一种9-肟醚酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物的制作方法
专利名称：一种9-肟醚酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及本发明属于化学合成及制药领域，涉及一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其合成方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途。
背景技术：
十四元大环内酯抗生素-红霉素已经在临床上广泛应用50多年，尤其适合青霉 素过敏者。第二代红霉素，如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等克服了红霉素的不耐酸的问 题。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如金黄色葡萄球 菌(S. aureus)和肺炎链球菌(S. pneumoniae)。与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比， 第三代红霉素衍生物-酮内酯具有抗多类型耐药菌的活性(Agour ida s，C.等，J.Med. Chem. 1998，41 :4080-4100)。其构效关系表明3_羰基的引入避免了原先大环内酯中3-克 拉定糖的诱导耐药性，同时证明3-克拉定糖并非必要的基团。但仅仅靠3-羰基的引入是 无法提高抗耐药菌活性的，大环上新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点，从而 获得了抗耐药菌活性。因此，3-羰基和芳香侧链构成了酮内酯类抗生素的重要结构特点。芳香侧链在酮内酯上的结合位置及其侧链长度直接影响到其抗耐药菌活性的强 弱。如泰利霉素(Telithromycin)的芳香侧链连接在11，12-氨基甲酸酯上，长度为4个原 子(Denis Α.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9 :3075-3080.)；喹红霉素(Cethromycin) 的芳香侧链连接在6-0H上，长度为3个原子(Or Y. S.等，J. Med. Chem. 2000,43 1045-1049)。在红霉素的衍生物中，9-羰基转化成肟羟基后，与各种烷基或芳香烷基相连形 成的9-肟醚是一个重要的修饰方向(Gasc J. C.等，J. Antibiot. 1991，44 :313-330 ； Kawashima Y.等，Chem. Pharm. Bul 1. 1994，42 1088-1095 ;Kato H.等，W000/61593 ； Pandey, D.等，Bioorg. Med. Chem. 2004，12，3807-3813.)。近来，肟醚的引入也应用在寻 找具有抗耐药菌活性的酮内酯上(Agouridas, C.等，J. Med. Chem. 1998，41 =4080-4100 ； ChenS. X.等，J. Antibiot. 2001，54 :506-509 ;Ma Ζ.等，US2002/0019355 ;Searle Χ· B.， W003/090761 ；Nomura Τ. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 :6615-6628 ；Nomura Τ.等， Bioorg. Med. Chem. 2006，14 :3697-3711)。总之，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是如何能够提供一种 9-肟醚酮内酯衍生物，能够较好的适应工业化生产，并且针对呼吸道病菌等具有较好的抗 敏感菌和抗耐药菌活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其 合成方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途，能够较好的适应工业化生产，并且针对呼 吸道病菌等具有较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。为了解决上述问题，本发明公开了一种具有下述通式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯
权利要求
1. 一种具有下述通式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯
2.如权利要求1所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于， 所述Ar为含氮原子杂环、或者Ar为取代含氮原子杂环。
3.如权利要求2所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，所述Ar为吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑苯基、吲 哚基；或者Ar为取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并哒嗪基、取代喹啉基、 取代异喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基。
4.如权利要求3所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，所述Ar为3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-异喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基。
5.如权利要求1所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于， 所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸或 者硬脂酸。
6.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括(1)、从红霉素肟出发，经过醚化、硅烷化、甲基化得到克拉霉素合成工艺的中间体化合 物2'，4〃 -0-双(三甲基硅)-6-0_甲基红霉素A9-0-(乙氧基环己基)肟；(2)、水解得到化合物3-0H-6-0-甲基红霉素肟；(3)、在保护试剂的作用下，得到化合物
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于， 所述烯丙基化试剂与化合物3的当量比范围为1. 0-2. 0 ； 所述强碱与化合物3的当量比范围为1. 0-3. 0。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述保护试剂选自醋酸酐、苯甲酸酐、三甲基硅氯或六甲基二硅胺烷；所述烯丙基化试剂选自烯丙基溴或烯丙基碘；所述强碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、或六甲基二硅氨钾；所述关环试剂选自三光气、光气、或三氯甲基氯甲酰酯；所述氧化试剂选自N-氯代琥珀酰亚氨/ 二甲硫醚、或者含有二甲亚砜的氧化组合试剂；所述相转移催化剂选自三邻甲基苯基膦、三苯基膦，或季铵盐。
9. 一种用于抗菌治疗的药用组合物，其特征在于，包括抗菌有效量的具有以下通式的 化合物或其药物上可接受的加成盐或酯，以及药物上可接受的载体；
10.如权利要求1所述的化合物在制备用于抗细菌微生物感染治疗的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种具有通式(I)的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。本发明的化合物具有新型结构，在酮内酯的9-肟羟基上通过烯丙基侧链连接一个芳香杂环烃，而且合成简便，适合工业化生产。而且本发明的化合物对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、表皮葡萄球菌等，可单独或作为活性成分之一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于细菌等感染的治疗。相应的，本发明还提供了该化合物的制备方法，和该化合物作为抗感染药物的用途。
文档编号A61P31/04GK102146085SQ201010110079
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者梁建华, 董丽晶 申请人:北京理工大学
