原苏木素a衍生物及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：原苏木素a衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有免疫抑制活性的原苏木素A衍生物，其 化学合成方法和这些衍生物在抗器官移植后免疫排斥反应中的应用。
背景技术：
器官移植作为20世纪临床医学的重大成就之一，已经成为终末器官衰竭患者有 效的治疗手段。目前，移植病人的生存率和生活质量均有了很大的提高，这主要得益于药 物介导的免疫抑制作用。虽然免疫抑制治疗已经经历了一个世纪的发展，从不加选择的破 坏所有细胞的放射线、化学药物到只抑制参与免疫反应细胞的环孢素々(Cyclosporin A, CsA)、他克莫司、霉酚酸酯、咪唑立宾和来氟米特等，取得了不小的进步，但排斥反应仍是移 植器官丧失功能的主要原因，目前多数免疫抑制剂毒性副作用大，价格昂贵，是器官移植领 域亟待解决的问题之一。苏木，又名苏方木。为豆科植物苏木(caesalpinia sappan L.)的干燥心材，味甘、 成，性平，主要含有黄酮类化合物及留醇类化合物，包括苏木素、苏木查尔酮、巴西苏木素、 原苏木素等。中医认为其有清血热、化瘀血、调经之功效，用于经痛、风湿痛、肝血增盛等症， 是典型的活血化淤类药物。移植排斥反应常可导致血管内皮细胞肿胀、内膜水肿以及纤维 化、血管壁增厚、管腔狭窄、血栓形成等一系列小血管病理损害，这些病理变化属于中医的 “瘀血证”范畴。研究也表明，应用活血化瘀药可改善血液循环，抑制血小板凝聚，从而提高 移植器官血液中的摄氧能力，加速其修复过程，使移植器官的功能得到改善，同时一些活血 化瘀药本身就具有调节免疫反应的功能，这就为移植排斥反应应用活血化瘀药提供了可靠 论据。近年来药理及临床进一步证实苏木还有抗肿瘤、调节免疫、降血糖等功效。在临床上 曾将苏木与其他中药组方进行自身免疫性疾病(如硬皮病)的治疗。已经证实苏木具有抗心脏移植排斥反应的作用。通过检测苏木的三种不同提取 物水提取物、醇提取物和酯提取物的免疫抑制活性。研究发现，醇提取物中剂量组及大 剂量组均可影响T淋转功能及Mf细胞的活性，醇提取物大剂量组还可影响B淋转功能(P < 0.05)，但对NK细胞的活性没有影响。醇提取物大剂量组及水提取物大剂量组可减少 混合淋巴细胞培养上清液中的IL-2的生成。苏木各种提纯物，尤其是醇提取物，可影响多 种免疫细胞的活性，苏木醇提取物还可影响B淋转的功能，而CsA则不影响B细胞的活性。 在活体实验中，已经发现，应用大鼠同种异位腹腔心脏移植模型，苏木醇提取物可有效延长 大鼠移植心脏的存活时间，由对照组的平均存活天数(6. 32士 1.58天)延长至试验组的 17. 43士2. 48天。通过流式细胞仪检测可有效抑制T细胞亚群中⑶4+/⑶8+比值的升高，减 少外周血IL-2、INF-r、TNF-a等的细胞因子的产生，减轻移植心脏的病理损害。由此可以推 断苏木可能从多个环节、多个角度参与抗移植排斥。为了深入研究苏木醇提取物的有效成分，已经将苏木醇提取物进一步分离出三种 含量较多的单体巴西苏木素、原苏木素A、高异二氢黄酮。其中原苏木素A能够减轻移植 物病理损害，巴西苏木素和高异二氢黄酮不能减轻移植物病理损害。实验证实原苏木素A能够延长移植心脏存活时间，降低外周血⑶4+/⑶8+T淋巴细胞比值，降低外周血IFN- γ和 TNF-a水平但对于血清IL-2作用不明显；亦可降低心肌组织颗粒酶B及穿孔素基因mRNA的 表达水平。因此原苏木素A有抗心脏移植急性排斥反应的作用。然而采用天然提取原苏木素A的方法不但工作量大，且所得到的产量较少；另一 方面采用化学合成的方法由于此化合物本身是多羟基的联苯八元环的结构，在合成上具有 很大的难度，目前除Masahiro Nagal应用生物方法合成外，其化学全合成工作还没有文献 报道。因而限制了其在科研及临床上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供苏木素A衍生物，即以下通式I的化合物，
权利要求
1.以下通式的化合物，
2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1是甲基、乙基或丙基, 是甲基、乙基或丙基。
3.按照权利要求1或2所述的化合物，其特征在于氓是甲基或乙基，&是甲基或乙基。
