治疗hcv病症的方法
专利名称：治疗hcv病症的方法
技术领域：
本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂在丙型肝炎或慢性丙型肝炎中的用途。
背景技术：
及
发明内容
SlP受体调节剂或激动剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1， 3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物 其中Z为H ；C1^6烷基；C2_6链烯基；C2_6炔基；苯基；被OH取代的苯基；被1_3个 取代基取代的CV6烷基，所述的取代基选自卤素、C3_8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；或 CH2-R4z，其中R4z为0H、酰氧基或式(a)基团 其中Z1为直键或0，优选0 ；R5z和R6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C^4烷基；Rlz为0H、酰氧基或式(a)基团；且R2z和R3z各自独立地为H、C1^4烷基或酰基。式X基团是作为端基与可以为亲水性或疏水性且包含一种或多种脂族、脂环族、 芳族和/或杂环基团的部分连接的官能基，其程度为其中ζ和Rlz中的至少一个为或包含式 (a)基团的所得分子作为多种鞘氨醇-1-磷酸受体之一的激动剂传导信号。SlP受体调节剂或激动剂为作为一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体如SlPl至S1P8 的激动剂传导信号的化合物。例如，与SlP受体结合的激动剂可以导致胞内异三聚化G-蛋 白解离成G α -GTP和G β γ -GTP和/或导致激动剂占据的受体的磷酸化增加和下游信号传 导途径/激酶的活化。可以在下列试验中测定SlP受体激动剂或调节剂与各种人SlP受体的结合亲和 力在人SlP受体SlPp SlP2, S1P3、SlP4和SlP5上测试化合物的SlP受体激动剂或 调节剂活性。通过对化合物诱导的GTP [γ-35S]与膜蛋白的结合进行定量评价功能性受体 活化，所述膜蛋白由稳定表达适当人SlP受体的转染CHO或RH7777细胞制备。所用的测 定技术为SPA(基于亲近闪烁的测定法)。简言之，连续稀释DMSO溶解的化合物，在50mM HepesUOOmMNaClUOmM MgCl2UOyM GDP、0. 1 % 不含脂肪的 BSA 和 0. 2nM GTP [ y -35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达膜蛋白的SlP受 体中(10-20yg/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分钟后，通过离心步骤分离未 结合的GTP [y -35S]。用TOPcount平板读数仪(Packard)对膜结合GTP [y -35S]引起的SPA 珠发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC5tlt5在本测定法中，优选SlP受体调节剂 或激动剂的与SlP受体的结合亲和力< 50ηΜ。优选的SlP受体激动剂或调节剂例如为除其SlP结合特性外还具有加速淋巴细胞 归巢特性的化合物，例如引起由淋巴细胞由循环至次级淋巴组织的再分布、优选可逆的再 分布导致的淋巴细胞减少的化合物，不引起全身免疫抑制。分离原初细胞；刺激来自血液的 ⑶4和⑶8Τ-细胞和B-细胞以迁移入淋巴结(LN)和派尔斑(PP)。可以在下述血液淋巴细胞消减试验中测定淋巴细胞归巢特性通过对大鼠管饲口服施用SlP受体激动剂或调节剂或载体。在-1天获得用于血 液监测的尾血以得到基线个体值，并在施用后2、6、24、48和72小时获得用于血液监测的尾 血。在本试验中，当以例如< 20mg/kg的剂量给药时，SlP受体激动剂或调节剂使外周血液 淋巴细胞消减例如50%。适宜的SlP受体调节剂或激动剂的实例例如有-如EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物， 其中R1为直链或支链(C12_22)链，-其可以在链上具有选自双键、三键、0、S、NR6的键或杂原子，其中R6为H、C1^烷 基、芳基-Cy烷基、酰基或(Cy烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作为取代基的Cy烷氧基、C2_4链烯氧基、C2_4炔氧基、芳基Cy烷氧 基、酰基、CV4烷氨基、Ci_4烷硫基、酰氨基、((V4烷氧基)羰基、((V4烷氧基)-羰基氨基、酰 氧基、(Ci_4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者R1 为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C6_2(l)碳链；或_苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C1,)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团 取代-任选被卤素取代的直链或支链(C6_2(l)碳链；-任选被卤素取代的直链或支链(C6_2(l)烷氧基链；-直链或支链(C6_2Q)链烯氧基；-苯基-Ch4烷氧基、卤代苯基-CV4烷氧基、苯基-CH4烷氧基-C1,烷基、苯氧 基-Cy烷氧基或苯氧基-Cy烷基；-被C6_2Q烷基取代的环烷基烷基；-被C6_2Q烷基取代的杂芳基烷基；-杂环C6_2Q烷基；或
