一种苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：一种苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用以治疗恶性肿瘤的化合物，更具体的说，本发明涉及一种系列苯胺 喹唑啉类化合物，其制备方法，及其作为一种能够选择性地靶向人I型表皮生长因子受体 (HER1/EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂并具有治疗恶性肿瘤的药物应用。
背景技术：
表皮生长因子(Epidermal growth factor, EGF)是最早发现的生长因子，对调节 细胞生长、增殖和分化起着重要作用。表皮生长因子通过与细胞表面的表皮生长因子受体 (Epidermal growth factor receptor, EGFR)结合而起作用。表皮生长因子与表皮生长因 子受体的高亲和力结合，能激发受体内在的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联 而导致多种生物化学变化，如提高细胞内钙水平，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因 (包括表皮生长因子受体)的表达，从而最终导致DNA合成和细胞增殖。表皮生长因子受体存在于人体除造血系统外的几乎所有组织中，是具有配体依赖 性及酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子受体信号 转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭以及新生血管形成等方面起重要作用。表皮生 长因子受体与相应配体如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)等结合后，连接很多参 与信号转导的细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常 细胞恶变，还可影响肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。表皮生长因子是与靶细胞膜上EGFR结合后发挥生物学效应的。二者的结合具有 高亲和力、时间与温度的依赖性、饱和性和可逆性。研究发现，EGFR与核内染色体相连，可 通过直接诱导特殊核蛋白的磷酸化而发挥其生理功能。EGF首先与EGFR的胞外结合部位结 合，导致受体分子发生二聚化，促使EGFR羧基末端的三个酪氨酸残基(Tyr)自身磷酸化位 点发生磷酸化，使受体酪氨酸激酶活化，从而磷酸化受体本身及下游的信号分子；磷酸化的 受体通过其磷酸化酪氨酸残基可与蛋白质的SH2结构域相互作用，结合胞内的信号转导分 子。已知EGFR的活化可以使细胞内三磷酸肌醇和二酰基甘油增多，结果引起细胞内游离钙 离子增多，激活磷酸蛋白激酶C和磷酸蛋白激酶A，从而介导各种信号转导途径，使细胞增 殖和功能发生改变。表皮生长因子受体在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤侵袭性高、进展 快和预后不良相关。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部癌和胰腺癌等多种上皮细胞 来源的肿瘤中存在EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。肺癌细胞中EGFR酪氨酸激 酶编码区基因突变是靶向药物奏效一个必要的前提条件，只要对EGFR基因的个别外显子 进行检测，就能从晚期肺癌病人中筛选出最适治疗对象进行有针对性的治疗。就亚洲人种 的总体情况而言，肺癌的EGFR基因突变主要发生在外显子19和21，突变率较高，理论上讲 是比较适合临床应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂。本发明涉及的苯胺喹唑啉类化合物通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸 激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-I/表皮生长因子受体(EGFR)的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用，导致 癌细胞死亡，最终使肿瘤收缩。本发明涉及的喹唑啉类化合物能够治疗恶性肿瘤包括但不 限于以下多种实体肿瘤非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、肝 癌、大肠癌、口腔癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌和结肠癌等。
发明内容
本发明一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的 苯胺喹唑啉类化合物。本发明另一方面还要提供一种上述苯胺喹唑啉化合物的制备方法。本发明的再一方面是提供上述苯胺喹唑啉化合物在治疗恶性肿瘤中的药物应用。为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是一种改进的苯胺喹唑啉类 化合物，为具有通式(I)的化合物
权利要求
1. 一种苯胺喹唑啉类化合物，其特征是具有通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于‘、R02>R。3、R。4、R。5、R。6、Rio、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、^15 λ 、此2、此3、此4、此5、此6、此7、^1S 均为氘。
3.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于=R2tl为氢、 氖、CnH2n+1或CnD2n+1 ；η为1-5之间的整数。
4.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于=R3tl为氢、 氧、CnH2n+1、OCnH2nCOORx、CnH2nOP(O) (ORx)2, CnH2nOC (0) CnH2nN (Rx) 2、CnH2nN(Rx) CnH2nCOORx、C(O)CnH2nOP (0) (ORx) 2、C (0) OCnH2nOP (0) (ORx) 2、C (0) CnH2nN (Rx) 2、C (0) OCnH2nN (Rx) 2 或 C (0) N (Rx) CnH2nCOORx ；其中Rx为氢或CnH2n+1 ；η为1_5之间的整数。
5.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于Rn31为氧、 0CnH2n+1, OCnH2nCOORx ；其中艮为氢或CnH2n+1 ；η为1_5之间的整数。
6.一种权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于该制备方法 采取如下合成路线
7. —种权利要求1至5中任一项所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐在制备治疗 恶性肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和用途，本发明的苯胺喹唑啉类化合物为一种能够选择性地靶向人I型表皮生长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂并具有治疗恶性肿瘤的药物作用。
文档编号A61P35/00GK102146096SQ20101011170
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者朱惠霖, 殷建明 申请人:南通波锐生物医药有限公司
