，用所述药物治疗被诊断患有或患有ERR-α活性介导的紊乱或病况的患者。优选地，所述治疗包括给予患者有效量的药物，通过增加ERR-α的稳定性以增加该受体的活性，从而治疗所述紊乱或病况。此处的“治疗”是指给予患者本发明的药物或组合物，从而通过调节ERR-α的活性，产生治疗或预防的益处。治疗包括逆转、改善、减轻、抑制疾病、病况或这种疾病或病况的一种或多种症状的发展，降低疾病、病况或这种疾病或病况的一种或多种症状的严重性，或预防疾病、病况或这种疾病或病况的一种或多种症状。“患者”是指哺乳动物患者，例如人。
相应地，本发明涉及用所述药物治疗患者的方法，所述患者被诊断患有或患有ERR-α活性介导的紊乱或病况，例如骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨性骨转移(例如，由乳腺癌引起)、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合征、重复应力损伤、牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、乳腺癌(例如对于抗雌激素疗法无反应的乳腺癌)、代谢综合征、肥胖症、能量失调、内环境失衡(homeostasis)、糖尿病、脂质失调、心血管疾病或动脉粥样硬化。
按照本发明的治疗方法中，将有效量的本发明的药物给予患有或被诊断患有这种疾病或病况的患者。“有效量”是指一般而言，足以对正在接受治疗的患者产生所需的治疗或预防益处的量或剂量。
本发明的药物的有效量或有效剂量可以通过常规的方法确定，例如建模、剂量逐步增加研究或临床试验，并且考虑常规因素，如药物给予或药物传递的方式或途径、药物的代谢动力学、疾病或病况的严重性和过程、患者以前接受的或正在接受的治疗、患者的健康状态和对药物的反应以及主治医生的判断。典型的剂量范围是约0.001毫克/千克患者体重/天至约200毫克/千克患者体重/天，优选约0.05至100毫克/千克/天，或约1至35毫克/千克/天，以单剂量或分割的剂量单位给药(例如BID、TID、QID)。对于70千克的人，示例性的剂量为大约0.05至大约7克/天，或大约0.2至大约2.5克/天。
一旦患者状况出现改善，可以调整剂量，进行预防性治疗或维持性治疗。例如，可以随着症状的变化，降低给予药物的剂量或频率，或者同时降低给予药物的剂量和频率，降低到使所需的治疗或预防效果得以维持的程度。当然，如果症状已经减轻到适当的程度，可以停止治疗。但是，患者的任何症状如果复发，则可能需要长期的间歇治疗。
本发明的药物单独使用，或与一种或多种其它活性成分一同使用，配制成本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包括选自式(I)或式(II)化合物的药物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药和活性代谢物；以及药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的，且非生物学上不可耐受的或者非生物学上不适合给予患者的物质，例如惰性物质，将该物质加入具有药理作用的组合物中，或者，用作溶媒、载体或稀释剂，以使药物容易给予，并且该物质可与之配伍。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个剂量单位或多个剂量单位药物的药物组合物的给药剂型可以用本领域普通技术人员所知的适当的药剂赋形剂和配方技术进行制备。本发明方法中，所述组合物可以通过口服给予、肠胃外给予、直肠给予、局部给予、眼途径给予或者吸入给予。
所述制剂可以是片剂、胶囊剂、小药囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、可重构散剂、液体制剂或栓剂。优选将所述组合物配制成静脉注射、局部给予或供口服的制剂。
对于口服给予，本发明化合物可以片剂或胶囊剂，或者是溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供。制备口服的组合物，可以配制药物，以获得诸如约0.05至约50毫克/千克/天，或约0.05至约20毫克/千克/天，或约0.1至约10毫克/千克/天的剂量。
口服片剂可以含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂如惰性的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和褐藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，可以用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯对片剂包衣，从而延迟药物在胃肠道内的吸收，或者可以用肠溶衣包衣。
口服胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。制备硬明胶胶囊，可以将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。制备软明胶胶囊，可以将活性成分与水、诸如花生油或橄榄油等油、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合。
用于口服的液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂，或者可以是供临用前用水或其它适当的溶媒重新配制的干燥品。这样的液体组合物可以任选含有药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水溶媒，如油(例如杏仁油或分馏的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；和需要情况下的矫味剂或着色剂。
本发明的药物也可通过非口服途径给予。例如，可以将所述组合物配制成直肠给药的制剂，如栓剂。
对于肠胃外的应用，包括静脉内途径、肌内途径、腹膜内途径或皮下途径给药，可将本发明的药物制成无菌的水溶液或混悬液，并用缓冲剂调节，以达到适当的pH值和等渗性，或者可将本发明的药物加入肠胃外可接受的油中给予。合适的水溶媒包括Ringer氏溶液和等渗的氯化钠溶液。该剂型可制成单位剂量的剂型，例如置于安瓿中或一次性注射器中；也可以制成多剂量的剂型，例如置于管瓶中，可以从中抽取合适的剂量；或者还可以制成固体剂型或前浓缩物，所述固体剂型或前浓缩物可用于制备注射剂。示例性的输注剂量可以是大约1至1000微克/千克/分钟药物，所述药物与药剂载体混合给予，输注时间为几分钟至几天。
对于局部给药，所述药物可与制剂载体混合，药物相对于载体的浓度为大约0.1％至大约10％。本发明的另一种给药方式可以是利用膜片制剂进行透皮给药。
本发明方法中，药物还可以经鼻途径或口途径，通过吸入给药，例如制成喷雾剂，所述喷雾剂还含有适当的载体。
现将参照可用于本发明方法的示例性药物的示例性通用制备合成方案和随后的具体实施例，对所述药物作出描述。为简洁起见，以下引用的参考文献通过引用结合到本文中。
方案1 在极性非质子溶剂(诸如DMF)中，在适当的碱(诸如碳酸钾或叔丁醇钾等)存在的情况下，用苯酚或苯硫酚(IV)处理芳基氟(III)，可以制备醛(V)，其中Z为O或S。该反应可能要求加热至大约50℃至大约100℃。然后可以按以下方案A和B所述，将式(V)的醛转变成式(I)的化合物。