-被C2_2Q烷基取代的杂环烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳链上具有选自双键、三键、0、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中 R6如上定义；和-具有作为取代基的CV4烷氧基、C2_4链烯氧基、C2_4炔氧基、芳基CV4烷氧基、酰基、 (V4烷基-氨基、Cy烷硫基、酰氨基、(Ci_4烷氧基)羰基、((V4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、 ((V4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且R2, R3, R4和R5各自独立地为H。CV4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如EP1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物， 其中m为1-9且R’ 2、R’ 3、R’ 4和R’ 5各自独立地为Η、(^6烷基或酰基；或其可药 用盐或水合物；-如ΕΡ0778263Α1中公开的化合物，例如式III化合物， 其中W为H ；C1^6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R^4O(CH2)n ；或被1-3个取代基取代的C^6烷基，所述的取代基选自商素、C3_8环烷 基、苯基和被OH取代的苯基；X为H，未取代或被取代的具有ρ个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具 有(P-I)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自Cp6烷基、 OH, C1^6烷氧基、酰氧基、氨基、Cp6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代CV6烷基、卤素、未被取代的苯 基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基(V6烷基、0H、(V6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、 (V6烷氨基、酰氨基、卤代CV6烷基和卤素；Y为Η、(^_6烷基、OH、(V6烷氧基、酰基、酰氧基、氨 基、C1^6烷氨基、酰氨基、卤代CV6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；P和q各自独立地为1-20的整数，条件是6彡p+q彡23，m，为1、2或3，n为2或 3 ；！？”^！？”^！？，^和！？ 各自独立地为！^^烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如W002/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物 其中Xa*0、S、NRls或基团-(CH2)na-,该基团未被取代或被1-4个卤素取代；na为1 或2，Rls为H或(CV4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；Rla为H、0H、(C1^4)烷基或0沁_4) 烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；Rlb为H、OH或(Cy)烷基，其中烷基未被取 代或被卤素取代；R2a各自独立地选自H或(Cy)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3a 为H、0H、卤素或O(CV4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；且R3b为Η、0Η、卤素、和_4) 烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代，或者0 (Cy)烷基且其中烷基未被取代或被卤素取 代；Ya 为-CH2-,-C(O)-,-CH (OH)-,-C ( = Ν0Η)-.0 或 S，且 R4a 为(C4_14)烷基或(C4_14)链烯 基；或其可药用盐或水合物； -如WO 02/076995中公开的化合物，例如式V化合物， 其中
0061]m。为 1、2 或 3 ；
0062] Xc为0或直键；R1。为H ；任选被0H、酰基、卤素、C3,环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的Cp6烷基；
c2_6链烯基；C2_6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2c 为 其中R5。为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C^4烷基，且R6。为H或任选被 卤素取代的Cy烷基；R3c和R4。各自独立地为H、任选被卤素取代的CV4烷基或酰基，且R。为C13_2(l烷基，其可以在链上任选具有氧原子并且可以任选被硝基、卤素、氨基、 羟基或羧基取代；或式(a)基团 其中R7。为Η、(^4烷基或Ch烷氧基，且R8e为取代的C1J烷酰基，苯基Cp14烷基， 其中CV14烷基任选被卤素或OH取代，环烷基CV14烷氧基或苯基C1,烷氧基，其中环烷基或 苯基环任选被如下基团取代卤素，CV4烷基和/或CV4烷氧基，苯基CV14烷氧基-Ch4烷 基，苯氧基C1,烷氧基，或苯氧基CV14烷基；R。也可以为式(a)基团，其中当R1。