2－吗啉基－4－嘧啶酮化合物的制作方法
专利名称：2－吗啉基－4－嘧啶酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物的活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗主要由τ蛋白激酶1的异常活性引起的疾病，如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。
背景技术：
阿尔茨海默病即进行性老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞的变性和神经细胞数目的减少而引起的显著的大脑皮质萎缩。病理学上，在脑中观察到大量老年性斑和神经纤维缠结。随着人口的老龄化，患者的数量增加了，而且这种疾病也带来了严重的社会问题。虽然已经提出了很多理论，但其致病原因还没有得到阐明。人们期望早些判定病因。
已知阿尔茨海默病的两个特征性病理变化的表现程度与智力功能障碍的程度极为相关。因此，自二十世纪八十年代早期以来，通过分子水平上的对这两个病理变化的成分的研究手段来揭示该病病因的研究就一直进行着。老年性斑在细胞外聚集，并已阐明β淀粉样蛋白是其主要成分(以下在本说明书中简称为“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。在另一病理变化、即神经纤维缠结中，被称为成对螺旋细丝(以下在本说明书中简称为“PHF”)的双螺旋细丝状物质在细胞内聚集，而且已揭示出τ蛋白作为一种特别针对脑部的微管相关蛋白，是它的主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在遗传研究基础上，发现早老素1和2是家族性阿尔茨海默病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature，376，775(1995))，而且也揭示出早老素1和2突变体的存在促进了Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。从这些结果可以认为，在阿尔茨海默病中，由于某种原因使Aβ不正常地聚集成团，这与PHF的形成密切相关进而导致神经细胞的死亡。并且推测谷氨酸流出细胞外和谷氨酸受体对这一流出过程作出反应而活化可能是缺血性脑卒中综合症引起的神经细胞死亡的早期过程中的重要因素。
据报道，刺激谷氨酸受体之一的AMPA受体的红藻氨酸处理，增加了作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(以下在本说明书中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，并且也促进了APP的代谢(The Journal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，强烈暗示了Aβ的聚集与缺血性脑血管病造成的细胞死亡有关。其它观察到Aβ异常聚集成团的疾病包括，例如，唐氏综合症、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、路易小体病等。此外，显示出由PHF聚集引起的神经纤维缠结的疾病的例子包括进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病等。
τ蛋白通常由一组相关蛋白组成，在SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳中形成分子量为48-65kDa的几条带，并且τ蛋白促进了微管的形成。已经证实，与通常的τ蛋白相比，在患阿尔茨海默病的脑中结合进入PHF的τ蛋白磷酸化异常(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。催化这种异常磷酸化的酶已被分离。这种蛋白被称为τ蛋白激酶1(以下在本说明书中简称为“TPK1”)，其物理化学性质已被阐明(J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。而且，根据TPK1的一部分氨基酸序列从大鼠大脑皮质cDNA库中克隆大鼠TPK1的cDNA，并且确定其核苷酸序列以及推出氨基酸序列。结果是，揭示出大鼠TPK1的一级结构与已知为大鼠GSK-3β(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))的酶的一级结构对应。
据报道，老年性斑的主要成分Aβ是有神经毒性的(Science，250，279(1990))。但是，虽然对Aβ引起细胞死亡的原因提出了各种理论，然而还没有建立任何权威理论。Takashima等人观察到Aβ处理大鼠胎儿海马原代培养系统引起细胞死亡，而后发现Aβ处理提高了TPK1的活性并且反义TPK1抑制了Aβ所引起的细胞死亡(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；EP616032)。
鉴于前述，抑制TPK1活性的化合物在阿尔茨海默病中可能遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，并且抑制神经细胞的死亡，从而终止或延缓该病的发展。该化合物也可能用作药物，从而通过遏制Aβ的细胞毒性来治疗缺血性脑血管病、唐氏综合症、脑淀粉样血管病、路易小体病引起的脑出血等病症。此外，该化合物也可能用作药物来治疗神经变性疾病，如进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及治疗其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
作为在结构上与后述式(I)所代表的本发明化合物类似的化合物，已知的是在国际公开号为WO01/70729、WO03/037888和WO03/027080的专利文献中公开的那些化合物。但是，这些化合物在药物动力学等方面还不足以用作药物。
发明内容
本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其中所述药物用于预防和/或治疗如阿尔茨海默病的疾病。更明确地说，本发明的目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物通过抑制TPK1活性而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成、以及通过抑制神经细胞的死亡，使得从根本上预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病成为可能。
为了达到上述目的，本发明的发明人对具有抑制TPK1磷酸化的活性的各种化合物进行了筛选。结果，他们发现下述式(I)代表的化合物具有所期望的活性并且可作为预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分使用。本发明基于这些发现而完成。
因此本发明提供如下内容1.一种式(I)代表的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐； 其中各个符号定义如下X代表CH或N；R1代表可被取代的C1-C12烷基；R2代表氢原子、卤素或可被取代的C1-C6烷基；R′代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，羟基，氧代，卤素，
硝基，或氰基；q代表0或1到3的整数；Y代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，卤素，硝基，氰基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，或可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基；p代表0或1到4的整数；R代表羧基，
2，3-二氢吲哚基，全氢吲哚基，全氢异吲哚基，全氢喹啉基，全氢异喹啉基，或式(1)或(2)； 在式(1)中，R3代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；R4代表金刚烷基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，或式(3)； 其中，m代表0或1到4的整数，Z1代表羰基、硫代羰基、或磺酰基，
R20和R21相同或不同，并且各自代表氢原子或C1-C6烷基；R7代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，或由-NRa Rb代表的基团；其中Ra和Rb相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，
可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，可被取代的杂环-磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，
可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，或可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或者Ra和Rb与相邻的氮原子一起键合而形成可含有硫原子或氧原子的含氮杂环，或者R7和R3可键合成环，并且Ra或Rb还可以与R3以及相邻的氮原子一起键合成环，或R7可以与Y一起成环；在式(2)中，Z代表羰基、磺酰基、或由-O-W-代表的基团，其中W代表可被取代的C1-C6亚烷基；R5和R6相同或不同，并且各自代表氢原子，
可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；或者R3和R4、或R5和R6可以与相邻的氮原子合并形成由式(4)代表的环氨基 其中，R10代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，羟基，氧代，卤素，硝基，或氰基；r代表0或1到n+2的整数；n代表1到4的整数；条件是当n代表2时，r不为0；Q代表键、氧原子、硫原子或下式 其中R24代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，
可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，
可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或Q还代表下式 其中R30和R31相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷氧基，
可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的C3-C7环烷基氨基，可被取代的C3-C7环烯基氨基，可被取代的C6-C10芳基氨基，可被取代的杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基，
可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-杂环-氨基，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，
可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基。
2.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子或卤素。
3.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子。
4.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基基团。
5.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中q是0。
6.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中Y是可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、可被取代的C1-C6烷基氨基、或可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基。
7.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(1)。
8.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(2)。
9.根据上述7所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R4代表式(3)。
10.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基，R2是氢原子，并且p是0。
11.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，所述化合物选自2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)苯基]吗啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氢呋喃-3-基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氢呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺。
12.一种药物，该药物含有作为活性成分的物质，该物质选自根据上述1所述的由式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
13.一种τ蛋白激酶1抑制剂，该抑制剂选自根据上述1所述的式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
14.根据上述12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高而引起的疾病。
15.根据上述12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗神经变性疾病。
16.根据上述15所述的药物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
17.根据上述12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤中的疾病。
实施本发明的方式除非另外指明，否则提出如下的定义来阐明和限定描述本发明所用到的各个术语的含义和范围。
术语“C1-C6烷基”是指具有1到6个碳原子的可以为直链或支链的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基。
术语“C1-C12烷基”是指具有1到12个碳原子的可以为直链或支链的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
术语“C3-C7环烷基”是指具有3到7个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C6-C10芳基”是指具有6到10个碳原子的基团，其衍生自，例如，苯、萘、茚满、茚和四氢化萘。环中的键合位置不受限制。
术语“杂环基团”和“杂环”是指这样的环状基团，其衍生自例如，呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、四氢咪唑、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、四唑、吡啶、氧吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、二氢吲哚、异吲哚、异二氢吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氢异喹啉、苯并噻唑啉酮、苯并唑啉酮、嘌呤、喹嗪、喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、唑、唑烷、异唑、异唑烷、二唑、噻唑、苯并噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑烷、苯并间二氧杂环戊烯、二烷、苯并二烷、对二硫杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、酞酰亚胺、高哌啶基和高哌嗪基。环中的键合位置不受限制。
术语“C1-C6烷氧基”是指具有1到6个碳原子的可以为直链或支链的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1，1-二甲基丙氧基、正己氧基和异己氧基。
术语“C2-C6烯基”是指具有2到6个碳原子的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“C2-C6炔基”是指具有2到6个碳原子的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“C3-C7环烯基”是指具有3到7个碳原子的环烯基，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“由Ra和Rb与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环”是指(例如)可被取代的吡咯烷基，可被取代的哌啶基，可被取代的吗啉基，可被取代的硫代吗啉基，可被取代的哌嗪基，以及可被取代的高哌嗪基。
术语“可被取代的”是指可以具有一个或多个取代基的基团。本说明书中的取代基是指(例如)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，C6-C10芳基，杂环基，C1-C6烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C3-C7环烷氧基，C3-C7环烯氧基，C6-C10芳氧基，杂环-氧基，卤素(氯、溴、氟、碘)，硝基，氨基，氰基，羟基，氧代，C1-C6烷基羰基，C2-C6烯基羰基，C2-C6炔基羰基，C3-C7环烷基羰基，C3-C7环烯基羰基，C6-C10芳基羰基，杂环-羰基，C1-C6烷基磺酰基，C2-C6烯基磺酰基，C2-C6炔基磺酰基，C3-C7环烷基磺酰基，C3-C7环烯基磺酰基，C6-C10芳基磺酰基，杂环-磺酰基，C1-C6烷氧基羰基，C3-C6烯氧基羰基，C3-C6炔氧基羰基，C3-C7环烷氧基羰基，C3-C7环烯氧基羰基，C6-C10芳氧基羰基，杂环氧基羰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C3-C6炔基氨基，C3-C7环烷基氨基，C3-C7环烯基氨基，C6-C10芳基氨基，杂环-氨基，N，N-二-C1-C6烷基氨基，氨基羰基，C1-C6烷基氨基羰基，C3-C6烯基氨基羰基，C3-C6炔基氨基羰基，C3-C7环烷基氨基羰基，C3-C7环烯基氨基羰基，C6-C10芳基氨基羰基，杂环-氨基羰基，N，N-二-C1-C6二烷基氨基羰基。对取代基的数目及其类型以及取代的位置不作特别限制，并且当存在两个或更多的取代基时，它们可以相同或不同。在以上取代基中，由“C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C6-C10芳基、杂环基、或C1-C6烷氧基”表达的任何术语都代表了与上文定义相同的含义。这些取代基还可以被上述取代基所取代。
R1可优选为C1-C3烷基，更优选为甲基。
R2可优选为氢原子。
p可优选为0。
R可优选为式(1)所代表的那些基团。
前述式(I)代表的化合物的可药用的盐可以包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸等)形成的盐、以及与有机酸(如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等)形成的盐。
除前述式(I)代表的化合物之外，其旋光异构体、旋光异构体的盐、它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围之内。前述式(I)代表的化合物可以具有一个或更多的不对称碳原子。就这些不对称碳原子的立体化学性质而言，它们可以独立地为(R)或(S)构型，而该嘧啶酮衍生物可以作为立体异构体(如旋光异构体或非对映异构体)而存在。任何单一形式的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋体等都在本发明的范围之内。
优选的本发明化合物的实例如下表所示。然而，本发明的范围不受下列化合物的限制。
表1
表2
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
表2续
式(I)所代表的、本发明特别优选的化合物包括下列化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)苯基]吗啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氢呋喃-3-基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氢呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺。
上述优选化合物的盐、以及上述化合物及其盐的溶剂化物或水合物也为优选。
可以按照(例如)下面描述的方法来制备前述式(I)代表的化合物。
(在上述反应方案中，各个符号的定义与已经描述过的那些定义相同。)上式(II)所代表的2-氯嘧啶酮可容易地按照专利文献WO2003/027080和WO2003/037888的说明书中描述的方法进行制备。
然后将该氯化衍生物(II)与胺(III)或其盐在有碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)存在时、在0℃到200℃范围内的适宜温度下、在氮气或氩气环境或者普通空气中反应1-100小时，得到所期望的化合物(I)。
该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或者由两种或两种以上的溶剂形成的混合物，以适合所采用的碱。
本发明的化合物具有抑制TPK1活性的作用，并且它们在神经变性疾病如阿尔茨海默病中抑制TPK1的活性，从而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成以及抑制神经细胞的死亡。因此，本发明的化合物可用作药物的活性成分，使之能够从根本上预防和/或治疗阿尔茨海默病。此外，本发明的化合物还可以用作药物的活性成分来预防和/或治疗缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。由于本发明的化合物具有良好的安全性和药物动力学性质，所以该化合物作为药物具有优选的特性。