方案2 式(VI)的胺可与适当保护的苯衍生物(VII)偶合，所述苯衍生物(VII)中的X是溴、氯、碘、三氟甲磺酸基等。可以使用诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3的钯催化剂，或者诸如Cu(I)I或CuOAc的铜催化剂。任选的添加剂包括Cs2CO3、NaOtBu、K3PO4、dppf和BINAP，或其它螯合膦。典型的溶剂为甲苯。醛保护基团(在这里表现为缩醛)可以在温和的酸性条件下除去，例如在对甲苯磺酸、盐酸或樟脑磺酸中除去。可以按照方案A和B，将所得的式(VIII)的苯甲醛转变成式(I)的化合物。
方案3
式(X)的醛中间体可以通过适当取代的苯甲醇(IX)与醛(IV)之间的Mitsunobu反应进行制备。典型的Mitsunobu反应条件包括三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯衍生物，所述二烷基偶氮二羧酸酯衍生物如偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二异丙基酯。适当的溶剂为THF。然后可以按照方案A和B所述，将醛(X)转变成式(I)化合物。
方案4 通过将式(XI)的醛与适当保护的苯胺(XII)反应，将式(XI)的醛转变成式(XIII)的醛。有效的还原剂包括NaCNBH3、NaBH4或Na(OAc)3BH。添加剂包括无机酸或路易斯酸，如醋酸、盐酸或ZnCl2。适当的溶剂包括THF和甲苯。然后可以按照方案2所述，除去醛保护基团。可以按照方案A或B，将式(XIII)的醛转变成式(I)化合物。
方案A 参照方案A，可以将式(XIV)或式(XV)的醛转变成式(I)化合物，所述式(I)化合物中的R5是-CN(如图所示)。用乙腈衍生物处理醛(XIV)或醛(XV)，所述乙腈衍生物被R6适当取代，所述R6是活化基团，如芳族基团或吸电子基团。进行该反应时，加入温和的碱性胺，如醋酸铵或三乙胺，或者加入碱性氢氧化物，如氢氧化钾，所述反应在诸如甲苯或乙醇的溶剂中进行。该反应可以在大约0℃至大约100℃下进行。
方案B 参照方案B，式(XIV)或式(XV)的醛可以和化合物反应，所述化合物中的R5和R6用亚甲基结合在一起，形成5-9元杂环烷基或环烷基。该亚甲基在式(I)的产物中成为与环系连接的碳原子。在诸如醋酸铵或醋酸钠等适当的碱存在下，在诸如乙腈或水等溶剂中，并且在大约室温至大约100℃下，进行该反应。
按照以上方案，加上常规的调整，可以制备以下化合物5-[2-甲氧基-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；5-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；4-[2-甲氧基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基甲基)-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-{4-[2-(5-氨基-4-氰基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-氰基-乙烯基]-2-甲氧基-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；4-[2-甲氧基-4-(5-氧代-1-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-亚基甲基)-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；2-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；3-环己基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二酸二乙酯；和4-[4-(2-氰基-3-氧代-3-苯基-丙烯基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯。
以下具体实施例进一步阐述本发明。
实施例化学按照以下的分析方案获取以下实施例中所述特征数据。
制备型反相HPLC方案Waters仪器柱Waters Xterra C-18柱，5微米，19×50毫米流速30毫升/分钟检测波长＝254纳米梯度(乙腈/水，0.1％甲酸)1)0.0分钟5％乙腈/95％水2)8.0分钟100％乙腈HPLC(反相)方案Shimadzu仪器柱Princeton SPHER HTS，5微米，3×50毫米流速2.2毫升/分钟检测Sedex 75 ELS连接至Finnigan AQA电喷雾质谱仪梯度(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)1)0.0分钟 0.1％乙腈/99.9％水2)8.0分钟 100％乙腈按说明，用电喷雾电离(ESI，正电场或负电场模式)，在FinniganAQA上得到质谱。
在Varian型VXR-300S(300兆赫)波谱仪上得到NMR波谱。以下1H NMR数据的格式是以四甲基硅烷为参比，在其低场的化学位移，单位是ppm(多重性，偶合常数J，单位Hz，积分)。
将溶液“浓缩”，一般是指用旋转蒸发仪在减压条件下将溶液浓缩。
制备(a)
3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛。
在室温(rt)下，向香草醛(1.1g，7.7mmo1)和4-氟-3-硝基-三氟甲苯(0.85ml，6.0mmo1)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.70g，12.46mmol)。将该混合物加热至80℃，并搅拌12小时。浓缩该混合物，并用乙酸乙酯(Et0Ac)稀释所得残留物。依次用水、盐水清洗混悬液，然后用Na2SO4干燥，再经浓缩得到浅黄色液体，所述浅黄色液体在室温下放置后凝固。用Et2O-己烷(1∶3)研制后，将所述固体产物过滤，并减压干燥(1.7g，83％)。
实施例1 5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.51g，1.5mmol)(制备(a))和5-氨基-4-氰基-1-苯基-3-比唑乙腈(0.40g，1.8mmo1)溶于10毫升无水甲苯所得的溶液中加入无水醋酸铵(0.16g，2.0mmol)，并将该混合物缓慢加热至90℃。将该混合物在90℃下搅拌过夜，随后冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(2×15mL)清洗。接着将合并的滤液用水清洗，用Na2SO4干燥，并浓缩得到半固体产物，所述半固体产物在室温下放置后凝固。从甲醇(MeOH)-CHCl3中重结晶，得到所要的无色固体产物(0.52g，68％)。
1H NMR(CDCl3)3.82(s，3H)，3.96(br s，2H)，6.96(d，1H)，7.24(d，1H)，7.52(m，5H)，7.70(m，3H)，8.28(d，1H)，9.10(s，1H).LCMS(ESI)RT 2.10min，纯度98％，[M+1]547.
