1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物及其制备方法及抗自由基或抗炎活性应用的制作方法

专利名称：：1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物及其制备方法及抗自由基或抗炎活性应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于化学医药领域，具体涉及一种具有抗自由基和抗炎活性的苄基哌嗪衍生物及其制备方法。自由基氧化损伤和炎症反应可能是很多疾病的发生与发展机制之一。开发和研究具有清除自由基、抗炎作用的药物，一直是医药领域的重要课题之一。近几十年来，已经出现了多种不同化学结构和剂型的抗炎药物，新药的不断开发和研究及劣药的淘汰，将能促进抗炎药物不断朝着适应人类需要的方向发展。正是在这样的背景下，本发明研究和开发出一种新的具有良好的抗炎和抗自由基药理活性的化合物。
发明内容本发明的目的是提供一种新的具有良好的抗炎和抗自由基药理活性的化合物。本发明的另一个目的是提供该化合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供该化合物的应用。本发明通过下述技术方案实现上述目的提供一种1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物，其特征在于其分子结构为其中取代基&为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，R2为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，R3为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子。其中&优选为_H、-CH3、-0CH3、或-CI;R2优选为-H、-CH3、-OCHy或-CI;R3优选为_H、_CH3、-OCHy或-Cl。当&和R3均为氢原子，R2为氯原子时，所构成的化合物抗自由基和抗炎活性最好。制备该化合物的技术路线为(1)N-苄基哌嗪衍生物的合成及纯化
背景技术：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>1.0mol丄^氢氧化钠/乙醇制备该化合物的主要步骤为(1)六水哌嗪与二盐酸一水哌嗪、氯苄或取代氯苄反应合成N-苄基哌嗪衍生物(2)经纯化的N-苄基哌嗪衍生物与O-乙酰芥子酰氯反应，成为1-(0-乙酰_)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物；(3)1-(0-乙酰_)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物进一步水解成为1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物。步骤(1)中N-苄基哌嗪衍生物的合成过程为以六水哌嗪、二盐酸一水哌嗪和氯苄或取代氯苄为原料进行反应，抽滤得到N-苄基哌嗪衍生物单盐酸盐粗品，再经碱化和乙酸乙酯萃取蒸去溶剂得到N-苄基哌嗪衍生物粗品。所述的N-苄基哌嗪衍生物的分子式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其R取代基及所合成的N-苄基哌嗪衍生物的命名如表1所示表1所合成的N-苄基哌嗪衍生物-RN-卡基哌。秦衍生物命名-HN-千基派漆4-CH3N-(4，-曱基-)节基艰噢3-CH3N-(3'-曱基-)节基哌溱2-CH3N-(2'-甲基-)千基哌嗪4-OCH3N-(4，-曱氧基-)苄基艰。秦3-OCH3N-(3'-曱氧基-)节基哌嗪2-OCH3N-(2，-甲氧基-)苄基哌嗪4-CIN-(4，—氯-)千基哌溱3-CIN-(3'-氯-)千基哌嗪2-C1N-(2，-氯-)千基哌嗪具体来说，步骤(1)的操作如下六水哌嗪和二盐酸一水哌嗪于无水乙醇中搅拌溶解，658(TC下搅拌1030min，加入氯苄或取代氯苄，温度急剧升至8090°C，析出大量白色固体，保温继续搅拌，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得N-苄基哌嗪衍生物单盐酸盐粗品，用水溶解，冰浴下用NaOH调节pH值为IO，用乙酸乙酯萃取，浓縮乙酸乙酯层得淡黄色油状物，得N-节基哌嗪衍生物粗品。步骤(1)所合成的合成N-苄基哌嗪衍生物在进入第(2)步反应之前，还经过了纯化，其方法是用柱色谱进行分离获得N-苄基哌嗪衍生物纯品。步骤(2)1-(0_乙酰-)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物的合成过程为N-苄基哌嗪衍生物纯品溶于氯仿中，加三乙胺，搅拌，滴加新制的0-乙酰芥子酰氯氯仿溶液，控制滴加速度，使反应温度低于30°C，室温下继续搅拌12h，反应液以5%NaHC03洗涤，氯仿层蒸干溶剂得棕红色油状物，为l-(O-乙酰-)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物粗品。