作为本发明的药物活性成分，可以采用的物质选自前述式(I)代表的化合物、其可药用的盐、它们的溶剂化物及水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药，然而通常希望将药物以药物组合物的形式给药，其包含作为活性成分的上述物质以及一种或一种以上的药物添加剂。作为本发明的药物活性成分，可以将两种或者两种以上的上述物质联合使用。
对药物组合物的类型没有特别限制，并且可以作为任何用于口服或胃肠外给药的制剂来提供该化合物。例如，药物组合物可以配制成(例如)口服的药物组合物形式，如颗粒剂、精细颗粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬液、溶液等；或胃肠外给药的药物组合物形式，如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂、滴注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。
对本发明的药物的给药剂量和频率没有特别限制，并且它们可以根据情况如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重程度等而适当地选择。通常，成人口服给药每日剂量可以为0.01至1,000毫克(活性成分的重量)，并且可以每天给药一次或者每天以分剂量给药数次，或者几天给药一次。当所用药物为注射剂时，对成人给药可优选按每天0.001至3000毫克(活性成分的重量)的剂量连续或者间断地进行给药。
实施例本发明将参照实施例作更详细地说明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。实施例中的化合物编号与上述表格中的相对应。
实施例1N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(化合物编号39)2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇在15分钟内，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的在四氢呋喃中的溶液，270毫升，270毫摩尔)在-30℃下加入到(S)-CBS((S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，50毫升，1.0M甲苯溶液)溶液中并搅拌15分钟。然后在保持温度为-32到-28℃的条件下，在70分钟内滴加完在二氯甲烷(350毫升)中的4-溴苯甲酰基甲基溴(75.0克，270毫摩尔)。搅拌1小时后，将所得的溶液回温到室温，并缓慢加入甲醇(10毫升)，然后在10分钟内滴加完0.5M盐酸(300毫升)。搅拌40分钟后，将所得的溶液过滤并用二氯甲烷萃取滤液。分别用0.5M盐酸、0.1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到为淡棕色油状物的2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(77克)。
(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷将氢氧化钠水溶液(1M，400毫升)加入到在二乙醚(400毫升)中的2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(77.0克)中，并在室温下搅拌5小时。分离有机层并用醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到为淡棕色油状物的(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(55.0克)。
(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇将(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(55.0克)和(R)-1-苯乙胺(98.2克，810毫摩尔)的混合物在80℃下加热6小时。将过量的苯乙胺蒸馏之后，向残余物中加入异丙醚(200毫升)，然后过滤，得到为白色晶体的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇(57.0克)。通过真空浓缩滤液并在冰箱内冷却残余物来进行进一步结晶。用异丙醚(30毫升)过滤晶体，得到为晶体的副标题化合物(5.60克)(产率为72.4％，3步)。
(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮在30分钟内，将氯乙酰氯(24.3克，215毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液滴加到用冰冷却的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇(62.6克，215毫摩尔)和三乙胺(21.8克，215毫摩尔)的二氯甲烷(600毫升)溶液中，并在相同温度下搅拌1小时。分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤得到的溶液，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将氢氧化钾(85％，16.1克，244毫摩尔)加入到所得的淡棕色油状物在异丙醇的溶液中，并搅拌16小时。真空除去溶剂并且使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为棕色油状物的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮(70.2克)。
(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在45分钟内，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的在四氢呋喃中的溶液，510毫升，510毫摩尔)加入到冰冷却的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)-吗啉-3-酮(70.2克)的四氢呋喃(500毫升)溶液中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。在小心地将甲醇(60毫升)加入到冰冷却的溶液中后，减压除去溶剂，并将在甲醇(750毫升)中的残余物和1M氢氧化钠水溶液(280毫升)在80℃下搅拌1小时，同时每15分钟加一次1M氢氧化钠水溶液(70毫升)。减压除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分别用水和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到为白色晶体的(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(65.0克，产率为96.3％，2步)熔点85-87℃IR1487，1449，1117，1098，809，758，699，550cm-11H-NMR(CDCl3)61.35(3H，d)，2.10(2H，m)，2.60(1H，m)，3.05(1H，m)，3.35(1H，q)，3.75(1H，m)，3.89(1H，m)，4.55(1H，m)，7.25(7H，m)，7.46(2H，d)(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉将(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(15.6克，45毫摩尔)、二苯甲酮亚胺(9克，50毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加成物(0.93克，0.9毫摩尔)、叔丁醇钠(6.0克，63毫摩尔)和2-(二叔丁基膦)联苯(0.53克，1.8毫摩尔)的甲苯(135毫升)溶液在95℃下搅拌4小时。真空除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。向所得残余物的四氢呋喃(180毫升)溶液中加入6N盐酸(180毫升)，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，2∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为油状物的(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(12.2克，96％)。
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(7.9克，28毫摩尔)和三乙胺(8.5克，84毫摩尔)的四氢呋喃(180毫升)溶液中加入乙酰氯(4.4克，56毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时并使之在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机萃取物并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过过滤来收集析出的晶体，用异丙醚洗涤，从而得到为黄色晶体的N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(6.47克，71％)。
N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(6.47克，20毫摩尔)和甲酸铵(6.3克，100毫摩尔)在四氢呋喃(136毫升)、甲醇(270毫升)和水(70毫升)的混合物中形成的溶液中加入10％钯炭(湿态，270毫克)，并将溶液在95℃下搅拌3小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，从而得到为黄色油状物的N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(5.78克，定量)。
N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺将N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(2.63克，11.9毫摩尔)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶(2.60克，11.9毫摩尔)和三乙胺(3.60克，35.7毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为淡黄色晶体的N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(2.8克，58％)。
实施例2N-(4-((2S)-4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基)-苯基)乙酰胺(化合物编号40)将N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(5.78克，26.2毫摩尔)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4’-联嘧啶(4.00克，18毫摩尔)和三乙胺(6.00克，60毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为淡黄色晶体的N-(4-((2S)-4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基)-苯基)乙酰胺(5.7克，30％)。
实施例3(S)-2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(化合物编号10)(2S)-2-(4-(环己基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在室温下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(7.62克，22.0毫摩尔)、乙酸钯(198毫克，0.88毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(525毫克，1.76毫摩尔)和叔丁醇钠(2.96克，30.8毫摩尔)的甲苯(40毫升)悬浮液中加入环己胺(3.78毫升，33.0毫摩尔)。在90℃下加热2.5小时后，将所得悬浮液通过硅藻土柱。减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(洗脱液为在己烷中的5％-25％乙酸乙酯)纯化残余物，从而得到为白色晶体的(S)-2-(4-(环己基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)吗啉(6.95克，87％)。
(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在室温下，向(S)-2-(4-(环己基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)吗啉(6.95克，19.1毫摩尔)和福尔马林(35％，8.18毫升，95.4毫摩尔)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.1克，57.2毫摩尔)。搅拌30分钟后，使得到的悬浮液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液为在己烷中的5％-20％乙酸乙酯)纯化残余物，从而得到为浅黄色油状物的(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(7.27克，定量)。
(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉将氢气注入一个装有(S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)吗啉(7.27克，19.07毫摩尔)和10％钯炭(3.0克)的乙醇(30毫升)溶液的300毫升烧瓶内。将反应混合物在50℃下剧烈搅拌10小时。用硅藻土垫滤去催化剂，并减压浓缩滤液，从而得到为透明油状物的(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉(4.95克，95％)。
2-((2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮向(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉(4.47克，16.30毫摩尔)和三乙胺(3.1毫升，22.2毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中分批加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(3.28克，14.82毫摩尔)。在氯嘧啶耗尽之后，减压浓缩反应混合物。使残余物在1N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到浅黄色固体，用乙醇重结晶，从而得到为白色晶体的2-((2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(5.15克，75.7％)。
实施例43-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(化合物编号48)N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺将(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(1.5克，5.31毫摩尔)、2-氯吡啶(1.21克，10.6毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(52.6毫克，0.05毫摩尔)、叔丁醇钾(0.88克，7.8毫摩尔)和氯化1，3-二(2，6-二异丙苯基)咪唑(89.6毫克，0.21毫摩尔)的二烷(17毫升)溶液在90℃下搅拌15小时。减压除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，1∶2)纯化所得到的残余物，从而得到为红色晶体的N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.68克，36％)。
N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.89克，2.5毫摩尔)和甲酸铵(0.78克，12.5毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)-甲醇(24毫升)-水(18毫升)溶液中加入10％钯炭(湿态，200毫克)，并将混合物在95℃下搅拌1小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂，从而得到为黄色油状物的N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.60克，94％)。
3-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮将N-{(4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}吡啶-2-胺(0.2克，0.78毫摩尔)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶(0.13克，0.62毫摩尔)和三乙胺(0.23克，2.3毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌3小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为黄色油状物的3-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(100毫克，37％)。
实施例53-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物编号72)N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.57克，1.5毫摩尔)和碘甲烷(1.6克，11.2毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入叔丁醇钾(1.6克，9.45毫摩尔)。在室温下搅拌4小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化所得到的粗产物，从而得到为黄色油状物的N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.57克，81％)。
N-甲基-N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)-苯基)吡啶-2-胺(0.57克，1.5毫摩尔)和甲酸铵(0.48克，7.6毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)-甲醇(30毫升)-水(16毫升)溶液中加入10％的钯炭(湿态，200毫克)，并将混合物在95℃下搅拌1小时。过滤后，减压除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂，从而得到为黄色油状物的N-甲基-N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.38克，94％)。
3-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮将N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.12克，0.46毫摩尔)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶(0.08克，0.37毫摩尔)和三乙胺(0.23克，2.3毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌3小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得的残余物，从而得到为黄色油状物的3-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(65毫克，13％)。
