含难溶性药物的药用组合物的制作方法
专利名称：含难溶性药物的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及含有α -受体阻滞剂和/或5 α -还原酶 抑制剂的(直肠)给药组合物，以及该组合物在制备治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生 引起的排尿障碍)的药物中的应用。
背景技术：
导致排尿障碍的疾病被大致分为尿道器质性闭塞(包括以良性前列腺增生为 首的尿道狭窄)、排尿神经支配异常、下尿路综合征(LUTS，包括前列腺炎、前列腺疼痛、排 尿困难症、膀胱颈硬化症、膀胱颈闭塞症、尿道综合征、逼尿肌-括约肌协同障碍、膀胱不稳 定、慢性膀胱炎、Hinman综合征、福勒综合征、心理性排尿障碍、药物性排尿障碍、因年龄关 系而引起的排尿障碍等，也包括女性的排尿障碍)。良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy, BPH)是男性老年人排尿障碍 的常见原因。随着人口老龄化，BPH发生率随之迅速增加。肉眼所见的BPH(大体BPH)发 生率50 59岁为20%，60 69岁为；35%，70 79岁为43%。前列腺增生药物治疗主要包括α -受体阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂、或者前二者 的联合用药。α -受体阻滞剂研究发现前列腺体、包膜及膀胱颈部含有丰富的α _肾上腺素能 受体(特别是α 1-受体)，人体前列腺对肾上腺素的敏感性比较高，任何引起交感神经兴 奋的刺激都可导致前列腺增生的患者发生急性尿潴留。α-受体阻滞剂可以使前列腺及膀 胱颈平滑肌松弛、尿道闭合压下降，而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而改善梗阻症状、缓解 排尿困难。用药后起效快，一般用药3 5日后很多病人夜尿、尿频、尿急迫等症状会明显 得到改善。这类药物只能暂时性改善临床症状，不能抑制前列腺的增生，更不能使增生肥 大的前列腺缩小，而且长期使用会出现耐受现象，即药物作用减弱或消失。已批准上市的 这类药物较多，难溶于水的包括多沙唑嗪(Doxazosin)、坦索罗辛(Tamsulosin)、西罗多辛 (Silodosin)等。5 α -还原酶抑制剂ΒΡΗ的病因和发病机制尚未完全阐明，已知雄激素在BPH的发 生中起主要作用。睾丸分泌的雄激素为睾酮，BPH的大小与血清睾酮的高低成正比。睾酮 在前列腺细胞内经5 α -还原酶转化为双氢睾酮，双氢睾酮与雄激素受体结合形成复合物， 该复合物可直接调节细胞的基因表达和蛋白质合成，现在认为双氢睾酮在前列腺内的聚积 是引起前列腺增生的原因。5 α -还原酶抑制剂主要通过抑制5 α -还原酶，从而抑制睾酮 向双氢睾酮的转化，达到治疗前列腺增生的目的。这类药物的作用特点是起效慢但作用持 久，长期使用后可能从根本上抑制前列腺的增生，以5 α -还原酶抑制剂为主的药物治疗已 代替了前列腺经尿道切除术使患者免于手术痛苦。已批准上市的这类药物较少且基本难溶 于水，如非那雄胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等。联合用药有些BPH病人不适合单独使用α-阻滞剂，一是表现为巨大前列腺、二 是年龄太大，由于这些病人对药物的耐受性差并且α-阻滞剂对于巨大前列腺而言其作用并不大。其治疗应该首选5 α-还原酶抑制剂，为改善症状可联用α-阻滞剂；此外，联合治 疗能降低急性尿潴留的长期危险度和手术需求。已批准上市的联合用药均为难溶性药物组 合，如非那雄胺+多沙唑嗪、非那雄胺+坦索罗辛、度他雄胺+坦索罗辛，较新的组合度他 雄胺+西罗多辛。上述已批准上市的α -受体阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂的化学信息如下
权利要求
1.一种药物组合物，包含有效量的α-受体阻滞剂和/或5 α-还原酶抑制剂或其药学 上可接受的药用前体、代谢物、晶型、异构体及其盐、酯、水合物或其衍生物，增溶剂和/或 吸收促进剂，其中所述有效量是指相当于0. 05mg SOmg的α -受体阻滞剂和/或5 α -还 原酶抑制剂，每单位制剂重0. 8克 4. 2克；所述α “受体阻滞剂为多沙唑嗪、西罗多辛或坦索罗辛；所述5 α -还原酶抑制剂为非那雄胺或度他雄胺；所述增溶剂选自聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯(氢化)蓖麻油缩合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、苄泽、卖泽、二乙二醇单乙 基醚、中链甘油三酯、聚维酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、环糊精、尿素、多羟基烃、多羧基酸及其 盐中的一种或多种；所述吸收促进剂选自聚乙二醇甘油酯、EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、胆酸及其盐、(亚) 油酸及其盐、水杨酸及其盐、磷脂、双氯芬酸、乙酰胺、亚麻酸、甘氨酸、N-酰基胶原肽、氮酮、 薄荷脑中的一种或多种。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含以下重量比的组分α-受体阻滞剂 和/或5 α -还原酶抑制剂基质增溶剂吸收促进剂附加剂=1 8 7000 0 460 0 150 0 150 ；所述基质选自亲脂性基质或亲水性基质中的一种或多种；所述附加剂选自二氧化硅、微晶纤维素、叔丁基羟茴香醚、叔丁基对甲酚、对羟基苯甲 酸酯、抗坏血酸、生育酚、亚硫酸盐、半胱氨酸、没食子酸酯、蛋氨酸、羟苯乙酯、水、硬化或增 稠剂中的一种或多种。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含以下重量比的组分α-受体阻滞剂 和/或5 α -还原酶抑制剂基质增溶剂吸收促进剂附加剂=1 8 4000 0 85 0 20 0. 005 110。