步骤(3)l-(O-乙酰_)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物的水解过程为棕红色油状l-(O-乙酰-)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物粗品以乙醇加热溶解，5(TC左右时加入新制的2mo1L—、aOH的乙醇溶液，析出黄色固体，反应液为黄色悬浊液，回流15min，蒸干溶剂，得黄色固体，用水溶解，冰浴下滴加浓盐酸至pH56，再以5%NaHC03调节pH78左右，析出淡黄色固体过滤，烘干得l-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物粗品。用氯仿-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物精品。利用氯苄或不同的取代氯苄作为原料可以得到以下十个化合物(SA1-SA10)如表2所示表2本发明所得的各种1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明合成的一系列1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物具有良好的抗自由基和抗炎的药理活性；发明所提供的合成方法中1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物的产率高；为治疗相关疾病的药物研发提供了另一途径。具体实施例方式以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。实施例1取1.94g六水哌嗪和2.12g二盐酸一水哌嗪于10ml无水乙醇中搅拌溶解，65。C搅拌10min，加入1.15ml氯苄，温度急剧升至78°C，析出大量白色固体，保温继续搅拌，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得N-苄基哌嗪单盐酸盐粗品，以25ml水溶解，冰浴下用Na0H调节pH10，用乙酸乙酯萃取，浓縮乙酸乙酯层得淡黄色油状物，得1.30gN-苄基哌嗪粗品。粗品经柱色谱分离后得0.76gN-苄基哌嗪纯品。0.76gN-苄基哌嗪于10ml氯仿中溶解，加2ml三乙胺，搅拌，滴加新制的0_乙酰芥子酰氯氯仿溶液，控制滴加速度，使反应温度低于30°C，滴加完毕，室温下继续搅拌lh，反应液以5%NaHC03洗涤，氯仿层蒸干溶剂得棕红色油状物，为l-(O-乙酰-)芥子酰基_4_节基哌嗪粗品。棕红色油状l-(O-乙酰-)芥子酰基-4-苄基哌嗪粗品以20ml乙醇加热溶解，5(TC左右时加入20ml新制的2mo1L—、aOH的乙醇溶液，析出黄色固体，反应液为黄色悬浊液，回流15min，蒸干溶剂，得黄色固体，以50ml水溶解，冰浴下滴加浓盐酸至pH56，再以5%NaHC03调节pH78左右，析出大量淡黄色固体过滤，烘干得1_芥子酰基_4_节基哌嗪粗品。用氯仿_乙酸乙酯混合溶剂重结晶得1-芥子酰基_4-苄基哌嗪精品。实施例2取1.94g六水哌嗪和2.12g二盐酸一水哌嗪于10ml无水乙醇中搅拌溶解，65。C搅拌10min，加入1.15ml3-氯氯苄，温度急剧升至78°C，析出大量白色固体，保温继续搅拌，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得N-(3'-C1-)苄基哌嗪单盐酸盐粗品，以25ml水溶解，冰浴下用NaOH调节pH10，用乙酸乙酯萃取，浓縮乙酸乙酯层得淡黄色油状物，得1.65gN-(3'-C1-)节基哌嗪粗品。粗品经柱色谱分离后得0.96gN-(3'-C1-)节基哌嗪纯品。0.96gN-(3'-Cl)苄基哌嗪于15ml氯仿中溶解，加3ml三乙胺，搅拌，滴加新制的0-乙酰芥子酰氯氯仿溶液，控制滴加速度，使反应温度低于30°C，滴加完毕，室温下继续搅拌lh，反应液以5%NaHC03洗涤，氯仿层蒸干溶剂得棕红色油状物，为l-(O-乙酰-)芥子酰基-4-(3'-Cl-)-苄基哌嗪粗品。棕红色油状l-(O-乙酰_)芥子酰基_4-(3'-C1-)苄基哌嗪粗品以20ml乙醇加热溶解，5(TC左右时加入28ml新制的2mo1L—、aOH的乙醇溶液，析出黄色固体，反应液为黄色悬浊液，回流15min，蒸干溶剂，得黄色固体，以50ml水溶解，冰浴下滴加浓盐酸至pH56，再以5%NaHC03调节pH78左右，析出大量淡黄色固体过滤，烘干得1_芥子酰基-4-(3'-C1-)苄基哌嗪粗品。用甲醇-水混合溶剂重结晶得1-芥子酰基_4-(3'-C1-)苄基哌嗪精品。实施例3l-芥子酰基-4-(3'-C1-)苄基哌嗪配制为6mmo1L—1的溶液并进行梯度稀释为3,1L—5,1L—丄、0.75,1L—丄、0.38,1L—丄、0.19,1L—丄、0.10,1L—\0.05mmolL—1的溶液分别加入DPffl溶液，DPffl溶液的特征紫色变浅，在517nm处有最大吸收。