为Ci_4烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基时，R8c为 Cw4烷氧基；或者式VI化合物， 其中 为2、3或 4Rlx为H ；任选被0Η、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基_亚苯基取代的CV6烷基；C2_6 链烯基；C2_6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2x为H、C1^4烷基或酰基；R3x和R4x各自独立地为H、任选被卤素取代的CV4烷基或酰基；R5x为H、Ch烷基或CH烷氧基，且R6x为被如下基团取代的CV2tl烷酰基环烷基；环烷基C1,烷氧基，其中环烷基环 任选被卤素、CV4烷基和/或Ci_4烷氧基取代；苯基CV14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、CV4 烷基和/或Ci_4烷氧基取代；当Rlx为被OH取代的C2_4烷基时，R6x还为C4_14烷氧基，或当Rlx为C^4烷基时，R6x 还为戊氧基或己氧基；
条件是，当R5x为H或Rlx为甲基时，R6x不为苯基-丁氧基； 或其可药用盐或水合物
-如W002/06268AI中公开的化合物，例如式VII化合物，
其中Rld和R2d各自独立地为H或氨基保护基； R3d为氢、羟基保护基或下式的基团
R4d 为 Ch 烷基；nd为1-6的整数；Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)_、 0、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基；Yd为单键、C1,亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1,亚烷基、 在碳链中部或末端具有O或S的C1,亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代 的在碳链中部或末端具有0或S的C1,亚烷基；R5d为氢、C3_6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的 C3_6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组 的取代基取代的杂环基；R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基；R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的Cy烷基；<a组〉为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷 氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单_低级烷氨基、二 -Cy烷氨基、酰氨基、氰基或硝基； 且<b组〉为C3_6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基 取代；条件是，当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1,亚烷基；或其生理上可接受的盐、酯或水合物；-如JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物， 其中Rle、R2e、R3e, R4e、R5e, R6e、R7e、ne、Xe 和 Ye 如 JP-14316985 中所公开；或其生理上可接受的盐、酯或水合物；-如WO03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX化合物， 其中Xf 为 0、S、SO 或 SO2 ；Rlf为卤素、三卤代甲基、OH、CV7烷基、CV4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH, CH2-CH2-OH, Ch烷硫基、 (V4烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基CV4烷基或苯 基-Cy烷氧基，其中各苯基任选被卤素、CF3、CV4烷基或Cy烷氧基取代；R2f为H、卤素、三 卤代甲基、CV4烷氧基、Cw烷基、苯乙基或苄氧基；R3f为H、卤素、CF3、0H、CV7烷基、Ch烷氧 基、苄氧基或Cy烷氧基甲基；R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团
其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的CV4烷基；且 为1-4的整数；例如2-氨基-2-[4-(3_苄氧基苯氧基)-2_氯苯基]乙基_1，3_丙二醇、2_氨 基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯 氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙 基-1，3-丙二醇；或其生理上可接受的盐、酯或水合物；-如W003/062252A1中公开的化合物，例如式X化合物， 其中Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1 ;A选自C00H、PO3H2, PO2H, SO3H, PO ((V3烷基)OH和IH-四唑-5-基；Rlg和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤 素取代的Cy烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C"烷基；R4g各自独立地为卤素或者 