4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含有效量相当于0.25mg 40mg的 α -受体阻滞剂和/或5 α -还原酶抑制剂的母体化合物，每单位制剂重1. 2 3克。
5.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为栓剂或颗粒剂，所述基质 为选自混合脂肪酸甘油脂、半合成脂肪酸甘油脂、PEG、可可豆脂、香果脂、山苍子油酯、氢化 椰子油、卡波姆、Poloxamer、吐温-61和Myrj52的一种或多种；所述增溶剂为选自辛酸癸 酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸 酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、水杨酸、吐温80、十二烷基硫酸钠、丙二醇的一种或多种；所述吸 收促进剂为选自油酸聚乙二醇甘油酯、EDTA-2Na、氮酮、磷脂、胆酸、甘氨酸、柠檬酸、油酸、 枸橼酸的一种或多种；所述附加剂为选自微晶纤维素、蛋氨酸、生育酚、二氧化硅、没食子酸 丙酯、抗坏血酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、半胱氨酸、亚硫酸钠、BHA和BHT的一种或多种。
6.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分非那雄胺8. 0泊洛沙姆61. 9吐温8.4氮酮1.6蛋氨酸0. 04 ；或含有非那雄胺1.0多沙唑嗪0. 4Poloxamer21579. 73Tween-618.86氮酮10.0抗坏血酸钠0. 01 ； 或含有非那雄胺0. 25盐酸坦索罗辛0. 01PEG275.62 聚氧乙烯35蓖麻油 15.00丙二醇0.60胆酸5.40亚硫酸钠0. 12二氧化硅3.00。
7.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分 西罗多辛2.0氢化椰子油120. 38山苍子油酯130.42吐温19. 2 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 9. 6卵磷脂38.4。
8.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分 度他雄胺0. 03盐酸坦索罗辛0. 04香果脂266.67卡波姆974P0. 67十二烷基硫酸钠5. 60生育酚7. 00 ； 或含有度他雄胺0. 05西罗多辛0.8氢化椰子油123. 78半合成脂肪酸酯63. 77辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12.0 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 7. 2甘氨酸4.8微晶纤维素24. 0二氧化硅3. 6 ；或含有 度他雄胺1. O混合脂肪酸甘油酯116.0辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 12.0 油酸聚乙二醇甘油酯6.0EDTA-2Na0.8生育酚12.0二氧化硅2.3。
9.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分甲磺酸多沙唑嗪 3. 84可可豆酯101. 2卖泽82.8二乙二醇单乙基醚 10.0没食子酸丙酯 0. 20二氧化硅2.0。
全文摘要
本发明公开了一种含有有效量的难溶性的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的药物组合物，其包含以下重量比的组分主药∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶8～7000∶0～460∶0～150∶0～150，其中至少含有增溶剂和吸收促进剂中的一种。有效量是指相当于0.05mg～80mg的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的母体化合物，每单位制剂重0.8克～4.2克；本发明的药物组合物通过口服或直肠给药，不但可以克服传统口服给药、注射剂全身给药疗效差、毒副作用大，和局部注射给药副作用大、病人依从性差的缺点，而且可以提高药物作用的持续时间，为医护人员和患者提供更好的治疗手段；生产工艺简单，适合工业化批量生产。
文档编号A61K31/58GK102145003SQ20101010999