实施例62-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(化合物编号091)4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-吗啉在室温下，将甲苯-4-磺酸(R)-(+)-3-氨基四氢呋喃酯(2.0克，7.7毫摩尔)加入到(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(2.4克，6.9毫摩尔)、乙酸钯(65毫克，0.29毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(170毫克，0.57毫摩尔)和叔丁醇钠(3.4克，35.4毫摩尔)的叔丁醇(50毫升)悬浮液中。90℃下加热6小时后，将得到的悬浮液通过硅藻土柱。减压浓缩滤液，并用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-吗啉(1.3克，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.8Hz)，2.04-2.16(4H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.08-3.12(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.67-3.93(5H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.46-4.58(2H，m)，6.57(2H，d，J＝7.2Hz)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.33(7H，m)(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.4克，11.3毫摩尔)加入到4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-吗啉(1.3克，3.69毫摩尔)和福尔马林(35％，1.6克，18.6毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。搅拌2小时后，使得到的悬浮液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并进行真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为浅黄色油状物的(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(1.35克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，2.02-2.13(4H，m)，2.53-2.60(1H，m)，3.00(3H，s)，3.08-3.12(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.70-3.98(5H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.46-4.58(2H，m)，6.60(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28-7.37(7H，m)(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)盐酸吗啉在氢气气氛下，将10％钯炭(1.0克)和((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(3.69毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液在50℃下剧烈搅拌10小时。用硅藻土垫滤去催化剂，并减压浓缩滤液。残余物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，并减压浓缩，得到浅黄色固体，用乙醇重结晶，而得到为白色晶体的(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)盐酸吗啉(0.9克，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(3H，s)，3.00-3.12(2H，m)，3.23-3.28(1H，m)，3.61-4.02(9H，m)，4.51-4.53(1H，m)，4.79(1H，d，J＝10.1Hz)，7.42-7.48(4H，m)，9.63(2H，br)2-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮在室温下，将2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.24克，1.08毫摩尔)，(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)盐酸吗啉(0.4克，1.19毫摩尔)和三乙胺(0.6克，5.93毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液搅拌15小时。使混合物在水和氯仿之间分配，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为浅黄色晶体的2-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-嘧啶-4-酮(0.23克，47％)。
实施例72-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-嘧啶-4-酮(化合物编号202)2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙-1-酮在室温下，将三溴化苯基三甲基铵(276克，734毫摩尔)加入到4-羟基苯乙酮(100克，734毫摩尔)的四氢呋喃(1000毫升)悬浮液中。搅拌3小时后，将得到的悬浮液过滤，并减压浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙-1-酮(85克，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.84(1H，br)，4.40(2H，s)，6.98(2H，d，J＝7.2Hz)，7.91(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯在0℃下，将甲磺酰氯(50克，436毫摩尔)加入到2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙-1-酮(85克，395毫摩尔)和三乙胺(48克，474毫摩尔)的四氢呋喃(1000毫升)溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂并用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯(96克，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.22(3H，s)，4.41(2H，s)，7.41(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羟乙基)苯酯在15分钟内，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的在四氢呋喃中的溶液，330毫升)在-30℃下加入到(S)-CBS((S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，50毫升，1.0M甲苯溶液)溶液中，并将所得的溶液搅拌30分钟。然后在保持温度为-32到-28℃的条件下，在70分钟内滴加完在四氢呋喃中(500毫升)的甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯(96克，328毫摩尔)。搅拌1小时后，将溶液回温到室温，并缓慢加入甲醇(10毫升)，然后在10分钟内滴加完0.5M盐酸(300毫升)。搅拌40分钟后，将所得的溶液过滤并用乙酸乙酯萃取。分别用0.5M盐酸、0.1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到为淡棕色油状物的甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羟乙基)苯酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(1H，d，J＝1.2Hz)，3.10(3H，s)，3.44-3.58(2H，m)，4.93-4.97(1H，m)，7.30(2H，d，J＝7.2Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((S)-环氧乙基)苯酯在室温下，将氢氧化钠水溶液(1M，600毫升)加入到在二乙醚(400毫升)中的甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羟乙基)苯酯(328毫摩尔)中并搅拌5小时。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的甲磺酸4-((S)-环氧乙基)苯酯(69克，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75(1H，dd，J＝1.2Hz，6.8Hz)，3.14-3.16(4H，m)，3.88(1H，dd，J＝1.2Hz，7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)，7.42(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((1S)-2-苄氨基-1-羟乙基)苯酯将甲磺酸4-((S)-环氧乙基)苯酯(69克，322毫摩尔)和苄胺(104克，971毫摩尔)的混合物在80℃下加热3小时。减压蒸发过量的苄胺并用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的甲磺酸4-((1S)-2-苄氨基-1-羟乙基)苯酯(71.0克，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68-2.72(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝4.8Hz，10.2Hz)，3.12(3H，s)，3.84(2H，d，J＝1.2Hz)，4.72(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，7.23-7.43(9H，m)甲磺酸4-((2S)-4-苄基-5-氧代-吗啉-2-基)苯酯在室温下，将氯乙酰氯(27.5克，243毫摩尔)滴加到甲磺酸4-((1S)-2-苄氨基-1-羟乙基)苯酯(71克，221毫摩尔)在1N氢氧化钠水溶液(330毫升)中的溶液中并搅拌1小时。用氯仿萃取所得到的溶液，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将氢氧化钾(85％，17.5克，265毫摩尔)加入到所得的淡棕色油状物的2-丙醇(600毫升)溶液中，并将混合物搅拌10小时。真空除去溶剂并使残余物在水和氯仿之间分配。分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为棕色油状物的甲磺酸4-((2S)-4-苄基-5-氧代-吗啉-2-基)苯酯(79.8克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(3H，s)，3.29-3.36(2H，m)，4.36-4.46(4H，m)，4.81(1H，dd，J＝1.2Hz，10Hz)，7.24-7.42(9H，m)(2S)-4-苄基-2-(4-羟基苯基)吗啉在室温下，将三甲基氯硅烷(96克，884毫摩尔)加入到硼氢化锂(9.6克，441毫摩尔)的四氢呋喃(500毫升)溶液中并搅拌1小时。将甲磺酸4-((2S)-4-苄基-5-氧代-吗啉-2-基)苯酯(79.8克，221毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液加入到上述溶液中并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，小心地加入甲醇(60毫升)，然后减压除去溶剂。然后将氢氧化钾(145克，2.2摩尔)加入到所得的残余物在乙醇(300毫升)和水(300毫升)中的溶液中，并将所得的混合物在80℃下搅拌2小时。减压除去溶剂并用乙酸乙酯萃取残余物，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到为白色晶体的(2S)-4-苄基-2-(4-羟基苯基)吗啉(39.8克，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.31(2H，m)，2.72-2.89(2H，m)，3.54(2H，s)，3.81-3.86(1H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，5.12(1H，br)，6.75(2H，d，J＝7.2Hz)，7.19-1.32(7H，m)(2S)-2-(4-羟基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯在氢气气氛下，将10％钯炭(1.0克)和(2S)-4-苄基-2-(4-羟基苯基)吗啉(10克，37.1毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液在50℃下剧烈搅拌10小时。用硅藻土垫滤去催化剂，并减压浓缩滤液。在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(9.7克，44.4毫摩尔)加入到残余物在1N氢氧化钠水溶液(200毫升)中的溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。使所得的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的(2S)-2-(4-羟基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(8.6克，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.80-3.07(2H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.86-4.02(3H，m)，4.33(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，5.72(1H，br)，6.81(2H，d，J＝7.2Hz)，7.22(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯在室温下，将偶氮二羧酸二异丙酯(浓度为40％的在甲苯中的溶液，13.6克，26.9毫摩尔)加入到(2S)-2-(4-羟基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.0克，17.9毫摩尔)、三苯基膦(7.1克，27.1毫摩尔)和3-溴丙醇(3.75克，27.0毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中，并将所得的溶液搅拌10小时。使所得的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为无色油状物的(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(7.16克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.29-2.35(2H，m)，2.83-3.08(2H，m)，3.58-3.70(3H，m)，3.98-4.13(5H，m)，4.36(1H，d，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯在室温下，将(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.0克，5.0毫摩尔)加入到氢化钠(浓度为60％的在油中的溶液，0.22克，5.50毫摩尔)和吡咯烷(0.43克，6.05毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液中，并将所得的混合物在80℃下搅拌5小时。使混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为无色油状物的(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.13克，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.78-1.82(4H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.53-2.67(6H，m)，2.80-3.06(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.97-4.05(5H，m)，4.36(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.88(2H，d，J＝7.2Hz)，7.26(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)盐酸吗啉将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)加入到(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.13克，2.89毫摩尔)的甲醇溶液中。在室温下，将混合物搅拌1小时并减压蒸发溶剂，得到白色固体，用乙醇重结晶，从而得到为白色晶体的(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)盐酸吗啉(0.9克，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.18(6H，m)，2.96-3.02(4H，m)，3.01-3.22(4H，m)，3.51-3.54(2H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.05-4.09(3H，m)，4.74(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.94(2H，d，J＝7.2Hz)，7.30(2H，d，J＝7.2Hz)，9.60(2H，br)，10.94(1H，br)2-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮在室温下，将2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.15克，0.67毫摩尔)、(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)盐酸吗啉(0.25克，0.69毫摩尔)和三乙胺(0.42克，4.15毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液搅拌15小时。使所得的混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的2-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(90毫克，28％)。
实施例8N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(化合物编号209)4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酸在-78℃下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(3.46克，10.0毫摩尔)的四氢呋喃(80毫升)悬浮液中加入正丁基锂(7.7毫升，12.0毫摩尔，浓度为1.56M的在己烷中的溶液)。将混合物搅拌10分钟后，将过量的干冰加入到混合物中，并使混合物在-78℃下保持1.5小时，然后使其在二乙醚和0.2N氢氧化钠水溶液之间分配。用二乙醚洗涤水层并用1N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取得到的水层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。过滤所得沉淀物，得到为白色晶体的4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酸(3.05克，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.18(2H，m)，2.63(1H，m)，3.15(1H，m)，3.41(1H，q，J＝6.9Hz)，3.78(1H，m)，3.93(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝10.2，2.1Hz)，7.25-7.39(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺在0℃下，将1，1′-羰基二咪唑(540毫克，3.30毫摩尔)加入到4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酸(944毫克，3.03毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。搅拌2小时后，将乙醇胺(0.36毫升，6.0毫摩尔)加入到反应混合物中，并将所得的混合物搅拌过夜。真空浓缩所得的悬浮液，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，从而得到为无色油状物的N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(789毫克，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.15(2H，m)，2.61(1H，dd，J＝11.7，1.5Hz)，3.11(1H，m)，3.36(1H，q，J＝6.9Hz)，3.59-3.64(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.78-3.83(2H，m)，3.84-3.91(1H，m)，4.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，7.26-7.39(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺在氢气气氛下，将N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(789毫克，2.20毫摩尔)和20％氢氧化钯炭(0.30克)的乙醇(6.0毫升)溶液在室温下搅拌10小时。将混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液，得到为透明油状物的N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(550毫克，100％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.80(1H，dd，J＝12.6，11.1Hz)，3.02-3.06(1H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.51(2H，d，J＝5.7Hz)，3.72(2H，d，J＝5.7Hz)，3.80-3.97(1H，m)，4.08-4.12(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺将N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(190毫克，0.76毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩尔)和三乙胺(0.28毫升，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)溶液在室温下搅拌6小时。真空蒸发所得的反应混合物，并使残余物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取整个体系。用水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。用二乙醚和二氯甲烷洗涤沉淀物，得到为白色晶体的N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(90.8克，42％)。