实施例2-6的化合物的制备方法与实施例1所述制备方法类似。
实施例2 5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。
1H NMR(CDCl3)3.94(br s，2H)，7.18(d，2H)，7.24(d，1H)，7.48(m，3H)，7.67(m，2H)，7.85(m，1H)，7.98(m，2H)，8.31(d，1H)，9.10(s，1H).LCMS(ESl)RT 1.99min，纯度100％，[M+1]517.
实施例3 5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。
1H NMR(CDCl3)3.86(s，3H)，4.72(br s，2H)，7.06(m，1H)，7.22(d，1H)，7.38(d，1H)，7.55(m，6H)，7.83(d，1H)，7.97(m，2H).LCMS(ESl)RT 2.06min，纯度100％，[M+1]547.
实施例4 5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。
1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，4.72(br s，2H)，7.07(m，1H)，7.19(d，1H)，7.34(d，1H)，7.52(m，2H)，7.58(m 4H)，7.76(d，1H)，7.82(d，1H)，7.99(s，1H).LCMS(ESl)RT 2.02min，纯度100％，[M+1]527.
实施例5 5-氨基-3-[1-氰基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈1H NMR(CDCl3)4.70(br s，2H)，7.06(m，4H)，7.21(m，1H)，7.41(m，2H)，7.49(m，1H)，7.56(m，4H)，7.95(m，3H).LCMS(ESl)RT 1.99min，纯度100％，[M+1]404.
实施例6 5-氨基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-氰基-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈
1H NMR(CDCl3)3.98(s，3H)，4.66(br s，2H)，5.24(s，2H)，6.94(d，1H)，7.42(m，7H)，7.56(m，4H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H).LCMS(ESI)RT 1.98min，纯度99％，[M+1]448.
实施例7 2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮。
在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.34g，1.0mmol)和2-氨基噻唑-4-酮(0.14g，1.2mmo1)溶于10毫升乙醇所得的溶液中加入无水醋酸铵(0.30g，3.9mmo1)。将该反应混合物回流搅拌过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物浓缩，边研磨边向其中加入几毫升水。过滤收集沉淀物，用冷水清洗沉淀物，然后再通过研磨使沉淀物悬浮于Et2O中。过滤收集浅黄色产物，将该产物用冷Et2O清洗，并真空干燥(0.43g，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)3.81(s，3H)，7.08(d，1H)，7.28(m，1H)，7.46(m，2H)，7.66(s，1H)，7.95(m，1H)，8.46(d，1H).LCMS(ESI)RT1.43min，纯度99％，[M+1]440.
实施例8-9化合物的制备方法与实施例7中所述方法类似。
实施例8
4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈。
1H NMR(CDCI3/DMSO-d6)3.6(s，3H)，6.84(m，1H)，6.97(m，3H)，7.08(d，1H)，7.47(s，1H)，7.56(d，1H).LCMS(ESI)RT1.37min，纯度100％，[M+CH3CN+1]461.
实施例9 2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮1H NMR(DMSO-d6)3.77(s，3H)，7.05(m，6H)，7.56(m，3H).LCMS(ESI)RT1.30min，纯度93％，[M+1]327.
实施例10 5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
将含有3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.34g，1.0mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.14g，1.2mmol)和醋酸钠(0.20g，2.5mmol)在10毫升乙腈中的混合物加热至100℃。将该混合物搅拌45分钟，然后冷却至室温。向该混合物中加水(10毫升)，然后将其加热至75℃。搅拌10分钟后，将该混合物冷却至室温，将固体产物过滤，并用水清洗。将粗品溶解于丙酮中，过滤并浓缩。用Et2O研制，产生所需的无色粉末状产品(产量为0.32克，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，7.08(d，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H)，7.52(d，1H)，7.83(s，1H)，7.96(m，1H)，8.46(d，1H).LCMS(ESI)RT1.72min，纯度100％，[2M+H2O]898.