任选被卤素取代的CV4烷基或CV3烷氧基；且Rg和M各自具有如W003/062252A1中分别对 B和C所示的含义之一；或其生理上可接受的盐、溶剂化物或水合物；-如WO03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物 其中Ar 为苯基或萘基；η 为 2、3 或 4 ;A 为 COOHUH-四唑-5-基、Ρ03Η2、Ρ02Η2、-SO3H 或PO(R5h) 0H，其中R5h选自Cy烷基、羟基CV4烷基、苯基、-CO-Ch烷氧基和-CH(OH)-苯基， 其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；Rlh和R2h各自独立地为H、卤素、0H、C00H或任 选被卤素取代的Cp6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素或/OH取代的Cy烷基；R4h各自独 立地为卤素、OH、C00H、C1^4烷基、S (0) Ojls82C1^烷基、CV3烷氧基、C3_6环烷氧基、芳基或芳烷 氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且Rh和M各自具有如W003/062248A2中 分别对B和C所示的含义之一；-如WO04/026817A中公开的化合物，例如式XII化合物 其中Rlj为卤素、三卤代甲基、C1^4烷基、CV4烷氧基、C1^4烷硫基、CV4烷基亚磺酰基、CV4 烷基_磺酰基、芳烷基、任选被取代的苯氧基或芳烷氧基，R2j为H、卤素、三卤代甲基、Cy烷 基、Cy烷氧基、芳烷基或芳烷氧基，R3j为H、卤素、CF3、C1^4烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基或 苄氧基，R4j为H、Ci_4烷基、苯基、任选被取代的苄基或苯甲酰基，或者低级脂族CV5酰基，R5j 为H、单卤代甲基、CV4烷基、C"烷氧基甲基、CV4烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、 C2_4链烯基或_炔基，R6j和R7j各自独立地为H或C^4烷基，Xj为0、S、SO或SO2且η」为1_4 的整数，例如2-氨基-4- [4- (3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇或2-氨 基-4- [4- (3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；-如WO 04/103306Α、WO 05/000833、WO 05/103309 或 WO 05/113330 中公开的化 合物，例如式XIIIa或XIIIb化合物， 其中Ak 为 C00R5k、0P0(0R5k)2、P0(0R5k)2、S020R5k、P0R5k0R5k 或 IH-四唑 _5_ 基，Ra 为 H 或
C1-Q焼基；Wk为键、C1^3亚烷基或C2_3亚链烯基；Yk为C6,芳基或C3_9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、0Η、Ν02、 (V6烷基、C1^6烷氧基；卤素取代的Cp6烷基和卤素取代的Cp6烷氧基；Zk为如WO 04/103306A中所示的杂环基，例如氮杂环丁烷；Rlk为C6_1Q芳基或C3_9杂芳基,任选被C
1-6 ^ C6_10 芳基、C6
-10方基。1—4焼基、C3-9
杂芳基、c3_9杂芳基Ci_4烷基、C3_8环烷基、C3_8环烷基Ci_4烷基、c3_8杂环烷基或c3_8杂环烷 基Ci_4烷基取代；其中Rlk的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、 CV6烷基、C1^6烷氧基和卤素取代的-Cp6烷基或-Cp6烷氧基的基团取代；R2k为H、C1^6烷基、卤素取代的Cp6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基；且R3k或R4k各自 独立地为H、卤素、OH、CV6烷基、Cp6烷氧基或卤素取代的Cp6烷基或Cp6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前药；或其生理上可接受的盐、溶剂化物或水合物。按照本发明的另一个实施方案，用于本发明的SlP受体激动剂或调节剂还可以为 选择性SlPl受体激动剂或调节剂，例如对SlPl受体的选择性是S1P3受体的至少20倍、例 如100、500、1000或2000倍的化合物，正如通过在35S-GTP y S结合试验中评价的SlPl受体的EC5tl与S1P3受体的EC5tl之比所测定的，所述化合物的结合SlPl受体的EC5tl为IOOnM或 更低，如通过35S-GTP y S结合试验所评价的。代表性的SlPl受体激动剂或调节剂例如为WO 03/061567中所列的化合物，该文献的内容引入本文作为参考，例如式XIV或XV化合物