实施例9N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(化合物编号210)将N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(190毫克，0.76毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩尔)和三乙胺(0.28毫克，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(6毫升)溶液在室温下搅拌6小时。真空蒸发所得的反应混合物，并使残余物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取整个体系。用水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。用制备型高效液相色谱法纯化残余物，得到为白色晶体的N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(49.8毫克，23％)。
实施例10N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(化合物编号220)2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(2.93克，10毫摩尔)和三乙胺(3.0克，30毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氯乙酰氯(2.26克，20毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌两小时，并使其在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机萃取物并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过过滤来收集析出的晶体，用异丙醚洗涤，得到为黄色晶体的2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺(3.5克，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，2.02-2.17(2H，m)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08(1H，d，J＝11.1Hz)，3.36(1H，q，J＝6.9Hz)，3.75(1H，td，J＝11.4Hz，2.4Hz)，3.91(1H，dd，J＝9.9Hz，1.5Hz)，4.19(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.23-7.32(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，br.s)N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺将2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺(0.9克，2.5毫摩尔)、碳酸钾(1.72克，12.5毫摩尔)和盐酸二甲胺(1.00克，12.5毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)和乙腈(80毫升)中的溶液在95℃下搅拌10小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到为黄色油状物的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(1.15克，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，2.05-2.13(2H，m)，2.38(6H，s)，2.57(1H，m)，3.07(2H，s)，3.10(1H，m)，3.35(1H，q，J＝6.6Hz)，3.72(1H，m)，3.90(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.20-7.39(7H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，9.90(1H，br.s)
N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺向N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.91克，2.5毫摩尔)和甲酸铵(0.79克，12.5毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)-甲醇(40毫升)-水(7毫升)溶液中加入10％钯炭(湿态，300毫克)，并将混合物在95℃下搅拌3小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到为无色油状物的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.63克，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.13(2H，m)，2.38(6H，s)，2.57(1H，m)，3.07(2H，s)，3.10(1H，m)，3.72(1H，m)，3.90(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，9.90(1H，br.s)N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺将N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.21克，0.8毫摩尔)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4’-联嘧啶(0.14克，0.64毫摩尔)和三乙胺(0.40克，4毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)纯化所得残余物，从而得到为白色晶体的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.17克，47％)。
实施例11(4-((2S)-4-(3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(化合物编号231)4-((2S)-吗啉-2-基)苯胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(17.45克，61.8毫摩尔)和甲酸铵(11.7克，185.4毫摩尔)在四氢呋喃(180毫升)和甲醇(180毫升)和水(45毫升)的混合物中形成的溶液中加入10％钯炭(湿态，1.8克)，并将混合物在95℃下搅拌3小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到为浅黄色晶体的4-((2S)-吗啉-2-基)苯胺(10.45克，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46-2.50(2H，m)，2.68(2H，d，J＝5.8Hz)，2.76(1H，d，J＝12.2Hz)，3.52(1H，m)，3.79(1H，d，J＝10.9Hz)，4.13(1H，d，J＝9.7Hz)，4.95(2H，br.s)，6.49(2H，d，J＝8.1Hz)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮将4-((2S)-吗啉-2-基)苯胺(0.17克，0.95毫摩尔)、2-氯-3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶(0.17克，0.76毫摩尔)和三乙胺(0.25克，2.85毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)纯化所得残余物，从而得到为浅黄色晶体的2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(0.15克，54％)。
在室温下，将氯甲酸甲酯(0.13克，1.38毫摩尔)加入到2-((2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.45克，1.24毫摩尔)和三乙胺(0.25克，2.47毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中并搅拌1小时。使混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的(4-((2S)-4-(3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)(0.35克，67％)。
实施例121，1-二甲基-3-{4-[4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯基}-脲(化合物编号237)
将N，N-二甲氨基甲酰氯(0.24克，2.23毫摩尔)加入到2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(0.40克，1.10毫摩尔)和三乙胺(1.1克，10.9毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中，并将溶液在50℃下搅拌48小时。使混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的1，1-二甲基-3-{4-[4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯基}-脲(0.14克，30％)。
用与上述方法相同的方式制备下表中的化合物。下表中的化合物编号与前述关于优选化合物的表中的编号相对应。
表4
试验1本发明药物对经牛脑TPK1的P-GS1磷酸化的抑制活性将含有100毫摩尔/升的MES-氢氧化钠(pH 6.5)、1毫摩尔/升的乙酸镁、0.5毫摩尔/升的EGTA、5毫摩尔/升的β-巯基乙醇、0.02％的吐温20、10％的甘油、12微克/毫升的P-GS1、41.7微摩尔/升的[γ-32P]ATP(68千贝可/毫升)、牛脑TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制备试验化合物的溶液时存在10％的DMSO，所以最终混合物含有1.7％的DMSO)作为反应体系。通过加入ATP启动磷酸化反应，并且使该反应在25℃下进行2小时，然后通过在冰冷却下加入21％高氯酸来终止反应。将反应混合物在12,000转/分钟下离心5分钟并吸附于P81纸(Whatmann)上，然后将该纸用75毫摩尔/升的磷酸洗涤4次、水洗涤3次和丙酮洗涤1次。将该纸干燥，并用液体闪烁计数器测定残余的放射活性。结果如下表所示。试验化合物显著抑制了经TPK1的P-GS1磷酸化。该结果强烈暗示着本发明的药物抑制了TPK1的活性，进而遏制了Aβ的神经毒性和PHF的形成，以及本发明的药物能够有效预防和/或治疗阿尔茨海默病和上文提及的疾病。
表5
试验2对体内τ磷酸化的抑制活性分别将试验化合物以1毫克/千克、3毫克/千克、10毫克/千克、30毫克/千克(0.5％的吐温/水悬浮液)的剂量给5-6周龄的重25-35克的雄性CD-1大鼠(得自日本Charles River公司)口服，并在1小时后，将鼠头切下，迅速除下鼠皮，然后在液氮中冷冻。直接用2.3％的SDS匀化缓冲液(其组成为62.5毫摩尔/升Tris-HCl，2.3％的SDS，分别为1毫摩尔/升的EDTA、EGTA和DTT，含有0.2微摩尔/升4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、13微摩尔/升苯丁抑制素，1.4微摩尔/升E-64、0.1毫摩尔/升亮抑酶肽、30内摩尔/升抑肽酶的蛋白酶抑制剂混合物(P2714，得自Sigma公司)；pH值为6.8)将鼠皮匀浆，并在4℃和15000×g的条件下离心15分钟。用DC蛋白浓度试剂盒(得自BIO-RAD公司)测定蛋白质浓度。上清液用上样缓冲液(其组成为62.5毫摩尔/升Tris-HCl，25％甘油，2％的SDS，0.01％溴酚蓝；pH值为6.8)稀释调节到蛋白质浓度为0.5-2毫克/毫克左右，然后煮沸5分钟。将10微克样品加样到10％SDS-PAGE微型板凝胶上，并使之转移到PVDF膜上。将该膜用含有5％脱脂奶的PBS在室温下温育1小时，然后用pS396抗体(得自BIOSOURCE公司)作为探针在4℃下过夜。将HRP偶联的抗兔IgG抗体(得自Promega公司)用作第二抗体。将该膜用ECL试剂盒(得自Amerasham Bioscience公司)显像并用LAS1000(得自Fuji Photo Film公司)进行检测。
制剂实施例(1)片剂以常规方法混合下列成分并用常规设备压片。
实施例1的化合物 30毫克结晶纤维素 60毫克玉米淀粉100毫克乳糖200毫克硬脂酸镁4毫克(2)软胶囊以常规方法混合下列成分并填充软胶囊。
实施例1的化合物30毫克橄榄油 300毫克卵磷脂 20毫克工业实用性本发明的化合物具有抑制TPK1活性的作用、并且可用作药物活性成分以预防和/或治疗由于TPK1活性异常升高而导致的疾病如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)和上面提及的疾病。
权利要求
1.一种式(I)代表的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐； 其中各个符号定义如下X代表CH或N；R1代表可被取代的C1-C12烷基；R2代表氢原子、卤素或可被取代的C1-C6烷基；R′代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，羟基，氧代，卤素，硝基，或氰基；q代表0或1到3的整数；Y代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，卤素，硝基，氰基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，或可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基；p代表0或1到4的整数；R代表羧基，2，3-二氢吲哚基，全氢吲哚基，全氢异吲哚基，全氢喹啉基，全氢异喹啉基，或式(1)或(2)； 在式(1)中，R3代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；R4代表金刚烷基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，或式(3)； 其中，m代表0或1到4的整数，Z1代表羰基、硫代羰基、或磺酰基，R20和R21相同或不同，并且各自代表氢原子或C1-C6烷基；R7代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，或由-NRa Rb代表的基团；其中Ra和Rb相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，可被取代的杂环-磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，或可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或者Ra和Rb与相邻的氮原子一起键合而形成可含有硫原子或氧原子的含氮杂环，或者R7和R3可键合成环，并且Ra或Rb还可以与R3以及相邻的氮原子一起键合成环，或R7可以与Y一起成环；在式(2)中，Z代表羰基、磺酰基、或由-O-W-代表的基团，其中W代表可被取代的C1-C6亚烷基；R5和R6相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；或者R3和R4、或R5和R6可以与相邻的氮原子合并形成由式(4)代表的环氨基 其中，R10代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，羟基，氧代，卤素，硝基，或氰基；r代表0或1到n+2的整数；n代表1到4的整数；条件是当n代表2时，r不为0；Q代表键、氧原子、硫原子或下式 其中R24代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或Q还代表下式 其中R30和R31相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的C3-C7环烷基氨基，可被取代的C3-C7环烯基氨基，可被取代的C6-C10芳基氨基，可被取代的杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-杂环-氨基，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子或卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中q是0。
6.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中Y是可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、可被取代的C1-C6烷基氨基、或可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(1)。
8.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(2)。
9.根据权利要求7所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R4代表式(3)。
10.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基，R2是氢原子，并且p是0。
11.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，所述化合物选自2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)苯基]吗啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氢呋喃-3-基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氢呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺。
12.一种药物，该药物含有作为活性成分的物质，该物质选自根据权利要求1所述的由式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
13.一种τ蛋白激酶1抑制剂，该抑制剂选自根据权利要求1所述的式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
14.根据权利要求12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高而引起的疾病。
15.根据权利要求12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗神经变性疾病。
16.根据权利要求15所述的药物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
17.根据权利要求12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤中的疾病。
全文摘要
一种由式(I)代表的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中，X代表CH或N；R
文档编号A61P25/28GK101035781SQ20058003035
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者渡边和俊, 上原史朗, 比企绅介, 小原利行, 福永谦二, 横岛聪 申请人:三菱制药株式会社, 赛诺菲-安万特公司
技术领域：
本发明涉及可用作药物的活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗主要由τ蛋白激酶1的异常活性引起的疾病，如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。
背景技术：
阿尔茨海默病即进行性老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞的变性和神经细胞数目的减少而引起的显著的大脑皮质萎缩。病理学上，在脑中观察到大量老年性斑和神经纤维缠结。随着人口的老龄化，患者的数量增加了，而且这种疾病也带来了严重的社会问题。虽然已经提出了很多理论，但其致病原因还没有得到阐明。人们期望早些判定病因。
已知阿尔茨海默病的两个特征性病理变化的表现程度与智力功能障碍的程度极为相关。因此，自二十世纪八十年代早期以来，通过分子水平上的对这两个病理变化的成分的研究手段来揭示该病病因的研究就一直进行着。老年性斑在细胞外聚集，并已阐明β淀粉样蛋白是其主要成分(以下在本说明书中简称为“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。在另一病理变化、即神经纤维缠结中，被称为成对螺旋细丝(以下在本说明书中简称为“PHF”)的双螺旋细丝状物质在细胞内聚集，而且已揭示出τ蛋白作为一种特别针对脑部的微管相关蛋白，是它的主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在遗传研究基础上，发现早老素1和2是家族性阿尔茨海默病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature，376，775(1995))，而且也揭示出早老素1和2突变体的存在促进了Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。从这些结果可以认为，在阿尔茨海默病中，由于某种原因使Aβ不正常地聚集成团，这与PHF的形成密切相关进而导致神经细胞的死亡。并且推测谷氨酸流出细胞外和谷氨酸受体对这一流出过程作出反应而活化可能是缺血性脑卒中综合症引起的神经细胞死亡的早期过程中的重要因素。