实施例11-20的产品的制备方法与实施例1O中所述方法类似。
实施例11 5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，7.26(m，2H)，7.43(d，1H)，7.55(m，2H)，7.84(s，1H)，8.16(d，1H).LCMS(ESI)RT1.75min，纯度94％，未电离。
实施例12 4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，7.25(m，2H)，7.38(d，1H)，7.52(m，2H)，7.72(s，1H)，8.09(d，1H).LCMS(ESI)RT 1.66min，纯度99％，[2M+H2O]858.
实施例13
5-[3-氯-5-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)3.84(s，3H)，7.06(d，1H)，7.46(s，2H)，7.78(s，1H)，7.95(m，1H)，8.50(d，1H).LCMS(ESl)RT1.86min，纯度95％，未电离。
实施例14 5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。1H NMR(CDCl3)7.12(m，3H)，7.48(m，2H)，7.70(s，1H)，7.74(m，1H)，8.2(d，1H)，LCMS(ESI)RT1.67min，纯度100％，[M+CH3CN+1]452.
实施例15 4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯1H NMR(CDCl3)3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.15(m，3H)，7.32(d，1H)，7.83(m，2H).LCMS(ESl)RT1.65min，纯度95％，[2M+1]907.
实施例16
5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(CDCl3)3.76(s，3H)，6.92(m，6H)，7.37(m，2H)，7.68(s，1H).LCMS(ESI)RT1.59min，纯度97％，[M+CH3CN+1]369.
实施例17 {5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2，4-二氧代-噻唑烷-3-基}-乙酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)，3.86(s，3H)，4.25(q，2H)，4.50(s，2H)，6.94(d，1H)，7.22(m，3H)，7.70(m，1H)，7.92(s，1H)，8.27(d，1H).LCMS(ESl)RT1.94min，纯度100％，[M+1]527.
实施例18 4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯1H NMR(DMSO-d6)3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，7.0(d，1H)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H)，7.50(d，1H)，7.85(s，1H)，8.32(m，1H)，8.52(d，1H).LCMS(ESl)RT1.61min，纯度99％，未电离。
实施例19
3-丁基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)0.98(t，3H)，1.38(m，2H)，1.68(m，2H)，3.80(m，5H)，6.93(d，1H)，7.21(m，3H)，7.70(m，1H)，7.87(s，1H)，8.27(d，1H).LCMS(ESl)RT2.06min，纯度100％，未电离。
实施例20 5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮。
1H NMR(DMSO-d6)7.1(m，4H)，7.23(m，1H)，7.45(m，2H)，7.62(m，2H)，7.72(s，1H).LCMS(ESI)RT1.65min，纯度100％，[2M+1]595.
实施例21 5-[3-(3-氯-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
在搅拌下，将3-(3-氯-苯氧基)苯甲醛(0.19mL，0.9mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.12g，1.0mmol)和醋酸钠(0.16g，2.0mmol)的混合物加热至100℃。45分钟后，将该混合物冷却至50℃，并小心地用水(10毫升)稀释。搅拌10分钟后，将该混合物冷却至室温，将所得固体产物过滤，并用水清洗。将粗品用1∶1的Et2O-己烷重结晶(O.27g，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.21(m，3H)，7.23(m，1H)，7.37(m，1H)，7.52(m，3H)，7.75(s，1H).LCMS(ESI)RT1.78min，纯度100％，[2M+1]663.
实施例22 2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二腈。
在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.34g，1.0mmol)和丙二腈(0.080g，1.2mmol)溶于无水甲苯(10毫升)所得的溶液中加入醋酸铵(0.082g，1.0mmol)。搅拌16小时后，将该混合物通过硅藻土过滤，用甲苯清洗(2×10mL)。合并的滤液用盐水清洗，干燥并浓缩。用己烷研制，得到浅黄色固体，将该浅黄色固体过滤，并减压干燥(0.29g，75％)。
1H NMR(CDCl3)3.87(s，3H)，7.0(d，1H)，7.20(d，1H)，7.44(m，1H)，7.76(m，3H)，8.30(d，1H).LCMS(ESl)RT1.73min，纯度100％，未电离。
实施例23和24的化合物的制备方法与实施例22中所述方法类似。
实施例23 2-苯磺酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈
1H NMR(CDCl3)3.84(s，3H)，6.96(d，1H)，7.20(d，1H)，7.50(m，1H)，7.65(m，2H)，7.73(m，3H)，8.04(m，2H)，8.21(s，1H)，8.28(d，1H).LCMS(ESl)RT1.98min，纯度100％，[M+H20]522.
实施例24 2-氰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.42(q，2H)，6.97(d，1H)，7.22(d，1H)，7.52(m，1H)，7.72(m，1H)，7.88(d，1H)，8.23(s，1H)，8.29(d，1H).LCMS(ESI)RT1.85min，纯度100％，[M+H2O]454.
实施例25 3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-噻吩-2-基-丙烯腈在0℃，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.15g，0.44mmol)和噻吩-2-基-乙腈(0.047mL，0.44mmol)溶于无水乙醇(1.5mL)所得的溶液中加入50％KOH(0.2mL)。将该混合物缓慢加热至室温，搅拌30分钟。加水后，过滤固体产物。用Et2O重结晶，得到无色结晶状产物(0.098g，55％)。
1H NMR(CDCl3)3.80(s，3H)，6.95(d，1H)，7.11(m，1H)，7.22(d，1H)，7.38(m，4H)，7.71(m，2H)，8.27(d，1H).LCMS(ESI)RT2.06min，纯度100％，[M+H2O]464.