技术领域：
本发明涉及用以治疗恶性肿瘤的化合物，更具体的说，本发明涉及一种系列苯胺 喹唑啉类化合物，其制备方法，及其作为一种能够选择性地靶向人I型表皮生长因子受体 (HER1/EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂并具有治疗恶性肿瘤的药物应用。
背景技术：
表皮生长因子(Epidermal growth factor, EGF)是最早发现的生长因子，对调节 细胞生长、增殖和分化起着重要作用。表皮生长因子通过与细胞表面的表皮生长因子受体 (Epidermal growth factor receptor, EGFR)结合而起作用。表皮生长因子与表皮生长因 子受体的高亲和力结合，能激发受体内在的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联 而导致多种生物化学变化，如提高细胞内钙水平，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因 (包括表皮生长因子受体)的表达，从而最终导致DNA合成和细胞增殖。表皮生长因子受体存在于人体除造血系统外的几乎所有组织中，是具有配体依赖 性及酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子受体信号 转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭以及新生血管形成等方面起重要作用。表皮生 长因子受体与相应配体如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)等结合后，连接很多参 与信号转导的细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常 细胞恶变，还可影响肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。表皮生长因子是与靶细胞膜上EGFR结合后发挥生物学效应的。二者的结合具有 高亲和力、时间与温度的依赖性、饱和性和可逆性。研究发现，EGFR与核内染色体相连，可 通过直接诱导特殊核蛋白的磷酸化而发挥其生理功能。EGF首先与EGFR的胞外结合部位结 合，导致受体分子发生二聚化，促使EGFR羧基末端的三个酪氨酸残基(Tyr)自身磷酸化位 点发生磷酸化，使受体酪氨酸激酶活化，从而磷酸化受体本身及下游的信号分子；磷酸化的 受体通过其磷酸化酪氨酸残基可与蛋白质的SH2结构域相互作用，结合胞内的信号转导分 子。已知EGFR的活化可以使细胞内三磷酸肌醇和二酰基甘油增多，结果引起细胞内游离钙 离子增多，激活磷酸蛋白激酶C和磷酸蛋白激酶A，从而介导各种信号转导途径，使细胞增 殖和功能发生改变。表皮生长因子受体在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤侵袭性高、进展 快和预后不良相关。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部癌和胰腺癌等多种上皮细胞 来源的肿瘤中存在EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。肺癌细胞中EGFR酪氨酸激 酶编码区基因突变是靶向药物奏效一个必要的前提条件，只要对EGFR基因的个别外显子 进行检测，就能从晚期肺癌病人中筛选出最适治疗对象进行有针对性的治疗。就亚洲人种 的总体情况而言，肺癌的EGFR基因突变主要发生在外显子19和21，突变率较高，理论上讲 是比较适合临床应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂。本发明涉及的苯胺喹唑啉类化合物通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸 激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-I/表皮生长因子受体(EGFR)的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用，导致 癌细胞死亡，最终使肿瘤收缩。本发明涉及的喹唑啉类化合物能够治疗恶性肿瘤包括但不 限于以下多种实体肿瘤非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、肝 癌、大肠癌、口腔癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌和结肠癌等。
发明内容
本发明一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的 苯胺喹唑啉类化合物。本发明另一方面还要提供一种上述苯胺喹唑啉化合物的制备方法。本发明的再一方面是提供上述苯胺喹唑啉化合物在治疗恶性肿瘤中的药物应用。为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是一种改进的苯胺喹唑啉类 化合物，为具有通式(I)的化合物
权利要求
1. 一种苯胺喹唑啉类化合物，其特征是具有通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于‘、R02>R。3、R。4、R。5、R。6、Rio、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、^15 λ 、此2、此3、此4、此5、此6、此7、^1S 均为氘。
3.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于=R2tl为氢、 氖、CnH2n+1或CnD2n+1 ；η为1-5之间的整数。
4.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于=R3tl为氢、 氧、CnH2n+1、OCnH2nCOORx、CnH2nOP(O) (ORx)2, CnH2nOC (0) CnH2nN (Rx) 2、CnH2nN(Rx) CnH2nCOORx、C(O)CnH2nOP (0) (ORx) 2、C (0) OCnH2nOP (0) (ORx) 2、C (0) CnH2nN (Rx) 2、C (0) OCnH2nN (Rx) 2 或 C (0) N (Rx) CnH2nCOORx ；其中Rx为氢或CnH2n+1 ；η为1_5之间的整数。
5.根据权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐，其特征在于Rn31为氧、 0CnH2n+1, OCnH2nCOORx ；其中艮为氢或CnH2n+1 ；η为1_5之间的整数。
6.一种权利要求1所述的苯胺喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于该制备方法 采取如下合成路线
7. —种权利要求1至5中任一项所述的苯胺喹唑啉类化合物及其可药用盐在制备治疗 恶性肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和用途，本发明的苯胺喹唑啉类化合物为一种能够选择性地靶向人I型表皮生长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂并具有治疗恶性肿瘤的药物作用。
文档编号A61P35/00GK102146096SQ20101011170
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者朱惠霖, 殷建明 申请人:南通波锐生物医药有限公司
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