4.按照权利要求3所述的化合物，其特征在于=R1是甲基，R2是甲基。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的化合物，其为1- ’，4，4’，5_四甲氧基-2-联苯基)丙酮。
6.一种制备权利要求1-5中任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将间苯二酚经醚化、卤化、以及与硼化剂的亲核取代反应制备以下通式的化合物
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤⑴中所述卤化是用N-溴代丁二酰 亚胺进行溴化；步骤O)中所述卤化是用液溴进行溴化。
8.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，所述硼化剂是硼酸异丙酯、硼酸正丁酯、 或硼酸三甲酯，优选硼酸异丙酯；所述亲和取代反应中使用正丁基锂或格式试剂作为碱，优 选正丁基锂。
9.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，所述金属催化剂是四(三苯基磷)钯或醋 酸钯，优选四(三苯基磷)钯。
10.权利要求1所述的化合物在制备免疫抑制药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及原苏木素A衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及具有通式I的化合物及其化学合成方法和在抗器官移植后免疫排斥反应中的应用。本发明通过化学合成的方法得到纯度更高、稳定性更好的原苏木素A衍生物，从而解决了天然提取原苏木素A中存在的工作量大、得到的产量较少的缺点，更利于此类有效化合物的批量生产以及降低成本，也更利于后期药物作用机制的探讨和将来新药的研发。通式I
文档编号A61K31/12GK102146026SQ20101011243
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者于波, 侯静波, 吴健, 张奇, 张毛毛 申请人:哈尔滨医科大学
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有免疫抑制活性的原苏木素A衍生物，其 化学合成方法和这些衍生物在抗器官移植后免疫排斥反应中的应用。
背景技术：
器官移植作为20世纪临床医学的重大成就之一，已经成为终末器官衰竭患者有 效的治疗手段。目前，移植病人的生存率和生活质量均有了很大的提高，这主要得益于药 物介导的免疫抑制作用。虽然免疫抑制治疗已经经历了一个世纪的发展，从不加选择的破 坏所有细胞的放射线、化学药物到只抑制参与免疫反应细胞的环孢素々(Cyclosporin A, CsA)、他克莫司、霉酚酸酯、咪唑立宾和来氟米特等，取得了不小的进步，但排斥反应仍是移 植器官丧失功能的主要原因，目前多数免疫抑制剂毒性副作用大，价格昂贵，是器官移植领 域亟待解决的问题之一。苏木，又名苏方木。为豆科植物苏木(caesalpinia sappan L.)的干燥心材，味甘、 成，性平，主要含有黄酮类化合物及留醇类化合物，包括苏木素、苏木查尔酮、巴西苏木素、 原苏木素等。中医认为其有清血热、化瘀血、调经之功效，用于经痛、风湿痛、肝血增盛等症， 是典型的活血化淤类药物。移植排斥反应常可导致血管内皮细胞肿胀、内膜水肿以及纤维 化、血管壁增厚、管腔狭窄、血栓形成等一系列小血管病理损害，这些病理变化属于中医的 “瘀血证”范畴。研究也表明，应用活血化瘀药可改善血液循环，抑制血小板凝聚，从而提高 移植器官血液中的摄氧能力，加速其修复过程，使移植器官的功能得到改善，同时一些活血 化瘀药本身就具有调节免疫反应的功能，这就为移植排斥反应应用活血化瘀药提供了可靠 论据。近年来药理及临床进一步证实苏木还有抗肿瘤、调节免疫、降血糖等功效。在临床上 曾将苏木与其他中药组方进行自身免疫性疾病(如硬皮病)的治疗。已经证实苏木具有抗心脏移植排斥反应的作用。通过检测苏木的三种不同提取 物水提取物、醇提取物和酯提取物的免疫抑制活性。研究发现，醇提取物中剂量组及大 剂量组均可影响T淋转功能及Mf细胞的活性，醇提取物大剂量组还可影响B淋转功能(P < 0.05)，但对NK细胞的活性没有影响。