实施例26和27的化合物的制备方法与实施例25中所述方法类似。
实施例26 2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈1H NMR(CDCl3)3.62(s，3H)，6.75(d，1H)，7.0(m，3H)，7.29(m，1H)，7.38(m，2H)，7.5(m，1H)，7.64(d，1H)，8.0(d，1H)，8.11(s，1H).LCMS(ESI)RT1.63min，纯度100％，[M+CH3CN+1]522.
实施例27 3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈1H NMR(CDCl3)3.84(s，3H)，6.96(d，1H)，7.24(d，1H)，7.43(m，2H)，7.58(s，1H)，7.70(m，1H)，7.80(d，1H)，8.0(m，1H)，8.28(d，1H)，8.68(dd，1H)，8.96(m，1H).LCMS(ESl)RT1.61min，纯度98％，[M+CH3CN+1]483.
实施例28
2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈。
在室温下，向3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.15g，0.44mmol)和3-氧代-3-苯基-丙腈(0.064g，0.44mnol)溶于无水乙醇(1.5mL)所得的溶液中加入三乙胺(0.1mL)。将该混合物于80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。向该混合物中加入冷的5％的盐酸后，分离固体产物。用闪式色谱(用25％EtOAc/己烷洗脱)分离得到无色固体产物(O.14g，70％)。
1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，6.9(d，1H)，7.24(d，1H)，7.55(m，3H)，7.70(m，2H)，7.74(m，3H)，8.05(s，1H)，8.28(d，1H).LCMS(ESI)RT1.98min，纯度92％，[M+1]469.
实施例29 4，4，4-三氟-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮。
该标题化合物的制备方法与实施例30中所述方法类似，用哌啶作为碱。
1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，6.92(d，1H)，7.22(m，2H)，7.36(m，2H)，7.70(m，2H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.26(d，1H).LCMS(ESI)RT1.93min，纯度99％，未电离。
实施例30
4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。
在室温下，将醋酸铵(0.082g，1.0mmol)加入3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)苯甲醛(0.15g，0.440mol)和5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(0.077g，0.44mmol)溶于无水乙腈(2mL)所得的溶液中。搅拌6小时后，将该混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2×10mL)清洗。浓缩合并的滤液。残留物用EtOAc稀释，用盐水清洗，然后干燥并浓缩。用Et2O-己烷(1∶1)研制，得到浅黄色固体，将该固体过滤并减压干燥(0.16g，75％)。
1H NMR(CDCl3)2.39(s，3H)，3.94(s，3H)，6.98(d，1H)，7.21(m，2H)，7.36(s，1H)，7.44(m，2H)，7.68(m，2H)，7.94(m，2H)，8.28(d，1H)，9.11(d，1H).LCMS(ESl)RT2.14min，纯度98％，[M+1]498.
化合物31-36的制备方法与实施例30中所述方法类似。
实施例31 5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮。
1H NMR(DMSO-d6)3.82(s，3H)，6.55(s，1H)，7.02(d，1H)，7.33(d，1H)，7.48(m，2H)，7.94(m，1H)，8.45(d，1H).LCMS(ESI)RT1.79min，纯度97％，[M+1]440.
实施例32 4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮1H NMR(CDCl3)3.92(s，3H)，7.0(d，1H)，7.17(d，1H)，7.58(m，7H)，7.74(m，1H)，8.29(d，1H)，8.80(d，1H).LCMS(ESI)RT1.98min，纯度93％，[M+1]485.
实施例33 2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮。
1H NMR(CDCl3)3.98(s，3H)，7.0(d，1H)，7.23(d，1H)，7.74(m，2H)，7.87(m，3H)，8.05(m，2H)，8.29(d，1H)，8.90(d，1H).LCMS(ESI)RT1.99min，纯度97％，[M+1]470.
实施例34 5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-酮1H NMR(DMSO-d6)3.85(s，3H)，6.74(s，1H)，7.04(d，1H)，7.39(m，3H)，7.54(m，5H)，7.98(m，1H)，8.47(d，1H).LCMS(ESI)RT1.90min，纯度99％，[M+1]516.
实施例35 4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6)3.88(s，6H)，7.10(d，1H)，7.44(d，1H)，7.91(s，1H)，8.02(m，4H)，8.16(m，2H)，8.55(d，1H)，8.75(d，1H).LCMS(ESl)RT1.91min，纯度99％，[M+CH3CN+1]501.
实施例36 3-乙基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)，3.86(s，3H)，4.22(q，2H)，6.95(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(m，1H)，7.24(d，1H)，7.71(m，2H)，8.27(d，1H).LCMS(ESI)RT 2.25min，纯度99％，[M+1]485.
