吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
专利名称：吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯并N杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应 用，特别是(R，Z) -2- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-次甲基)_5_ (2-羟基-3-吗啡 啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮的可药用盐 及其制备方法，以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术：
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细 胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶O3Ks)在这一过程中有着重要 作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质 上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)禾口非受体型(non-receptortyrosine kinase)。RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括(I)ErbB(Her)家族，包括EGFR (Her-I)， Her-2, Her-3, Her-4 ； (2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体顶、胰岛素样生长因子I受体 (IGFlR)等；(3) III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCFR(c-Kit) 等。此外，肝细胞生长因子受体c-Met，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。 它们作为信号传递者在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用。(khlessinger and Ullrich, Neuron 1992,9,383)。EGFR亚族是RTKs家族的重要的成员之一，该家族受体通过配体介导的受体间同 型或异型二聚化过程完成激活，二聚化使受体胞内催化区的酪氨酸残基磷酸化，并可作为 后续信号分子的结合位点进而激活诸如丝裂原激活蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇激 酶(PI-3激酶)等胞内信号级联，最终实现细胞对信号的应答。在大部分人类实体肿瘤中， 如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、卵巢癌、胰腺癌等，均存在EGFR和/或Her-2 发生突变而异常活化或过度表达的情况，从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了确认。RTKs Class III亚族的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c_Kit，与ErbB家族 类似，也通过二聚化过程活化后传递信号。该家族成员与肿瘤细胞的分化，增殖迁移以及血 管生成过程密切相关。例如在小细胞支气管癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤中，c-Kit都 存在高度表达或突变(参见kMtte et al.，irmOVartiS3/2001)。尤其在是胃肠道胶质 瘤(GIST)，基因突变可使c-Kit受体持续活化，促使细胞分裂率增加，进而导致基因组不稳 定诱发癌变。(参见 Weber 等，J. Clin. Oncol. 22 (14S)，9642 (2004))RTKs的另一重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过程 直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血 管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接 通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺 癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有大量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑
3制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。此外，作为RTKs家族成员的肝细胞生长因子受体c-Met (HGFR)，经文献证实其与 肿瘤生成、侵袭和转移，细胞运动性增强等也密切相关(参见Ma，P. C等(2003b). Cancer Metastasis Rev,22,309-25 ；Maulik, G.等(2002b). Cytokine GrowthFactor Rev,13, 41-59)。肿瘤细胞的主要特征是基因组损伤和信号调节通路的失控。基因组损伤导致部分 关键调节蛋白的生物功能发生改变或丧失，进而使信号传导过程遭到破坏，异常的信号通 路使得肿瘤细胞能够在基因损伤的状态下继续存活和增殖。作为实现这些调节过程的根 本，PTKs与肿瘤的发生和发展密切相关，因而成为重要的肿瘤治疗靶点。人们希望通过抑 制RTKs中的一种或者多种，有效地改善和治疗由RTKs介导的细胞非正常增殖而造成的生 理紊乱。W02008/138232中公开了一类新型的吡咯并N杂环类衍生物及其作为蛋白激酶抑 制剂的应用，其中公开的实施例53为式(I)所示的(R，Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲 哚-3-次甲基)-5- (2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯 并[3，2-c]吖庚因-4-酮。
权利要求
1.式⑴所示的(R，Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟 基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 的可药用的盐
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为无机盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其中所述无机盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或 氢溴酸盐，优选盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为有机盐。
5.根据权利要求4所述的盐，其中所述的有机盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、 琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺 酸盐、乳酸盐或苹果酸盐，优选苹果酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐，最优选马来酸盐。
6.制备如权利要求1 5任意一项所述盐的方法，所述方法包括将(R， Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉_4_基-丙 基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮与相应的酸成盐的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的酸为选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、 甲磺酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、柠檬酸、枸橼酸、苯磺酸、苯甲酸、 萘磺酸、乳酸或苹果酸的无机酸或有机酸。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 5任一项所述的盐以及 可药用的载体。
9.根据权利要求1 5任一项所述的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备 治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与VEGFR-2， EGFR, HER-2, PDGFR, c-Kit, c-Met 或 FGFR 相关的疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的疾病为癌症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的癌症选自肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
13.根据权利要求1 5任意一项所述的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在 制备蛋白质激酶抑制剂的药物中的用途，其中所述的蛋白激酶选自VEGFR-2，EGFR，HER-2， PDGFR, c-Kit, c-Met 或 FGFR。
全文摘要
本发明涉及吡咯并N杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及式(I)所示的(R，Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐，其制备方法以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
文档编号A61K31/55GK102146082SQ201010109068