据报道，刺激谷氨酸受体之一的AMPA受体的红藻氨酸处理，增加了作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(以下在本说明书中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，并且也促进了APP的代谢(The Journal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，强烈暗示了Aβ的聚集与缺血性脑血管病造成的细胞死亡有关。其它观察到Aβ异常聚集成团的疾病包括，例如，唐氏综合症、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、路易小体病等。此外，显示出由PHF聚集引起的神经纤维缠结的疾病的例子包括进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病等。
τ蛋白通常由一组相关蛋白组成，在SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳中形成分子量为48-65kDa的几条带，并且τ蛋白促进了微管的形成。已经证实，与通常的τ蛋白相比，在患阿尔茨海默病的脑中结合进入PHF的τ蛋白磷酸化异常(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。催化这种异常磷酸化的酶已被分离。这种蛋白被称为τ蛋白激酶1(以下在本说明书中简称为“TPK1”)，其物理化学性质已被阐明(J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。而且，根据TPK1的一部分氨基酸序列从大鼠大脑皮质cDNA库中克隆大鼠TPK1的cDNA，并且确定其核苷酸序列以及推出氨基酸序列。结果是，揭示出大鼠TPK1的一级结构与已知为大鼠GSK-3β(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))的酶的一级结构对应。
据报道，老年性斑的主要成分Aβ是有神经毒性的(Science，250，279(1990))。但是，虽然对Aβ引起细胞死亡的原因提出了各种理论，然而还没有建立任何权威理论。Takashima等人观察到Aβ处理大鼠胎儿海马原代培养系统引起细胞死亡，而后发现Aβ处理提高了TPK1的活性并且反义TPK1抑制了Aβ所引起的细胞死亡(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；EP616032)。
鉴于前述，抑制TPK1活性的化合物在阿尔茨海默病中可能遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，并且抑制神经细胞的死亡，从而终止或延缓该病的发展。该化合物也可能用作药物，从而通过遏制Aβ的细胞毒性来治疗缺血性脑血管病、唐氏综合症、脑淀粉样血管病、路易小体病引起的脑出血等病症。此外，该化合物也可能用作药物来治疗神经变性疾病，如进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，以及治疗其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
作为在结构上与后述式(I)所代表的本发明化合物类似的化合物，已知的是在国际公开号为WO01/70729、WO03/037888和WO03/027080的专利文献中公开的那些化合物。但是，这些化合物在药物动力学等方面还不足以用作药物。
发明内容
本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其中所述药物用于预防和/或治疗如阿尔茨海默病的疾病。更明确地说，本发明的目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物通过抑制TPK1活性而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成、以及通过抑制神经细胞的死亡，使得从根本上预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病成为可能。
为了达到上述目的，本发明的发明人对具有抑制TPK1磷酸化的活性的各种化合物进行了筛选。结果，他们发现下述式(I)代表的化合物具有所期望的活性并且可作为预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分使用。本发明基于这些发现而完成。
因此本发明提供如下内容1.一种式(I)代表的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐； 其中各个符号定义如下X代表CH或N；R1代表可被取代的C1-C12烷基；R2代表氢原子、卤素或可被取代的C1-C6烷基；R′代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，羟基，氧代，卤素，
硝基，或氰基；q代表0或1到3的整数；Y代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，卤素，硝基，氰基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，或可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基；p代表0或1到4的整数；R代表羧基，
2，3-二氢吲哚基，全氢吲哚基，全氢异吲哚基，全氢喹啉基，全氢异喹啉基，或式(1)或(2)； 在式(1)中，R3代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；R4代表金刚烷基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，或式(3)； 其中，m代表0或1到4的整数，Z1代表羰基、硫代羰基、或磺酰基，
R20和R21相同或不同，并且各自代表氢原子或C1-C6烷基；R7代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，或由-NRa Rb代表的基团；其中Ra和Rb相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，
可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，可被取代的杂环-磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，
可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，或可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或者Ra和Rb与相邻的氮原子一起键合而形成可含有硫原子或氧原子的含氮杂环，或者R7和R3可键合成环，并且Ra或Rb还可以与R3以及相邻的氮原子一起键合成环，或R7可以与Y一起成环；在式(2)中，Z代表羰基、磺酰基、或由-O-W-代表的基团，其中W代表可被取代的C1-C6亚烷基；R5和R6相同或不同，并且各自代表氢原子，
可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；或者R3和R4、或R5和R6可以与相邻的氮原子合并形成由式(4)代表的环氨基 其中，R10代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，羟基，氧代，卤素，硝基，或氰基；r代表0或1到n+2的整数；n代表1到4的整数；条件是当n代表2时，r不为0；Q代表键、氧原子、硫原子或下式 其中R24代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，
可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，
可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或Q还代表下式 其中R30和R31相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷氧基，
可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的C3-C7环烷基氨基，可被取代的C3-C7环烯基氨基，可被取代的C6-C10芳基氨基，可被取代的杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基，
可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-杂环-氨基，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，
可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基。
2.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子或卤素。
3.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子。
4.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基基团。
5.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中q是0。
6.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中Y是可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、可被取代的C1-C6烷基氨基、或可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基。
7.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(1)。
8.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(2)。
9.根据上述7所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R4代表式(3)。
10.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基，R2是氢原子，并且p是0。
11.根据上述1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，所述化合物选自2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)苯基]吗啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氢呋喃-3-基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氢呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺。
12.一种药物，该药物含有作为活性成分的物质，该物质选自根据上述1所述的由式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
13.一种τ蛋白激酶1抑制剂，该抑制剂选自根据上述1所述的式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
14.根据上述12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高而引起的疾病。
15.根据上述12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗神经变性疾病。
16.根据上述15所述的药物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
17.根据上述12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤中的疾病。
实施本发明的方式除非另外指明，否则提出如下的定义来阐明和限定描述本发明所用到的各个术语的含义和范围。
术语“C1-C6烷基”是指具有1到6个碳原子的可以为直链或支链的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基。
术语“C1-C12烷基”是指具有1到12个碳原子的可以为直链或支链的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
术语“C3-C7环烷基”是指具有3到7个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C6-C10芳基”是指具有6到10个碳原子的基团，其衍生自，例如，苯、萘、茚满、茚和四氢化萘。环中的键合位置不受限制。
术语“杂环基团”和“杂环”是指这样的环状基团，其衍生自例如，呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、四氢咪唑、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、四唑、吡啶、氧吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、二氢吲哚、异吲哚、异二氢吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氢异喹啉、苯并噻唑啉酮、苯并唑啉酮、嘌呤、喹嗪、喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、唑、唑烷、异唑、异唑烷、二唑、噻唑、苯并噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑烷、苯并间二氧杂环戊烯、二烷、苯并二烷、对二硫杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、酞酰亚胺、高哌啶基和高哌嗪基。环中的键合位置不受限制。
术语“C1-C6烷氧基”是指具有1到6个碳原子的可以为直链或支链的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1，1-二甲基丙氧基、正己氧基和异己氧基。
术语“C2-C6烯基”是指具有2到6个碳原子的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“C2-C6炔基”是指具有2到6个碳原子的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“C3-C7环烯基”是指具有3到7个碳原子的环烯基，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“由Ra和Rb与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环”是指(例如)可被取代的吡咯烷基，可被取代的哌啶基，可被取代的吗啉基，可被取代的硫代吗啉基，可被取代的哌嗪基，以及可被取代的高哌嗪基。
术语“可被取代的”是指可以具有一个或多个取代基的基团。本说明书中的取代基是指(例如)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，C6-C10芳基，杂环基，C1-C6烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C3-C7环烷氧基，C3-C7环烯氧基，C6-C10芳氧基，杂环-氧基，卤素(氯、溴、氟、碘)，硝基，氨基，氰基，羟基，氧代，C1-C6烷基羰基，C2-C6烯基羰基，C2-C6炔基羰基，C3-C7环烷基羰基，C3-C7环烯基羰基，C6-C10芳基羰基，杂环-羰基，C1-C6烷基磺酰基，C2-C6烯基磺酰基，C2-C6炔基磺酰基，C3-C7环烷基磺酰基，C3-C7环烯基磺酰基，C6-C10芳基磺酰基，杂环-磺酰基，C1-C6烷氧基羰基，C3-C6烯氧基羰基，C3-C6炔氧基羰基，C3-C7环烷氧基羰基，C3-C7环烯氧基羰基，C6-C10芳氧基羰基，杂环氧基羰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C3-C6炔基氨基，C3-C7环烷基氨基，C3-C7环烯基氨基，C6-C10芳基氨基，杂环-氨基，N，N-二-C1-C6烷基氨基，氨基羰基，C1-C6烷基氨基羰基，C3-C6烯基氨基羰基，C3-C6炔基氨基羰基，C3-C7环烷基氨基羰基，C3-C7环烯基氨基羰基，C6-C10芳基氨基羰基，杂环-氨基羰基，N，N-二-C1-C6二烷基氨基羰基。对取代基的数目及其类型以及取代的位置不作特别限制，并且当存在两个或更多的取代基时，它们可以相同或不同。在以上取代基中，由“C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C6-C10芳基、杂环基、或C1-C6烷氧基”表达的任何术语都代表了与上文定义相同的含义。这些取代基还可以被上述取代基所取代。
R1可优选为C1-C3烷基，更优选为甲基。
R2可优选为氢原子。
p可优选为0。
R可优选为式(1)所代表的那些基团。
前述式(I)代表的化合物的可药用的盐可以包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸等)形成的盐、以及与有机酸(如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等)形成的盐。
除前述式(I)代表的化合物之外，其旋光异构体、旋光异构体的盐、它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围之内。前述式(I)代表的化合物可以具有一个或更多的不对称碳原子。就这些不对称碳原子的立体化学性质而言，它们可以独立地为(R)或(S)构型，而该嘧啶酮衍生物可以作为立体异构体(如旋光异构体或非对映异构体)而存在。任何单一形式的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋体等都在本发明的范围之内。
优选的本发明化合物的实例如下表所示。然而，本发明的范围不受下列化合物的限制。
表1
表2
表2续
表2续
表2续
表2续
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表2续
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表2续
表2续
表2续
表2续
式(I)所代表的、本发明特别优选的化合物包括下列化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)苯基]吗啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氢呋喃-3-基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氢呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺。
上述优选化合物的盐、以及上述化合物及其盐的溶剂化物或水合物也为优选。
可以按照(例如)下面描述的方法来制备前述式(I)代表的化合物。
(在上述反应方案中，各个符号的定义与已经描述过的那些定义相同。)上式(II)所代表的2-氯嘧啶酮可容易地按照专利文献WO2003/027080和WO2003/037888的说明书中描述的方法进行制备。
然后将该氯化衍生物(II)与胺(III)或其盐在有碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)存在时、在0℃到200℃范围内的适宜温度下、在氮气或氩气环境或者普通空气中反应1-100小时，得到所期望的化合物(I)。
该反应的溶剂的实例包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶剂如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚；烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非质子极性溶剂如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用单一溶剂或者由两种或两种以上的溶剂形成的混合物，以适合所采用的碱。
本发明的化合物具有抑制TPK1活性的作用，并且它们在神经变性疾病如阿尔茨海默病中抑制TPK1的活性，从而遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成以及抑制神经细胞的死亡。因此，本发明的化合物可用作药物的活性成分，使之能够从根本上预防和/或治疗阿尔茨海默病。此外，本发明的化合物还可以用作药物的活性成分来预防和/或治疗缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。由于本发明的化合物具有良好的安全性和药物动力学性质，所以该化合物作为药物具有优选的特性。
作为本发明的药物活性成分，可以采用的物质选自前述式(I)代表的化合物、其可药用的盐、它们的溶剂化物及水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药，然而通常希望将药物以药物组合物的形式给药，其包含作为活性成分的上述物质以及一种或一种以上的药物添加剂。作为本发明的药物活性成分，可以将两种或者两种以上的上述物质联合使用。
对药物组合物的类型没有特别限制，并且可以作为任何用于口服或胃肠外给药的制剂来提供该化合物。例如，药物组合物可以配制成(例如)口服的药物组合物形式，如颗粒剂、精细颗粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬液、溶液等；或胃肠外给药的药物组合物形式，如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂、滴注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。
对本发明的药物的给药剂量和频率没有特别限制，并且它们可以根据情况如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重程度等而适当地选择。通常，成人口服给药每日剂量可以为0.01至1,000毫克(活性成分的重量)，并且可以每天给药一次或者每天以分剂量给药数次，或者几天给药一次。当所用药物为注射剂时，对成人给药可优选按每天0.001至3000毫克(活性成分的重量)的剂量连续或者间断地进行给药。
实施例本发明将参照实施例作更详细地说明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。实施例中的化合物编号与上述表格中的相对应。