实施例37 5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
步骤A
在0℃、氩气环境下，将偶氮二甲酸二乙酯(0.75ml，4.4mmol)溶于无水THF(10ml)所得的溶液缓慢地加入Ph3P(1.15g，4.45mmol)、香草醛(0.61g，4.0mmol)和2-氯-4-氟苄基醇(0.64g，4.0mmol)溶于THF(15ml)所得的溶液中。加入完成后，将该混合物缓慢加热至室温，并搅拌16小时。将该混合物浓缩，通过闪式色谱纯化所得的残留物。用10％丙酮/CH2Cl2洗脱，得到无色的4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯甲醛固体。
步骤B将步骤A所得的醛(0.70g，2.3mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.27g，23mmol)和醋酸钠(0.47g，5.0mmol)的混合物加热至90℃，并在该温度下搅拌45分钟。将该混合物冷却至室温，加水(10毫升)，将该混合物加热至80℃，搅拌10分钟。冷却至室温后，过滤收集固体，并用水清洗。将该粗品溶于丙酮中，过滤，将滤液浓缩。用Et2O研制，得到所要的无色固体产物(0.48g，两个步骤的总收率为35％)。
1H NMR(DMSO-d6)3.80(s，3H)，5.15(s，2H)，7.16(m，3H)，7.28(m，1H)，7.41(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.65(m，1H).LCMS(ESI)RT0.87min，纯度100％，未电离。
化合物38、39和40的制备方法与实施例37中所述方法类似。
实施例38 5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(DMSO-d6)3.83(s，3H)，5.20(s，2H)，7.24(m，6H)，7.45(m，1H)，7.74(s，1H).LCMS(ESI)RT1.43min，纯度98％，[2M+1]719.
实施例39 5-(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(DMSO-d6)3.81(s，3H)，5.15(s，2H)，7.19(m，3H)，7.42(m，5H)，7.73(s，1H).LCMS(ESl)RT1.58min，纯度99％，[M+CH3CN+1]383.
实施例40 2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-茚满-1，3-二酮1H NMR(DMSO-d6)3.95(s，3H)，5.30(s，2H)，7.28(m，4H)，7.48(m，1H)，7.82(s，1H)，7.98(m，5H)，8.72(s，1H).LCMS(ESl)RT1.72min，纯度100％，[M+1]389.
生物学数据在pET28中亚克隆ERR-α的配体结合域(aa183-424)，其读框符合N末端组氨酸标记和凝血酶切割位点。在16℃下，用100μM的IPTG诱导后，在BL21(DE3+)中表达该蛋白质。诱导16小时(h)后收获细胞，并将其溶解于20mM Tris pH7.5、500mM NaCl、5mM咪唑、5％甘油、蛋白酶抑制剂混合物(-EDTA)和2mM的β-ME中。以40,000xg离心1小时，除去不溶性物质。将澄清的匀浆施加于Ni-NTA柱上，应用咪唑梯度后，将蛋白质洗脱。用尺寸排阻色谱将该蛋白质进一步纯化，使由SDS-PAGE色谱判断的表观同质性达到95％。
用ThermoFluor技术(第6,020,141号和第6,036,920号美国专利，和Journal of Biomolecvlar Screening 6(6)，2002,第429-440页)筛查ERR-α的配体结合域，从而测定化合物的结合亲和力。将2μl的蛋白质染料溶液和2μl的受测化合物分配于384孔的多孔板中，制备成测定板。筛查所用的条件是0.1mg/mL ERR-α、pH7.6的25mM的磷酸钠缓冲液、200mM NaCl、10％的甘油、16μM ANS、2％DMSO，受测化合物的最终浓度为100μM。最后，在上面加1μl矿物油，以防止高通量筛查(HTS)过程中的蒸发。ThermoFluor是一种基于变性蛋白质荧光检测，测量蛋白质解叠的HTS分析技术。蛋白质解叠的受体是筛查缓冲液中所含的对环境敏感的ANS染料。在典型的试验中，以1℃/分钟的斜率加热所述384孔多孔板，每隔1℃，通过测量CCD相机检测到的荧光变化，监测蛋白质的热解叠。将捕获的图象积分，产生解链曲线，该曲线将荧光与解链蛋白质的分数相联系，作为温度的函数。对于ERR-α筛查，从30℃到80℃，每隔1℃收集数据，在该筛查条件下，蛋白质的特征解链温度Tm为52.1℃。通过测量蛋白质解链温度的增加，从筛查中鉴别出标记的组氨酸。
为了估计结合亲和力，考虑到了二聚体(N2)ERR-α的寡聚状态和单一配体(Lf)的寡聚状态能以每个单体亚单位相互作用，且亲和力相等。该体系的解链曲线通过以下三个平衡描述
第一个平衡描述ERR-α的变性；第二个平衡描述第一个配体从单一配体占据的ERR-α二聚体(N2L)上的解离；第三个平衡描述第二个配体从完全占据的ERR-α二聚体(N2L2)上的解离。
按照Brandts和Lin的推导(Biochemistry，29，6967，1990)，通过数字上求解质量守恒方程，能够确定T＝Tm时，任何配体浓度Lt下，配体的解离常数(KdlTm)Pt＝2×N2+2×N2L+2×N2L2+U (4)Lt＝N2L+2×N2L2+Lf(5)和Lf=-b+b2-4×a×c+2×c×Pt2×c---(6)]]>其中a=Pt22×Ku---(7)]]>b=Pt22×Ku×KdlTm---(8)]]>c=Pt22×Ku×KdlTm×KdlTm---(9)]]>Ku是ERR-α二聚体的解叠平衡常数，该常数如Pantoliano等人(J.Biomolecular Screening，6，429，2001)和Bowie&Sauer(Biochemistry，28，7139，1989)所述，在没有配体的情况下，由蛋白质解链曲线计算而得的。
在普通参考温度Tref下比较解离常数，用以下方程KdlTm=exp[lnKdref-ΔHbref×(Tm-Tref)R×Tref×Tm]---(10)]]>其中 为由试验式中求解KdlTm，并计算Kdref，使用以下输入参数ΔHu0=165kcal/mol,]]>为T=Tm0]]>时蛋白质的解叠焓，是在没有配体的情况下由蛋白质的解链曲线确定的。
Tm0=325.25K,]]>为没有配体情况下蛋白质的解链温度。
ΔCp＝5kcal/mol-K，为没有配体情况下蛋白质解叠的热容量变化。
Pt＝4μM，为通过实验设计测得的总蛋白质浓度。
Lt＝100μM，为通过实验设计测得的总配体浓度。
ΔHbref=-5kcal/mol,]]>是基于文献的合理估计。
在对数据进行热力学处理中，作以下假设i)小配体仅与折叠状态的蛋白质相互作用，ii)反应是可逆的；iii)解叠蛋白质的反应是个二阶段过程和iv)理想的稀释溶液正在使用(蛋白质和配体的比活度等于1)。用商品化的2.01版MicroMathScientist程序进行所有的拟合和数字积分。结果见以下表1。
基于细胞的报道物分析也被用于测定ERR-α标的的功能反应。在保持于DMEM中的HEK293E细胞中进行转染，所述DMEM在谷氨酰胺和10％的FBS中被增补。按照生产商的说明，用Lipofectamine，通过T-75烧瓶一同转染荧光素酶报道质粒4μg，和pBIND-Gal4-ERR-α质粒与pACT-SRC2质粒各4μg。在转染后24小时，将该细胞播种于96孔的多孔板内，使每个孔内的分析介质(不含DMEM酚，5％的经碳处理的FBS)中含有50,000个细胞。让该细胞附于多孔板的孔底部(播种后约5小时)，加入所述化合物，DMSO的最终浓度保持在0.3％以下。用化合物处理24小时之后，用PromegaDual-Glo系统溶解并处理细胞。用荧光盘阅读器读取虫荧光素酶(Firefly Luciferase)的活性，相对于Renilla荧光素酶的活性将数据归一化。用可由GraphPad得到的子程序拟合数据。以下表格中报道的IC50数值是对受测化合物进行三次独立实验所得的平均值。
表1 2杂种分析结果的Kd和IC50
N.D.＝未测定虽然参照实施例和优选实施方案阐述了本发明，但应理解，本发明范围不限于以上的详细描述，而应按专利法原则正确解释，通过所附的权利要求加以限定。
权利要求
1.一种治疗患有或被诊断患有ERR-α活性介导的疾病、紊乱或医疗状况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗所述疾病、紊乱或医疗状况有效量的式(I)化合物或者该化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或具有药学活性的代谢物 其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、环烷基、苯基或杂环烷基；X是芳基或杂芳基；R3是-H或者是未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代的-O-烷基-OH、卤基、-CN、-O-烷基和-N(RW)RX，其中RW和RX各自独立为-H或烷基；R4选自-H、卤基、-O-烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COO-烷基、-(C＝O)烷基、-(S＝(O)m)-芳基、环烷基、杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)杂环烷基的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；烷基，任选被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代；-O-烷基；苯基；-O-苯基；苄基；-O-苄基；环烷基；-O-环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，所述-N(Ry)Rz中Ry和Rz各自独立为-H、烷基或-(C＝O)烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成杂环烷基，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N-烷基所置换，并且其中一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2烷基，其中Rt是-H或烷基；-(C＝O)烷基；-(S＝(O)n)烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH；和-COO烷基。