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及吡咯并N杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应 用，特别是(R，Z) -2- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-次甲基)_5_ (2-羟基-3-吗啡 啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮的可药用盐 及其制备方法，以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术：
信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细 胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶O3Ks)在这一过程中有着重要 作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质 上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)禾口非受体型(non-receptortyrosine kinase)。RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括(I)ErbB(Her)家族，包括EGFR (Her-I)， Her-2, Her-3, Her-4 ； (2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体顶、胰岛素样生长因子I受体 (IGFlR)等；(3) III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCFR(c-Kit) 等。此外，肝细胞生长因子受体c-Met，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。 它们作为信号传递者在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用。(khlessinger and Ullrich, Neuron 1992,9,383)。EGFR亚族是RTKs家族的重要的成员之一，该家族受体通过配体介导的受体间同 型或异型二聚化过程完成激活，二聚化使受体胞内催化区的酪氨酸残基磷酸化，并可作为 后续信号分子的结合位点进而激活诸如丝裂原激活蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇激 酶(PI-3激酶)等胞内信号级联，最终实现细胞对信号的应答。在大部分人类实体肿瘤中， 如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、卵巢癌、胰腺癌等，均存在EGFR和/或Her-2 发生突变而异常活化或过度表达的情况，从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了确认。RTKs Class III亚族的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c_Kit，与ErbB家族 类似，也通过二聚化过程活化后传递信号。该家族成员与肿瘤细胞的分化，增殖迁移以及血 管生成过程密切相关。例如在小细胞支气管癌、黑素瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤中，c-Kit都 存在高度表达或突变(参见kMtte et al.，irmOVartiS3/2001)。尤其在是胃肠道胶质 瘤(GIST)，基因突变可使c-Kit受体持续活化，促使细胞分裂率增加，进而导致基因组不稳 定诱发癌变。(参见 Weber 等，J. Clin. Oncol. 22 (14S)，9642 (2004))RTKs的另一重要成员是血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGFR与血管生成过程 直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血 管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接 通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺 癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有大量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑
3制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。此外，作为RTKs家族成员的肝细胞生长因子受体c-Met (HGFR)，经文献证实其与 肿瘤生成、侵袭和转移，细胞运动性增强等也密切相关(参见Ma，P. C等(2003b). Cancer Metastasis Rev,22,309-25 ；Maulik, G.等(2002b). Cytokine GrowthFactor Rev,13, 41-59)。肿瘤细胞的主要特征是基因组损伤和信号调节通路的失控。基因组损伤导致部分 关键调节蛋白的生物功能发生改变或丧失，进而使信号传导过程遭到破坏，异常的信号通 路使得肿瘤细胞能够在基因损伤的状态下继续存活和增殖。作为实现这些调节过程的根 本，PTKs与肿瘤的发生和发展密切相关，因而成为重要的肿瘤治疗靶点。人们希望通过抑 制RTKs中的一种或者多种，有效地改善和治疗由RTKs介导的细胞非正常增殖而造成的生 理紊乱。W02008/138232中公开了一类新型的吡咯并N杂环类衍生物及其作为蛋白激酶抑 制剂的应用，其中公开的实施例53为式(I)所示的(R，Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲 哚-3-次甲基)-5- (2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯 并[3，2-c]吖庚因-4-酮。
权利要求
1.式⑴所示的(R，Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟 基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 的可药用的盐
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为无机盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其中所述无机盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或 氢溴酸盐，优选盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为有机盐。
5.根据权利要求4所述的盐，其中所述的有机盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、 琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺 酸盐、乳酸盐或苹果酸盐，优选苹果酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐，最优选马来酸盐。
6.制备如权利要求1 5任意一项所述盐的方法，所述方法包括将(R， Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉_4_基-丙 基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮与相应的酸成盐的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的酸为选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、 甲磺酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、柠檬酸、枸橼酸、苯磺酸、苯甲酸、 萘磺酸、乳酸或苹果酸的无机酸或有机酸。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 5任一项所述的盐以及 可药用的载体。
9.根据权利要求1 5任一项所述的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备 治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述与蛋白质激酶有关的疾病选自与VEGFR-2， EGFR, HER-2, PDGFR, c-Kit, c-Met 或 FGFR 相关的疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的疾病为癌症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的癌症选自肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
13.根据权利要求1 5任意一项所述的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在 制备蛋白质激酶抑制剂的药物中的用途，其中所述的蛋白激酶选自VEGFR-2，EGFR，HER-2， PDGFR, c-Kit, c-Met 或 FGFR。
全文摘要
本发明涉及吡咯并N杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及式(I)所示的(R，Z)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羟基-3-吗啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮的可药用的盐，其制备方法以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
文档编号A61K31/55GK102146082SQ201010109068
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
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