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者张立英, 陈凤仪 申请人:张立英
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及含有α -受体阻滞剂和/或5 α -还原酶 抑制剂的(直肠)给药组合物，以及该组合物在制备治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生 引起的排尿障碍)的药物中的应用。
背景技术：
导致排尿障碍的疾病被大致分为尿道器质性闭塞(包括以良性前列腺增生为 首的尿道狭窄)、排尿神经支配异常、下尿路综合征(LUTS，包括前列腺炎、前列腺疼痛、排 尿困难症、膀胱颈硬化症、膀胱颈闭塞症、尿道综合征、逼尿肌-括约肌协同障碍、膀胱不稳 定、慢性膀胱炎、Hinman综合征、福勒综合征、心理性排尿障碍、药物性排尿障碍、因年龄关 系而引起的排尿障碍等，也包括女性的排尿障碍)。良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy, BPH)是男性老年人排尿障碍 的常见原因。随着人口老龄化，BPH发生率随之迅速增加。肉眼所见的BPH(大体BPH)发 生率50 59岁为20%，60 69岁为；35%，70 79岁为43%。前列腺增生药物治疗主要包括α -受体阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂、或者前二者 的联合用药。α -受体阻滞剂研究发现前列腺体、包膜及膀胱颈部含有丰富的α _肾上腺素能 受体(特别是α 1-受体)，人体前列腺对肾上腺素的敏感性比较高，任何引起交感神经兴 奋的刺激都可导致前列腺增生的患者发生急性尿潴留。α-受体阻滞剂可以使前列腺及膀 胱颈平滑肌松弛、尿道闭合压下降，而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而改善梗阻症状、缓解 排尿困难。用药后起效快，一般用药3 5日后很多病人夜尿、尿频、尿急迫等症状会明显 得到改善。这类药物只能暂时性改善临床症状，不能抑制前列腺的增生，更不能使增生肥 大的前列腺缩小，而且长期使用会出现耐受现象，即药物作用减弱或消失。已批准上市的 这类药物较多，难溶于水的包括多沙唑嗪(Doxazosin)、坦索罗辛(Tamsulosin)、西罗多辛 (Silodosin)等。5 α -还原酶抑制剂ΒΡΗ的病因和发病机制尚未完全阐明，已知雄激素在BPH的发 生中起主要作用。睾丸分泌的雄激素为睾酮，BPH的大小与血清睾酮的高低成正比。睾酮 在前列腺细胞内经5 α -还原酶转化为双氢睾酮，双氢睾酮与雄激素受体结合形成复合物， 该复合物可直接调节细胞的基因表达和蛋白质合成，现在认为双氢睾酮在前列腺内的聚积 是引起前列腺增生的原因。5 α -还原酶抑制剂主要通过抑制5 α -还原酶，从而抑制睾酮 向双氢睾酮的转化，达到治疗前列腺增生的目的。这类药物的作用特点是起效慢但作用持 久，长期使用后可能从根本上抑制前列腺的增生，以5 α -还原酶抑制剂为主的药物治疗已 代替了前列腺经尿道切除术使患者免于手术痛苦。已批准上市的这类药物较少且基本难溶 于水，如非那雄胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等。联合用药有些BPH病人不适合单独使用α-阻滞剂，一是表现为巨大前列腺、二 是年龄太大，由于这些病人对药物的耐受性差并且α-阻滞剂对于巨大前列腺而言其作用并不大。其治疗应该首选5 α-还原酶抑制剂，为改善症状可联用α-阻滞剂；此外，联合治 疗能降低急性尿潴留的长期危险度和手术需求。已批准上市的联合用药均为难溶性药物组 合，如非那雄胺+多沙唑嗪、非那雄胺+坦索罗辛、度他雄胺+坦索罗辛，较新的组合度他 雄胺+西罗多辛。上述已批准上市的α -受体阻滞剂、5 α -还原酶抑制剂的化学信息如下
权利要求
1.一种药物组合物，包含有效量的α-受体阻滞剂和/或5 α-还原酶抑制剂或其药学 上可接受的药用前体、代谢物、晶型、异构体及其盐、酯、水合物或其衍生物，增溶剂和/或 吸收促进剂，其中所述有效量是指相当于0. 05mg SOmg的α -受体阻滞剂和/或5 α -还 原酶抑制剂，每单位制剂重0. 8克 4. 2克；所述α “受体阻滞剂为多沙唑嗪、西罗多辛或坦索罗辛；所述5 α -还原酶抑制剂为非那雄胺或度他雄胺；所述增溶剂选自聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯(氢化)蓖麻油缩合物、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、苄泽、卖泽、二乙二醇单乙 基醚、中链甘油三酯、聚维酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、环糊精、尿素、多羟基烃、多羧基酸及其 盐中的一种或多种；所述吸收促进剂选自聚乙二醇甘油酯、EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、胆酸及其盐、(亚) 油酸及其盐、水杨酸及其盐、磷脂、双氯芬酸、乙酰胺、亚麻酸、甘氨酸、N-酰基胶原肽、氮酮、 薄荷脑中的一种或多种。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含以下重量比的组分α-受体阻滞剂 和/或5 α -还原酶抑制剂基质增溶剂吸收促进剂附加剂=1 8 7000 0 460 0 150 0 150 ；所述基质选自亲脂性基质或亲水性基质中的一种或多种；所述附加剂选自二氧化硅、微晶纤维素、叔丁基羟茴香醚、叔丁基对甲酚、对羟基苯甲 酸酯、抗坏血酸、生育酚、亚硫酸盐、半胱氨酸、没食子酸酯、蛋氨酸、羟苯乙酯、水、硬化或增 稠剂中的一种或多种。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含以下重量比的组分α-受体阻滞剂 和/或5 α -还原酶抑制剂基质增溶剂吸收促进剂附加剂=1 8 4000 0 85 0 20 0. 005 110。