2.权利要求1的方法，其中X是具有一个环或两个稠环，每个环有5个或6个环原子的芳基或杂芳基。
3.权利要求2的方法，其中Z为-O-；且X为 ，其中R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-N(RW)RX，所述-N(RW)RX中的RW和RX各自独立为-H或-C1-6烷基；R4选自-H、卤基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2和-COOH；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选与苯稠合的5-9元杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；＝O；＝S；-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选被-OH、-OC1-6烷基、苯基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、卤基、-CF3、-COOH或-COOC1-6烷基取代；-OC1-6烷基；苯基；-O苯基；苄基；-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
4.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况选自骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、骨生成不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合症或重复应力损伤。
5.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况选自牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。
6.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况是乳腺癌。
7.权利要求1的方法，其中所述疾病、紊乱或医疗状况选自代谢综合症、肥胖症、能量稳态失调、糖尿病、脂质失调、心血管疾病和动脉粥样硬化。
8.一种治疗患有或被诊断患有ERR-α活性介导的疾病、紊乱或医疗状况的患者的方法，所述方法包括给予所述患者包含以下组成的药物组合物(a)治疗该疾病、紊乱或医疗状况有效量的药物，所述药物选自式(II)化合物及所述化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和具有药学活性的代谢物 其中n为0或1；Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra是烷基、-C1-6环烷基、苯基或5-9元杂环烷基；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6烯基、-OC3-6烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-C3-7环烷基、-(C3-8环烷基)C1-6烷基、-(C3-8环烷基)C3-8烯基、-C0-8烷基C(＝O)C1-8烷基、5-9元杂环烷基、苯基、-O-苯基、苄基、-(5-9元杂环烷基)C1-6亚烷基、-(苯基)C1-6烷基、-COOC1-6烷基和-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWRX，所述-NRWRX中的RW和RX各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H、-OCH3或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或环烷基基团；其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-O苯基；苄基、-O苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、-C1-6烷基、-C1-6烯基或-(C＝O)C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH或＝O取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基；和(b)药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求8的方法，其中疾病、紊乱或医疗状况是骨相关疾病、骨生成、软骨生成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、关节强硬性脊椎炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松症、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全、骨软化症、Paget氏病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、活动性关节炎、儿童期关节炎、Reiter氏综合症、重复应力损伤、牙周病、慢性炎性气道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、乳腺癌、代谢综合症、肥胖症、能量失调、内环境失衡(homeostasis)、糖尿病、脂质失调、心血管疾病或动脉粥样硬化。
10.权利要求9的方法，其中所述药物是式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立为-H；卤基；-CN；-CF3；-NO2；-COOH；或选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-7环烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(C＝O)N(Rs)Rt的基团，所述-(C＝O)N(Rs)Rt中的Rs和Rt各自独立为-H或-C1-6烷基；其中每一个所述基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2和-COOC1-6烷基；R3为-H或-OC1-6烷基，所述-OC1-6烷基未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH、卤基、-CN、-OC1-6烷基和-NRWRX，所述-NRWRX中的RW和RX各自独立为-H或-C1-6烷基；R4是-H或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)m)-芳基、-C3-7环烷基、5-9元杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)(5-9元杂环烷基)的基团，所述-(S＝(O)m)-芳基中的m为0、1或2；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环烷基或环烷基基团，所述杂环烷基或环烷基基团选自 其中每一个这样的基团未被取代或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；苄基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H或-C1-6烷基，或者Ry和Rz与它们所连接的氮原子形成4-7元杂环烷基环，其中的一个环碳原子任选被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)所置换，并且其中的一个环碳原子任选被-OH取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2C1-6烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-6烷基；-(S＝(O)n)-C1-6烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
11.权利要求10的方法，其中n为0或1；Z为-O-；R1和R2各自独立选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CN、-CF3、-NO2和-COOCH3；R3是-H或-OCH3；R4是-H或-Cl；R5和R6各自独立为-CN；或选自-COOC1-6烷基、-(C＝O)苯基和3-吡唑基；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-9元杂环基团或碳环基团，所述杂环基团或碳环基团选自 每个所述基团未被取代或被一个或多个独立选自以下的取代基取代-OH；-C1-4烷基；-OC1-3烷基；苯基；-C3-6环烷基；-OC3-6环烷基；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1-3烷基)2；-N-哌啶基；-N-吗啉基；-N-硫代吗啉基；-(C＝O)N(C1-3烷基)2；-(N-Rt)SO2C1-3烷基，其中Rt是-H或-C1-6烷基；-(C＝O)C1-3烷基；-(S＝(O)n)-C1-3烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(C1-3烷基)2；卤基；-CF3；-OCF3；-COOH和-COOC1-6烷基。