实施例1N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(化合物编号39)2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇在15分钟内，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的在四氢呋喃中的溶液，270毫升，270毫摩尔)在-30℃下加入到(S)-CBS((S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，50毫升，1.0M甲苯溶液)溶液中并搅拌15分钟。然后在保持温度为-32到-28℃的条件下，在70分钟内滴加完在二氯甲烷(350毫升)中的4-溴苯甲酰基甲基溴(75.0克，270毫摩尔)。搅拌1小时后，将所得的溶液回温到室温，并缓慢加入甲醇(10毫升)，然后在10分钟内滴加完0.5M盐酸(300毫升)。搅拌40分钟后，将所得的溶液过滤并用二氯甲烷萃取滤液。分别用0.5M盐酸、0.1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到为淡棕色油状物的2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(77克)。
(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷将氢氧化钠水溶液(1M，400毫升)加入到在二乙醚(400毫升)中的2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(77.0克)中，并在室温下搅拌5小时。分离有机层并用醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到为淡棕色油状物的(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(55.0克)。
(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇将(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(55.0克)和(R)-1-苯乙胺(98.2克，810毫摩尔)的混合物在80℃下加热6小时。将过量的苯乙胺蒸馏之后，向残余物中加入异丙醚(200毫升)，然后过滤，得到为白色晶体的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇(57.0克)。通过真空浓缩滤液并在冰箱内冷却残余物来进行进一步结晶。用异丙醚(30毫升)过滤晶体，得到为晶体的副标题化合物(5.60克)(产率为72.4％，3步)。
(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮在30分钟内，将氯乙酰氯(24.3克，215毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液滴加到用冰冷却的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇(62.6克，215毫摩尔)和三乙胺(21.8克，215毫摩尔)的二氯甲烷(600毫升)溶液中，并在相同温度下搅拌1小时。分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤得到的溶液，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将氢氧化钾(85％，16.1克，244毫摩尔)加入到所得的淡棕色油状物在异丙醇的溶液中，并搅拌16小时。真空除去溶剂并且使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为棕色油状物的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮(70.2克)。
(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在45分钟内，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的在四氢呋喃中的溶液，510毫升，510毫摩尔)加入到冰冷却的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)-吗啉-3-酮(70.2克)的四氢呋喃(500毫升)溶液中，并将溶液在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。在小心地将甲醇(60毫升)加入到冰冷却的溶液中后，减压除去溶剂，并将在甲醇(750毫升)中的残余物和1M氢氧化钠水溶液(280毫升)在80℃下搅拌1小时，同时每15分钟加一次1M氢氧化钠水溶液(70毫升)。减压除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分别用水和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到为白色晶体的(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(65.0克，产率为96.3％，2步)熔点85-87℃IR1487，1449，1117，1098，809，758，699，550cm-11H-NMR(CDCl3)61.35(3H，d)，2.10(2H，m)，2.60(1H，m)，3.05(1H，m)，3.35(1H，q)，3.75(1H，m)，3.89(1H，m)，4.55(1H，m)，7.25(7H，m)，7.46(2H，d)(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉将(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(15.6克，45毫摩尔)、二苯甲酮亚胺(9克，50毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加成物(0.93克，0.9毫摩尔)、叔丁醇钠(6.0克，63毫摩尔)和2-(二叔丁基膦)联苯(0.53克，1.8毫摩尔)的甲苯(135毫升)溶液在95℃下搅拌4小时。真空除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。向所得残余物的四氢呋喃(180毫升)溶液中加入6N盐酸(180毫升)，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，2∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为油状物的(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(12.2克，96％)。
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(7.9克，28毫摩尔)和三乙胺(8.5克，84毫摩尔)的四氢呋喃(180毫升)溶液中加入乙酰氯(4.4克，56毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时并使之在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机萃取物并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过过滤来收集析出的晶体，用异丙醚洗涤，从而得到为黄色晶体的N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(6.47克，71％)。
N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(6.47克，20毫摩尔)和甲酸铵(6.3克，100毫摩尔)在四氢呋喃(136毫升)、甲醇(270毫升)和水(70毫升)的混合物中形成的溶液中加入10％钯炭(湿态，270毫克)，并将溶液在95℃下搅拌3小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，从而得到为黄色油状物的N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(5.78克，定量)。
N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺将N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(2.63克，11.9毫摩尔)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶(2.60克，11.9毫摩尔)和三乙胺(3.60克，35.7毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为淡黄色晶体的N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(2.8克，58％)。
实施例2N-(4-((2S)-4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基)-苯基)乙酰胺(化合物编号40)将N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)乙酰胺(5.78克，26.2毫摩尔)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4’-联嘧啶(4.00克，18毫摩尔)和三乙胺(6.00克，60毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为淡黄色晶体的N-(4-((2S)-4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基)-苯基)乙酰胺(5.7克，30％)。
实施例3(S)-2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(化合物编号10)(2S)-2-(4-(环己基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在室温下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(7.62克，22.0毫摩尔)、乙酸钯(198毫克，0.88毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(525毫克，1.76毫摩尔)和叔丁醇钠(2.96克，30.8毫摩尔)的甲苯(40毫升)悬浮液中加入环己胺(3.78毫升，33.0毫摩尔)。在90℃下加热2.5小时后，将所得悬浮液通过硅藻土柱。减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(洗脱液为在己烷中的5％-25％乙酸乙酯)纯化残余物，从而得到为白色晶体的(S)-2-(4-(环己基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)吗啉(6.95克，87％)。
(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在室温下，向(S)-2-(4-(环己基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)吗啉(6.95克，19.1毫摩尔)和福尔马林(35％，8.18毫升，95.4毫摩尔)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.1克，57.2毫摩尔)。搅拌30分钟后，使得到的悬浮液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并进行真空浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液为在己烷中的5％-20％乙酸乙酯)纯化残余物，从而得到为浅黄色油状物的(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(7.27克，定量)。
(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉将氢气注入一个装有(S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)吗啉(7.27克，19.07毫摩尔)和10％钯炭(3.0克)的乙醇(30毫升)溶液的300毫升烧瓶内。将反应混合物在50℃下剧烈搅拌10小时。用硅藻土垫滤去催化剂，并减压浓缩滤液，从而得到为透明油状物的(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉(4.95克，95％)。
2-((2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮向(2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉(4.47克，16.30毫摩尔)和三乙胺(3.1毫升，22.2毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中分批加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(3.28克，14.82毫摩尔)。在氯嘧啶耗尽之后，减压浓缩反应混合物。使残余物在1N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到浅黄色固体，用乙醇重结晶，从而得到为白色晶体的2-((2S)-2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(5.15克，75.7％)。
实施例43-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(化合物编号48)N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺将(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(1.5克，5.31毫摩尔)、2-氯吡啶(1.21克，10.6毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(52.6毫克，0.05毫摩尔)、叔丁醇钾(0.88克，7.8毫摩尔)和氯化1，3-二(2，6-二异丙苯基)咪唑(89.6毫克，0.21毫摩尔)的二烷(17毫升)溶液在90℃下搅拌15小时。减压除去溶剂并使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，1∶2)纯化所得到的残余物，从而得到为红色晶体的N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.68克，36％)。
N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.89克，2.5毫摩尔)和甲酸铵(0.78克，12.5毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)-甲醇(24毫升)-水(18毫升)溶液中加入10％钯炭(湿态，200毫克)，并将混合物在95℃下搅拌1小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂，从而得到为黄色油状物的N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.60克，94％)。
3-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮将N-{(4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}吡啶-2-胺(0.2克，0.78毫摩尔)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶(0.13克，0.62毫摩尔)和三乙胺(0.23克，2.3毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌3小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得到的残余物，从而得到为黄色油状物的3-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(100毫克，37％)。
实施例53-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物编号72)N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.57克，1.5毫摩尔)和碘甲烷(1.6克，11.2毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入叔丁醇钾(1.6克，9.45毫摩尔)。在室温下搅拌4小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化所得到的粗产物，从而得到为黄色油状物的N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.57克，81％)。
N-甲基-N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)-苯基)吡啶-2-胺(0.57克，1.5毫摩尔)和甲酸铵(0.48克，7.6毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)-甲醇(30毫升)-水(16毫升)溶液中加入10％的钯炭(湿态，200毫克)，并将混合物在95℃下搅拌1小时。过滤后，减压除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂，从而得到为黄色油状物的N-甲基-N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.38克，94％)。
3-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮将N-(4-((2S)-吗啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.12克，0.46毫摩尔)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶(0.08克，0.37毫摩尔)和三乙胺(0.23克，2.3毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌3小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇，10∶1)纯化所得的残余物，从而得到为黄色油状物的3-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(65毫克，13％)。
实施例62-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(化合物编号091)4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-吗啉在室温下，将甲苯-4-磺酸(R)-(+)-3-氨基四氢呋喃酯(2.0克，7.7毫摩尔)加入到(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(2.4克，6.9毫摩尔)、乙酸钯(65毫克，0.29毫摩尔)、2-(二叔丁基膦)联苯(170毫克，0.57毫摩尔)和叔丁醇钠(3.4克，35.4毫摩尔)的叔丁醇(50毫升)悬浮液中。90℃下加热6小时后，将得到的悬浮液通过硅藻土柱。减压浓缩滤液，并用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-吗啉(1.3克，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.8Hz)，2.04-2.16(4H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.08-3.12(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.67-3.93(5H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.46-4.58(2H，m)，6.57(2H，d，J＝7.2Hz)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.33(7H，m)(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.4克，11.3毫摩尔)加入到4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-吗啉(1.3克，3.69毫摩尔)和福尔马林(35％，1.6克，18.6毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。搅拌2小时后，使得到的悬浮液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并进行真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为浅黄色油状物的(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(1.35克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，2.02-2.13(4H，m)，2.53-2.60(1H，m)，3.00(3H，s)，3.08-3.12(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.70-3.98(5H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.46-4.58(2H，m)，6.60(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28-7.37(7H，m)(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)盐酸吗啉在氢气气氛下，将10％钯炭(1.0克)和((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(3.69毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液在50℃下剧烈搅拌10小时。用硅藻土垫滤去催化剂，并减压浓缩滤液。残余物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，并减压浓缩，得到浅黄色固体，用乙醇重结晶，而得到为白色晶体的(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)盐酸吗啉(0.9克，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(3H，s)，3.00-3.12(2H，m)，3.23-3.28(1H，m)，3.61-4.02(9H，m)，4.51-4.53(1H，m)，4.79(1H，d，J＝10.1Hz)，7.42-7.48(4H，m)，9.63(2H，br)2-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮在室温下，将2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.24克，1.08毫摩尔)，(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)盐酸吗啉(0.4克，1.19毫摩尔)和三乙胺(0.6克，5.93毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液搅拌15小时。使混合物在水和氯仿之间分配，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为浅黄色晶体的2-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-嘧啶-4-酮(0.23克，47％)。