4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含有效量相当于0.25mg 40mg的 α -受体阻滞剂和/或5 α -还原酶抑制剂的母体化合物，每单位制剂重1. 2 3克。
5.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为栓剂或颗粒剂，所述基质 为选自混合脂肪酸甘油脂、半合成脂肪酸甘油脂、PEG、可可豆脂、香果脂、山苍子油酯、氢化 椰子油、卡波姆、Poloxamer、吐温-61和Myrj52的一种或多种；所述增溶剂为选自辛酸癸 酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸 酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、水杨酸、吐温80、十二烷基硫酸钠、丙二醇的一种或多种；所述吸 收促进剂为选自油酸聚乙二醇甘油酯、EDTA-2Na、氮酮、磷脂、胆酸、甘氨酸、柠檬酸、油酸、 枸橼酸的一种或多种；所述附加剂为选自微晶纤维素、蛋氨酸、生育酚、二氧化硅、没食子酸 丙酯、抗坏血酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、半胱氨酸、亚硫酸钠、BHA和BHT的一种或多种。
6.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分非那雄胺8. 0泊洛沙姆61. 9吐温8.4氮酮1.6蛋氨酸0. 04 ；或含有非那雄胺1.0多沙唑嗪0. 4Poloxamer21579. 73Tween-618.86氮酮10.0抗坏血酸钠0. 01 ； 或含有非那雄胺0. 25盐酸坦索罗辛0. 01PEG275.62 聚氧乙烯35蓖麻油 15.00丙二醇0.60胆酸5.40亚硫酸钠0. 12二氧化硅3.00。
7.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分 西罗多辛2.0氢化椰子油120. 38山苍子油酯130.42吐温19. 2 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 9. 6卵磷脂38.4。
8.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分 度他雄胺0. 03盐酸坦索罗辛0. 04香果脂266.67卡波姆974P0. 67十二烷基硫酸钠5. 60生育酚7. 00 ； 或含有度他雄胺0. 05西罗多辛0.8氢化椰子油123. 78半合成脂肪酸酯63. 77辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12.0 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 7. 2甘氨酸4.8微晶纤维素24. 0二氧化硅3. 6 ；或含有 度他雄胺1. O混合脂肪酸甘油酯116.0辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 12.0 油酸聚乙二醇甘油酯6.0EDTA-2Na0.8生育酚12.0二氧化硅2.3。
9.权利要求2所述的药物组合物，其含有以重量份计的下述组分甲磺酸多沙唑嗪 3. 84可可豆酯101. 2卖泽82.8二乙二醇单乙基醚 10.0没食子酸丙酯 0. 20二氧化硅2.0。
全文摘要
本发明公开了一种含有有效量的难溶性的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的药物组合物，其包含以下重量比的组分主药∶基质∶增溶剂∶吸收促进剂∶附加剂为1∶8～7000∶0～460∶0～150∶0～150，其中至少含有增溶剂和吸收促进剂中的一种。有效量是指相当于0.05mg～80mg的α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的母体化合物，每单位制剂重0.8克～4.2克；本发明的药物组合物通过口服或直肠给药，不但可以克服传统口服给药、注射剂全身给药疗效差、毒副作用大，和局部注射给药副作用大、病人依从性差的缺点，而且可以提高药物作用的持续时间，为医护人员和患者提供更好的治疗手段；生产工艺简单，适合工业化批量生产。
文档编号A61K31/58GK102145003SQ20101010999
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者张立英, 陈凤仪 申请人:张立英
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