醇提取物大剂量组及水提取物大剂量组可减少 混合淋巴细胞培养上清液中的IL-2的生成。苏木各种提纯物，尤其是醇提取物，可影响多 种免疫细胞的活性，苏木醇提取物还可影响B淋转的功能，而CsA则不影响B细胞的活性。 在活体实验中，已经发现，应用大鼠同种异位腹腔心脏移植模型，苏木醇提取物可有效延长 大鼠移植心脏的存活时间，由对照组的平均存活天数(6. 32士 1.58天)延长至试验组的 17. 43士2. 48天。通过流式细胞仪检测可有效抑制T细胞亚群中⑶4+/⑶8+比值的升高，减 少外周血IL-2、INF-r、TNF-a等的细胞因子的产生，减轻移植心脏的病理损害。由此可以推 断苏木可能从多个环节、多个角度参与抗移植排斥。为了深入研究苏木醇提取物的有效成分，已经将苏木醇提取物进一步分离出三种 含量较多的单体巴西苏木素、原苏木素A、高异二氢黄酮。其中原苏木素A能够减轻移植 物病理损害，巴西苏木素和高异二氢黄酮不能减轻移植物病理损害。实验证实原苏木素A能够延长移植心脏存活时间，降低外周血⑶4+/⑶8+T淋巴细胞比值，降低外周血IFN- γ和 TNF-a水平但对于血清IL-2作用不明显；亦可降低心肌组织颗粒酶B及穿孔素基因mRNA的 表达水平。因此原苏木素A有抗心脏移植急性排斥反应的作用。然而采用天然提取原苏木素A的方法不但工作量大，且所得到的产量较少；另一 方面采用化学合成的方法由于此化合物本身是多羟基的联苯八元环的结构，在合成上具有 很大的难度，目前除Masahiro Nagal应用生物方法合成外，其化学全合成工作还没有文献 报道。因而限制了其在科研及临床上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供苏木素A衍生物，即以下通式I的化合物，
权利要求
1.以下通式的化合物，
2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1是甲基、乙基或丙基, 是甲基、乙基或丙基。
3.按照权利要求1或2所述的化合物，其特征在于氓是甲基或乙基，&是甲基或乙基。
4.按照权利要求3所述的化合物，其特征在于=R1是甲基，R2是甲基。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的化合物，其为1- ’，4，4’，5_四甲氧基-2-联苯基)丙酮。
6.一种制备权利要求1-5中任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将间苯二酚经醚化、卤化、以及与硼化剂的亲核取代反应制备以下通式的化合物
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤⑴中所述卤化是用N-溴代丁二酰 亚胺进行溴化；步骤O)中所述卤化是用液溴进行溴化。
8.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，所述硼化剂是硼酸异丙酯、硼酸正丁酯、 或硼酸三甲酯，优选硼酸异丙酯；所述亲和取代反应中使用正丁基锂或格式试剂作为碱，优 选正丁基锂。
9.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，所述金属催化剂是四(三苯基磷)钯或醋 酸钯，优选四(三苯基磷)钯。
10.权利要求1所述的化合物在制备免疫抑制药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及原苏木素A衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及具有通式I的化合物及其化学合成方法和在抗器官移植后免疫排斥反应中的应用。本发明通过化学合成的方法得到纯度更高、稳定性更好的原苏木素A衍生物，从而解决了天然提取原苏木素A中存在的工作量大、得到的产量较少的缺点，更利于此类有效化合物的批量生产以及降低成本，也更利于后期药物作用机制的探讨和将来新药的研发。通式I
文档编号A61K31/12GK102146026SQ20101011243
公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者于波, 侯静波, 吴健, 张奇, 张毛毛 申请人:哈尔滨医科大学
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