实施例72-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-嘧啶-4-酮(化合物编号202)2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙-1-酮在室温下，将三溴化苯基三甲基铵(276克，734毫摩尔)加入到4-羟基苯乙酮(100克，734毫摩尔)的四氢呋喃(1000毫升)悬浮液中。搅拌3小时后，将得到的悬浮液过滤，并减压浓缩滤液。用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙-1-酮(85克，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.84(1H，br)，4.40(2H，s)，6.98(2H，d，J＝7.2Hz)，7.91(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯在0℃下，将甲磺酰氯(50克，436毫摩尔)加入到2-溴-1-(4-羟基苯基)-乙-1-酮(85克，395毫摩尔)和三乙胺(48克，474毫摩尔)的四氢呋喃(1000毫升)溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂并用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯(96克，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.22(3H，s)，4.41(2H，s)，7.41(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羟乙基)苯酯在15分钟内，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的在四氢呋喃中的溶液，330毫升)在-30℃下加入到(S)-CBS((S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，50毫升，1.0M甲苯溶液)溶液中，并将所得的溶液搅拌30分钟。然后在保持温度为-32到-28℃的条件下，在70分钟内滴加完在四氢呋喃中(500毫升)的甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯(96克，328毫摩尔)。搅拌1小时后，将溶液回温到室温，并缓慢加入甲醇(10毫升)，然后在10分钟内滴加完0.5M盐酸(300毫升)。搅拌40分钟后，将所得的溶液过滤并用乙酸乙酯萃取。分别用0.5M盐酸、0.1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到为淡棕色油状物的甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羟乙基)苯酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(1H，d，J＝1.2Hz)，3.10(3H，s)，3.44-3.58(2H，m)，4.93-4.97(1H，m)，7.30(2H，d，J＝7.2Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((S)-环氧乙基)苯酯在室温下，将氢氧化钠水溶液(1M，600毫升)加入到在二乙醚(400毫升)中的甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羟乙基)苯酯(328毫摩尔)中并搅拌5小时。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的甲磺酸4-((S)-环氧乙基)苯酯(69克，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75(1H，dd，J＝1.2Hz，6.8Hz)，3.14-3.16(4H，m)，3.88(1H，dd，J＝1.2Hz，7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)，7.42(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((1S)-2-苄氨基-1-羟乙基)苯酯将甲磺酸4-((S)-环氧乙基)苯酯(69克，322毫摩尔)和苄胺(104克，971毫摩尔)的混合物在80℃下加热3小时。减压蒸发过量的苄胺并用二异丙醚洗涤残余物，从而得到为白色晶体的甲磺酸4-((1S)-2-苄氨基-1-羟乙基)苯酯(71.0克，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68-2.72(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝4.8Hz，10.2Hz)，3.12(3H，s)，3.84(2H，d，J＝1.2Hz)，4.72(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，7.23-7.43(9H，m)甲磺酸4-((2S)-4-苄基-5-氧代-吗啉-2-基)苯酯在室温下，将氯乙酰氯(27.5克，243毫摩尔)滴加到甲磺酸4-((1S)-2-苄氨基-1-羟乙基)苯酯(71克，221毫摩尔)在1N氢氧化钠水溶液(330毫升)中的溶液中并搅拌1小时。用氯仿萃取所得到的溶液，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将氢氧化钾(85％，17.5克，265毫摩尔)加入到所得的淡棕色油状物的2-丙醇(600毫升)溶液中，并将混合物搅拌10小时。真空除去溶剂并使残余物在水和氯仿之间分配。分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到为棕色油状物的甲磺酸4-((2S)-4-苄基-5-氧代-吗啉-2-基)苯酯(79.8克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(3H，s)，3.29-3.36(2H，m)，4.36-4.46(4H，m)，4.81(1H，dd，J＝1.2Hz，10Hz)，7.24-7.42(9H，m)(2S)-4-苄基-2-(4-羟基苯基)吗啉在室温下，将三甲基氯硅烷(96克，884毫摩尔)加入到硼氢化锂(9.6克，441毫摩尔)的四氢呋喃(500毫升)溶液中并搅拌1小时。将甲磺酸4-((2S)-4-苄基-5-氧代-吗啉-2-基)苯酯(79.8克，221毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液加入到上述溶液中并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，小心地加入甲醇(60毫升)，然后减压除去溶剂。然后将氢氧化钾(145克，2.2摩尔)加入到所得的残余物在乙醇(300毫升)和水(300毫升)中的溶液中，并将所得的混合物在80℃下搅拌2小时。减压除去溶剂并用乙酸乙酯萃取残余物，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到为白色晶体的(2S)-4-苄基-2-(4-羟基苯基)吗啉(39.8克，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.31(2H，m)，2.72-2.89(2H，m)，3.54(2H，s)，3.81-3.86(1H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，5.12(1H，br)，6.75(2H，d，J＝7.2Hz)，7.19-1.32(7H，m)(2S)-2-(4-羟基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯在氢气气氛下，将10％钯炭(1.0克)和(2S)-4-苄基-2-(4-羟基苯基)吗啉(10克，37.1毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液在50℃下剧烈搅拌10小时。用硅藻土垫滤去催化剂，并减压浓缩滤液。在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(9.7克，44.4毫摩尔)加入到残余物在1N氢氧化钠水溶液(200毫升)中的溶液中，并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。使所得的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的(2S)-2-(4-羟基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(8.6克，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.80-3.07(2H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.86-4.02(3H，m)，4.33(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，5.72(1H，br)，6.81(2H，d，J＝7.2Hz)，7.22(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯在室温下，将偶氮二羧酸二异丙酯(浓度为40％的在甲苯中的溶液，13.6克，26.9毫摩尔)加入到(2S)-2-(4-羟基苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.0克，17.9毫摩尔)、三苯基膦(7.1克，27.1毫摩尔)和3-溴丙醇(3.75克，27.0毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中，并将所得的溶液搅拌10小时。使所得的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为无色油状物的(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(7.16克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.29-2.35(2H，m)，2.83-3.08(2H，m)，3.58-3.70(3H，m)，3.98-4.13(5H，m)，4.36(1H，d，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯在室温下，将(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.0克，5.0毫摩尔)加入到氢化钠(浓度为60％的在油中的溶液，0.22克，5.50毫摩尔)和吡咯烷(0.43克，6.05毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液中，并将所得的混合物在80℃下搅拌5小时。使混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为无色油状物的(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.13克，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.78-1.82(4H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.53-2.67(6H，m)，2.80-3.06(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.97-4.05(5H，m)，4.36(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.88(2H，d，J＝7.2Hz)，7.26(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)盐酸吗啉将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4N)加入到(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.13克，2.89毫摩尔)的甲醇溶液中。在室温下，将混合物搅拌1小时并减压蒸发溶剂，得到白色固体，用乙醇重结晶，从而得到为白色晶体的(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)盐酸吗啉(0.9克，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.18(6H，m)，2.96-3.02(4H，m)，3.01-3.22(4H，m)，3.51-3.54(2H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.05-4.09(3H，m)，4.74(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.94(2H，d，J＝7.2Hz)，7.30(2H，d，J＝7.2Hz)，9.60(2H，br)，10.94(1H，br)2-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮在室温下，将2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.15克，0.67毫摩尔)、(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)盐酸吗啉(0.25克，0.69毫摩尔)和三乙胺(0.42克，4.15毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液搅拌15小时。使所得的混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的2-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(90毫克，28％)。
实施例8N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(化合物编号209)4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酸在-78℃下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(3.46克，10.0毫摩尔)的四氢呋喃(80毫升)悬浮液中加入正丁基锂(7.7毫升，12.0毫摩尔，浓度为1.56M的在己烷中的溶液)。将混合物搅拌10分钟后，将过量的干冰加入到混合物中，并使混合物在-78℃下保持1.5小时，然后使其在二乙醚和0.2N氢氧化钠水溶液之间分配。用二乙醚洗涤水层并用1N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取得到的水层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。过滤所得沉淀物，得到为白色晶体的4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酸(3.05克，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.18(2H，m)，2.63(1H，m)，3.15(1H，m)，3.41(1H，q，J＝6.9Hz)，3.78(1H，m)，3.93(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝10.2，2.1Hz)，7.25-7.39(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺在0℃下，将1，1′-羰基二咪唑(540毫克，3.30毫摩尔)加入到4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酸(944毫克，3.03毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。搅拌2小时后，将乙醇胺(0.36毫升，6.0毫摩尔)加入到反应混合物中，并将所得的混合物搅拌过夜。真空浓缩所得的悬浮液，并用硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化残余物，从而得到为无色油状物的N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(789毫克，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.15(2H，m)，2.61(1H，dd，J＝11.7，1.5Hz)，3.11(1H，m)，3.36(1H，q，J＝6.9Hz)，3.59-3.64(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.78-3.83(2H，m)，3.84-3.91(1H，m)，4.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，7.26-7.39(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺在氢气气氛下，将N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(789毫克，2.20毫摩尔)和20％氢氧化钯炭(0.30克)的乙醇(6.0毫升)溶液在室温下搅拌10小时。将混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液，得到为透明油状物的N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(550毫克，100％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.80(1H，dd，J＝12.6，11.1Hz)，3.02-3.06(1H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.51(2H，d，J＝5.7Hz)，3.72(2H，d，J＝5.7Hz)，3.80-3.97(1H，m)，4.08-4.12(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺将N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(190毫克，0.76毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩尔)和三乙胺(0.28毫升，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(6.0毫升)溶液在室温下搅拌6小时。真空蒸发所得的反应混合物，并使残余物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取整个体系。用水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。用二乙醚和二氯甲烷洗涤沉淀物，得到为白色晶体的N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(90.8克，42％)。
实施例9N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(化合物编号210)将N-(2-羟基-乙基)-[(2S)-4-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(190毫克，0.76毫摩尔)、2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩尔)和三乙胺(0.28毫克，2.0毫摩尔)的四氢呋喃(6毫升)溶液在室温下搅拌6小时。真空蒸发所得的反应混合物，并使残余物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取整个体系。用水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。用制备型高效液相色谱法纯化残余物，得到为白色晶体的N-(2-羟基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯甲酰胺(49.8毫克，23％)。