技术领域：
本发明涉及本发明属于化学合成及制药领域，涉及一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其合成方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途。
背景技术：
十四元大环内酯抗生素-红霉素已经在临床上广泛应用50多年，尤其适合青霉 素过敏者。第二代红霉素，如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等克服了红霉素的不耐酸的问 题。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如金黄色葡萄球 菌(S. aureus)和肺炎链球菌(S. pneumoniae)。与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比， 第三代红霉素衍生物-酮内酯具有抗多类型耐药菌的活性(Agour ida s，C.等，J.Med. Chem. 1998，41 :4080-4100)。其构效关系表明3_羰基的引入避免了原先大环内酯中3-克 拉定糖的诱导耐药性，同时证明3-克拉定糖并非必要的基团。但仅仅靠3-羰基的引入是 无法提高抗耐药菌活性的，大环上新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点，从而 获得了抗耐药菌活性。因此，3-羰基和芳香侧链构成了酮内酯类抗生素的重要结构特点。芳香侧链在酮内酯上的结合位置及其侧链长度直接影响到其抗耐药菌活性的强 弱。如泰利霉素(Telithromycin)的芳香侧链连接在11，12-氨基甲酸酯上，长度为4个原 子(Denis Α.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9 :3075-3080.)；喹红霉素(Cethromycin) 的芳香侧链连接在6-0H上，长度为3个原子(Or Y. S.等，J. Med. Chem. 2000,43 1045-1049)。在红霉素的衍生物中，9-羰基转化成肟羟基后，与各种烷基或芳香烷基相连形 成的9-肟醚是一个重要的修饰方向(Gasc J. C.等，J. Antibiot. 1991，44 :313-330 ； Kawashima Y.等，Chem. Pharm. Bul 1. 1994，42 1088-1095 ;Kato H.等，W000/61593 ； Pandey, D.等，Bioorg. Med. Chem. 2004，12，3807-3813.)。近来，肟醚的引入也应用在寻 找具有抗耐药菌活性的酮内酯上(Agouridas, C.等，J. Med. Chem. 1998，41 =4080-4100 ； ChenS. X.等，J. Antibiot. 2001，54 :506-509 ;Ma Ζ.等，US2002/0019355 ;Searle Χ· B.， W003/090761 ；Nomura Τ. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 :6615-6628 ；Nomura Τ.等， Bioorg. Med. Chem. 2006，14 :3697-3711)。总之，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是如何能够提供一种 9-肟醚酮内酯衍生物，能够较好的适应工业化生产，并且针对呼吸道病菌等具有较好的抗 敏感菌和抗耐药菌活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其 合成方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途，能够较好的适应工业化生产，并且针对呼 吸道病菌等具有较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。为了解决上述问题，本发明公开了一种具有下述通式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯
权利要求
1. 一种具有下述通式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯
2.如权利要求1所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于， 所述Ar为含氮原子杂环、或者Ar为取代含氮原子杂环。
3.如权利要求2所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，所述Ar为吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑苯基、吲 哚基；或者Ar为取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并哒嗪基、取代喹啉基、 取代异喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基。
4.如权利要求3所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，所述Ar为3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-异喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基。
5.如权利要求1所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于， 所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸或 者硬脂酸。
6.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括(1)、从红霉素肟出发，经过醚化、硅烷化、甲基化得到克拉霉素合成工艺的中间体化合 物2'，4〃 -0-双(三甲基硅)-6-0_甲基红霉素A9-0-(乙氧基环己基)肟；(2)、水解得到化合物3-0H-6-0-甲基红霉素肟；(3)、在保护试剂的作用下，得到化合物
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于， 所述烯丙基化试剂与化合物3的当量比范围为1. 0-2. 0 ； 所述强碱与化合物3的当量比范围为1. 0-3. 0。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述保护试剂选自醋酸酐、苯甲酸酐、三甲基硅氯或六甲基二硅胺烷；所述烯丙基化试剂选自烯丙基溴或烯丙基碘；所述强碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、或六甲基二硅氨钾；所述关环试剂选自三光气、光气、或三氯甲基氯甲酰酯；所述氧化试剂选自N-氯代琥珀酰亚氨/ 二甲硫醚、或者含有二甲亚砜的氧化组合试剂；所述相转移催化剂选自三邻甲基苯基膦、三苯基膦，或季铵盐。
9. 一种用于抗菌治疗的药用组合物，其特征在于，包括抗菌有效量的具有以下通式的 化合物或其药物上可接受的加成盐或酯，以及药物上可接受的载体；
10.如权利要求1所述的化合物在制备用于抗细菌微生物感染治疗的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种具有通式(I)的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。本发明的化合物具有新型结构，在酮内酯的9-肟羟基上通过烯丙基侧链连接一个芳香杂环烃，而且合成简便，适合工业化生产。而且本发明的化合物对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、表皮葡萄球菌等，可单独或作为活性成分之一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于细菌等感染的治疗。相应的，本发明还提供了该化合物的制备方法，和该化合物作为抗感染药物的用途。
文档编号A61P31/04GK102146085SQ201010110079
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者梁建华, 董丽晶 申请人:北京理工大学
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