12.权利要求8的方法，其中所述化合物选自1)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；2)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；3)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；4)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；5)5-氨基-3-[1-氰基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；6)5-氨基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-氰基-乙烯基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；7)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；8)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；9)2-氨基-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；10)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；11)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；12)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；13)5-[3-氯-5-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；14)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；15)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；16)5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；17){5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2，4-二氧代-噻唑烷-3-基}-乙酸乙酯；18)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；19)3-丁基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；20)5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；21)5-[3-(3-氯-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；22)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-丙二腈；23)2-苯磺酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；24)2-氰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯；25)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-噻吩-2-基-丙烯腈；26)2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；27)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈；28)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；29)4，4，4-三氟-2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮；30)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮31)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；32)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮；33)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；34)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-2-硫代-咪唑烷-4-酮；35)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；36)3-乙基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮；37)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；38)5-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；39)5-(4-苄氧基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；和40)2-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-茚满-1，3-二酮。
13.权利要求2的方法，其中所述化合物选自1)5-氨基-3-{1-氰基-2-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；2)5-氨基-3-{1-氰基-2-[4-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙烯基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈；3)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；4)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；5)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；6)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；7)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；8)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；9)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；10)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；11)3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-吡啶-2-基-丙烯腈；12)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；13)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；14)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-2-硫代-咪唑烷-4-酮；15)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-3-苯基-4H-异唑-5-酮；16)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；17)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；和18)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
14.权利要求2的方法，其中所述化合物选自1)2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑-4-酮；2)4-[4-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；3)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；4)5-[3-甲氧基-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；5)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苄腈；6)5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；7)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；8)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；9)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；10)2-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-茚满-1，3-二酮；11)4-[4-(1，3-二氧代-茚满-2-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；和12)5-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
15.权利要求2的方法，其中所述化合物选自1)5-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮；2)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯；3)4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-硝基-苯甲酸甲酯；4)2-苯甲酰基-3-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯腈；和5)4-[3-甲氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-亚苄基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。
全文摘要
本发明描述了用某些杂环亚芳基芳基醚化合物治疗通过雌激素相关α受体的调节介导的疾病、紊乱和病症的方法。
文档编号A61P9/00GK101014327SQ200580030324
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月8日 优先权日2004年7月14日
发明者M·R·普莱耶, R·S·波特托夫, D·伦策佩里斯, D·德 申请人:詹森药业有限公司
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