实施例10N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(化合物编号220)2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(2.93克，10毫摩尔)和三乙胺(3.0克，30毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氯乙酰氯(2.26克，20毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌两小时，并使其在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机萃取物并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过过滤来收集析出的晶体，用异丙醚洗涤，得到为黄色晶体的2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺(3.5克，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，2.02-2.17(2H，m)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08(1H，d，J＝11.1Hz)，3.36(1H，q，J＝6.9Hz)，3.75(1H，td，J＝11.4Hz，2.4Hz)，3.91(1H，dd，J＝9.9Hz，1.5Hz)，4.19(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.23-7.32(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，br.s)N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺将2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺(0.9克，2.5毫摩尔)、碳酸钾(1.72克，12.5毫摩尔)和盐酸二甲胺(1.00克，12.5毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)和乙腈(80毫升)中的溶液在95℃下搅拌10小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到为黄色油状物的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(1.15克，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，2.05-2.13(2H，m)，2.38(6H，s)，2.57(1H，m)，3.07(2H，s)，3.10(1H，m)，3.35(1H，q，J＝6.6Hz)，3.72(1H，m)，3.90(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.20-7.39(7H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，9.90(1H，br.s)
N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺向N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.91克，2.5毫摩尔)和甲酸铵(0.79克，12.5毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)-甲醇(40毫升)-水(7毫升)溶液中加入10％钯炭(湿态，300毫克)，并将混合物在95℃下搅拌3小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到为无色油状物的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.63克，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.13(2H，m)，2.38(6H，s)，2.57(1H，m)，3.07(2H，s)，3.10(1H，m)，3.72(1H，m)，3.90(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，9.90(1H，br.s)N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺将N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.21克，0.8毫摩尔)、2-氯-1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4’-联嘧啶(0.14克，0.64毫摩尔)和三乙胺(0.40克，4毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)纯化所得残余物，从而得到为白色晶体的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.17克，47％)。
实施例11(4-((2S)-4-(3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(化合物编号231)4-((2S)-吗啉-2-基)苯胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(17.45克，61.8毫摩尔)和甲酸铵(11.7克，185.4毫摩尔)在四氢呋喃(180毫升)和甲醇(180毫升)和水(45毫升)的混合物中形成的溶液中加入10％钯炭(湿态，1.8克)，并将混合物在95℃下搅拌3小时。过滤后，真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压蒸发溶剂，得到为浅黄色晶体的4-((2S)-吗啉-2-基)苯胺(10.45克，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46-2.50(2H，m)，2.68(2H，d，J＝5.8Hz)，2.76(1H，d，J＝12.2Hz)，3.52(1H，m)，3.79(1H，d，J＝10.9Hz)，4.13(1H，d，J＝9.7Hz)，4.95(2H，br.s)，6.49(2H，d，J＝8.1Hz)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮将4-((2S)-吗啉-2-基)苯胺(0.17克，0.95毫摩尔)、2-氯-3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶(0.17克，0.76毫摩尔)和三乙胺(0.25克，2.85毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液在95℃下搅拌1小时。真空除去溶剂并使残余物在水和二氯甲烷之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层并减压除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)纯化所得残余物，从而得到为浅黄色晶体的2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(0.15克，54％)。
在室温下，将氯甲酸甲酯(0.13克，1.38毫摩尔)加入到2-((2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.45克，1.24毫摩尔)和三乙胺(0.25克，2.47毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中并搅拌1小时。使混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的(4-((2S)-4-(3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)(0.35克，67％)。
实施例121，1-二甲基-3-{4-[4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯基}-脲(化合物编号237)
将N，N-二甲氨基甲酰氯(0.24克，2.23毫摩尔)加入到2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(0.40克，1.10毫摩尔)和三乙胺(1.1克，10.9毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中，并将溶液在50℃下搅拌48小时。使混合物在水和氯仿之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶色谱法(洗脱液为在氯仿中的5％-10％甲醇)纯化残余物，从而得到为白色晶体的1，1-二甲基-3-{4-[4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]-苯基}-脲(0.14克，30％)。
用与上述方法相同的方式制备下表中的化合物。下表中的化合物编号与前述关于优选化合物的表中的编号相对应。
表4
试验1本发明药物对经牛脑TPK1的P-GS1磷酸化的抑制活性将含有100毫摩尔/升的MES-氢氧化钠(pH 6.5)、1毫摩尔/升的乙酸镁、0.5毫摩尔/升的EGTA、5毫摩尔/升的β-巯基乙醇、0.02％的吐温20、10％的甘油、12微克/毫升的P-GS1、41.7微摩尔/升的[γ-32P]ATP(68千贝可/毫升)、牛脑TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制备试验化合物的溶液时存在10％的DMSO，所以最终混合物含有1.7％的DMSO)作为反应体系。通过加入ATP启动磷酸化反应，并且使该反应在25℃下进行2小时，然后通过在冰冷却下加入21％高氯酸来终止反应。将反应混合物在12,000转/分钟下离心5分钟并吸附于P81纸(Whatmann)上，然后将该纸用75毫摩尔/升的磷酸洗涤4次、水洗涤3次和丙酮洗涤1次。将该纸干燥，并用液体闪烁计数器测定残余的放射活性。结果如下表所示。试验化合物显著抑制了经TPK1的P-GS1磷酸化。该结果强烈暗示着本发明的药物抑制了TPK1的活性，进而遏制了Aβ的神经毒性和PHF的形成，以及本发明的药物能够有效预防和/或治疗阿尔茨海默病和上文提及的疾病。
表5
试验2对体内τ磷酸化的抑制活性分别将试验化合物以1毫克/千克、3毫克/千克、10毫克/千克、30毫克/千克(0.5％的吐温/水悬浮液)的剂量给5-6周龄的重25-35克的雄性CD-1大鼠(得自日本Charles River公司)口服，并在1小时后，将鼠头切下，迅速除下鼠皮，然后在液氮中冷冻。直接用2.3％的SDS匀化缓冲液(其组成为62.5毫摩尔/升Tris-HCl，2.3％的SDS，分别为1毫摩尔/升的EDTA、EGTA和DTT，含有0.2微摩尔/升4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、13微摩尔/升苯丁抑制素，1.4微摩尔/升E-64、0.1毫摩尔/升亮抑酶肽、30内摩尔/升抑肽酶的蛋白酶抑制剂混合物(P2714，得自Sigma公司)；pH值为6.8)将鼠皮匀浆，并在4℃和15000×g的条件下离心15分钟。用DC蛋白浓度试剂盒(得自BIO-RAD公司)测定蛋白质浓度。上清液用上样缓冲液(其组成为62.5毫摩尔/升Tris-HCl，25％甘油，2％的SDS，0.01％溴酚蓝；pH值为6.8)稀释调节到蛋白质浓度为0.5-2毫克/毫克左右，然后煮沸5分钟。将10微克样品加样到10％SDS-PAGE微型板凝胶上，并使之转移到PVDF膜上。将该膜用含有5％脱脂奶的PBS在室温下温育1小时，然后用pS396抗体(得自BIOSOURCE公司)作为探针在4℃下过夜。将HRP偶联的抗兔IgG抗体(得自Promega公司)用作第二抗体。将该膜用ECL试剂盒(得自Amerasham Bioscience公司)显像并用LAS1000(得自Fuji Photo Film公司)进行检测。
制剂实施例(1)片剂以常规方法混合下列成分并用常规设备压片。
实施例1的化合物 30毫克结晶纤维素 60毫克玉米淀粉100毫克乳糖200毫克硬脂酸镁4毫克(2)软胶囊以常规方法混合下列成分并填充软胶囊。
实施例1的化合物30毫克橄榄油 300毫克卵磷脂 20毫克工业实用性本发明的化合物具有抑制TPK1活性的作用、并且可用作药物活性成分以预防和/或治疗由于TPK1活性异常升高而导致的疾病如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)和上面提及的疾病。
权利要求
1.一种式(I)代表的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐； 其中各个符号定义如下X代表CH或N；R1代表可被取代的C1-C12烷基；R2代表氢原子、卤素或可被取代的C1-C6烷基；R′代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，羟基，氧代，卤素，硝基，或氰基；q代表0或1到3的整数；Y代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，卤素，硝基，氰基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，或可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基；p代表0或1到4的整数；R代表羧基，2，3-二氢吲哚基，全氢吲哚基，全氢异吲哚基，全氢喹啉基，全氢异喹啉基，或式(1)或(2)； 在式(1)中，R3代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；R4代表金刚烷基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，或式(3)； 其中，m代表0或1到4的整数，Z1代表羰基、硫代羰基、或磺酰基，R20和R21相同或不同，并且各自代表氢原子或C1-C6烷基；R7代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，或由-NRa Rb代表的基团；其中Ra和Rb相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，可被取代的杂环-磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，或可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或者Ra和Rb与相邻的氮原子一起键合而形成可含有硫原子或氧原子的含氮杂环，或者R7和R3可键合成环，并且Ra或Rb还可以与R3以及相邻的氮原子一起键合成环，或R7可以与Y一起成环；在式(2)中，Z代表羰基、磺酰基、或由-O-W-代表的基团，其中W代表可被取代的C1-C6亚烷基；R5和R6相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团；或者R3和R4、或R5和R6可以与相邻的氮原子合并形成由式(4)代表的环氨基 其中，R10代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，羟基，氧代，卤素，硝基，或氰基；r代表0或1到n+2的整数；n代表1到4的整数；条件是当n代表2时，r不为0；Q代表键、氧原子、硫原子或下式 其中R24代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基；或Q还代表下式 其中R30和R31相同或不同，并且各自代表氢原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7环烷基，可被取代的C3-C7环烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的杂环基团，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7环烷氧基羰基，可被取代的C3-C7环烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7环烷氧基，可被取代的C3-C7环烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的杂环-氧基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的C3-C7环烷基氨基，可被取代的C3-C7环烯基氨基，可被取代的C6-C10芳基氨基，可被取代的杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烯基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基，可被取代的N，N-二-杂环-氨基，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7环烷基羰基，可被取代的C3-C7环烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的杂环-羰基，可被取代的C1-C6烷基磺酰基，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7环烷基磺酰基，可被取代的C3-C7环烯基磺酰基，可被取代的C6-C10芳基磺酰基，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7环烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C3-C7环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烷基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二环烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7环烯基-N-杂环-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-杂环-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-杂环-氨基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子或卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R2是氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中q是0。
6.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中Y是可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、可被取代的C1-C6烷基氨基、或可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(1)。
8.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R代表式(2)。
9.根据权利要求7所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R4代表式(3)。
10.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中R1是甲基，R2是氢原子，并且p是0。
11.根据权利要求1所述的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，所述化合物选自2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-环己基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)苯基]吗啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-环丙基羰基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氢呋喃-3-基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氢呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)吗啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-4，4′-联嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氢嘧啶-2-基)吗啉-2-基]苯基}乙酰胺。
12.一种药物，该药物含有作为活性成分的物质，该物质选自根据权利要求1所述的由式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
13.一种τ蛋白激酶1抑制剂，该抑制剂选自根据权利要求1所述的式(I)代表的化合物及其旋光异构体、或它们的可药用的盐。
14.根据权利要求12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗由于τ蛋白激酶1活性过高而引起的疾病。
15.根据权利要求12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗神经变性疾病。
16.根据权利要求15所述的药物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、缺血性脑卒中综合症、唐氏综合症、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森氏综合征-痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底核变性症、额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
17.根据权利要求12所述的药物，该药物用于预防和/或治疗选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁病、精神分裂症、脱发症、乳癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和病毒诱导的肿瘤中的疾病。
全文摘要
一种由式(I)代表的化合物、其旋光异构体、或它们的可药用的盐，其中，X代表CH或N；R
文档编号A61P25/28GK101035781SQ20058003035
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者渡边和俊, 上原史朗, 比企绅介, 小原利行, 福永谦二, 横岛聪 申请人:三菱制药株式会社, 赛诺菲-安万特公司
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