根据吸光度的变化可测得i-芥子酰基_4-(3'-ci)-苄基哌嗪清除DPra自由基的IC5。为0.044。实施例4应用邻二氮菲-Fe"氧化法测定l-芥子酰基-4-(3'_C1_)苄基哌嗪对羟自由基OH的清除能力。1-芥子酰基_4-(3'-C1-)苄基哌嗪配制为6mmolL—1的溶液并进行梯度稀释为3mmol*L—5mmol*L—卜O.75mmol*L—^O.38mmol*L—^O.19mmolL—1的溶液，分别向邻二氮菲_Fe2+体系中加入上述各浓度溶液，再加入H202，经Fenton反应产生的OH部分被清除，使其在536nm吸光度。利用反应前后吸光度值AA的变化来测定和计算清除率，计算得1-芥子酰基_4-(3'-CI)苄基哌嗪清除OH自由基的IC5。为0.215。实施例5昆明种小鼠(3)，小鼠灌胃给药，分别给与50mgkg—\l00mgkg—\200mgkg—1的1-芥子酰基_4-(3'-C1-)苄基哌嗪，给药lhr后，将50L巴豆油混合致炎液均匀涂在小鼠右耳正反两面致炎，左耳作对照。4hr后，将小鼠处死，剪下两耳，用直径8mm的打孔器于同一部位分别各打下一个耳片，称重，计算两耳片重量之差为肿胀度。计算得l-芥子酰基-4-(3，-C1-)苄基哌嗪抗炎作用的ED5。为398.5mgkg—权利要求1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物，其特征在于其分子结构为其中取代基R1为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，R2为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，R3为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子。FSA00000047330900011.tif2.如权利要求1所述的l-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物，其特征在于所述的取代基I^为-H、-CH3、-0CH3或-CI;R2为-H、_CH3、_0CH3或_C1;R3为_H、_CH3、_0CH3或_C1。3.如权利要求1所述的1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物，其特征在所述的&和R3均为氢原子，&为氯原子。4.一种1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)六水哌嗪、二盐酸_水哌嗪和氯苄或取代氯苄反应合成N-苄基哌嗪衍生物(2)N-苄基哌嗪衍生物在三乙胺和吡啶的催化下与o-乙酰芥子酰氯反应成为i-(o-乙酰-)芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物(3)l-(O-乙酰-)芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物进一步水解成为1-芥子酰基_4-苄基哌嗪衍生物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所得的N-苄基哌嗪衍生物经过纯化后再进入步骤(2)。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的纯化是用柱色谱进行的。7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的N-苄基哌嗪衍生物为N-苄基哌嗪、N-(4-甲基-)节基哌嗪、^(3-甲基-)节基哌嗪、^(2-甲基-)节基哌嗪、^(4-甲氧基-)节基哌嗪、^(3-甲氧基-)节基哌嗪、^(2-甲氧基-)节基哌嗪、N-(4-氯-)节基哌嗪、N-(3-氯-)苄基哌嗪、N-(2-氯-)苄基哌嗪。8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反应是在氯仿溶液中进行。9.1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物在抗自由基方面的应用。10.1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物在抗炎方面的应用。全文摘要本发明公开了一种具有抗自由基和抗炎活性的1-芥子酰基-4-苄基哌嗪衍生物，其结构式为其中取代基R1为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，R2为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，R3为氢原子或烃基或烷氧基或卤素原子，如R1和R3均为氢原子，R2为氯原子，所构成的化合物抗自由基和抗炎活性最好，并可能成为一种新型抗炎药物。文档编号A61P29/00GK101787002SQ201010112900公开日2010年7月28日申请日期2010年2月9日优先权日2010年2月9日发明者曾小耘,盘鹰,郑锦鸿申请人:汕头大学医学院