当式I至XV化合物在分子上具有一个或多个不对成中心时，本发明应理解为包括 各种旋光异构体，并且包括外消旋物、非对映异构体及其混合物。当具有氨基的碳原子为不 对称时，式III或IVb化合物优选在该碳原子上具有R-构型。式I至XV化合物可以以游离或盐的形式存在。式I至XV化合物的可药用盐的实 例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如乙 酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或如果适 当的话，与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐；与胺类如三乙胺形成的盐；以及与氨基二酸如 赖氨酸形成的盐。本发明的组合中的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。如上所述的酰基可以为基团Ry-CO-,其中Ry为Cp6烷基、C3_6环烷基、苯基或苯 基-Cy烷基。除非另作陈述，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以为直链或支链的。芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。当式I化合物中作为R1的碳链被取代时，它优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基 取代。当碳链被任选取代的亚苯基间隔时，碳链优选是未被取代的。当亚苯基部分被取代 时，它优选被商素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。优选的式I化合物为其中R1为任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13_2(l烷 基的那些，更优选其中R1为被C6_14-烷基链取代的苯基烷基的那些，其中所述C6_14-烷基链 任选被卤素取代且烷基部分为任选被羟基取代的CV6烷基。更优选R1为在苯基上被直链或 支链、优选直链C6_14烷基链取代的苯基-Cp6烷基。C6_14烷基链可以位于邻位、间位或对位， 优选位于对位。优选R2至R5各自为H。在上述式VII中，“杂环基〃表示具有1-3个选自S、0和N的杂原子的5至7元 杂环基。这类杂环基的实例包括上述杂芳基和相应于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化 合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂革基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、批 嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、批唑烷基、哌啶基、哌嗪 基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基为5-或6-元杂芳基，最优 选杂环基为吗啉基、硫吗啉基或哌啶基。优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选的式I的SlP 受体激动剂为FTY720，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2- (4-辛基苯基)乙基] 丙烷-1，3- 二醇(下文称为化合物A)，例如所示的盐酸盐
16 优选的式II化合物为如下定义的化合物其中R’ 2至R’ 5各自为H且m为4，即 游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(l-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙 烷-1，3-二醇(下文称为化合物B)，例如盐酸盐。优选的式III化合物为如下定义的化合物其中W为CH3, R” i至R” 3各自为H，Z2 为亚乙基，X为庚氧基，且Y为H，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯 基)-2_甲基-丁醇(下文称为化合物C)，例如盐酸盐。特别优选R-对映异构体。优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H，R3a为OH, Xa为0，Rla和Rlb为 0H)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H，R3b为OH, Xa为0，Rla和Rlb为0H, Ya为0且R4a为庚基)。优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。优选的式V化合物为磷酸单_ [ (R) -2-氨基-2-甲基-4- (4-戊氧基-苯基)-丁
基]酯。优选的式VIII化合物为(2R)-2_氨基-4-[3-(4_环己氧基丁基)_苯并[b]噻 吩-6-基]-2-甲基丁烷-1-醇。优选的式XIIIa化合物为例如1-{4_[1-(4_环己基_3_三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其前药。目前已经发现SlP受体调节剂或激动剂对丙型肝炎感染或丙型肝炎病毒 (HCV)-诱发的病症具有有益作用。在一系列额外的具体或供选的实施方案中，本发明提供了 1. 1在需要其的受治疗者中预防或治疗HCV感染或HCV诱导的病症的方法，该方 法包括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式VII至XV化合物。 HCV诱导的病症可以为例如肝细胞毒性，例如肝细胞坏死或异常肝功能。1. 2抑制培养基中HCV复制的方法，该方法包括对培养基应用有效量的SlP受体调 节剂或激动剂，例如式I至XV化合物。1. 3在需要其的受治疗者中抑制HCV复制的方法，该方法包括给受治疗者施用治 疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV化合物。1. 4在需要其的接受免疫抑制疗法的受治疗者中抑制HCV复制的方法，该方法包 括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV化合物。所谓接受免疫抑制疗法的受治疗者意旨接受使用一种或多种免疫抑制剂治疗以 预防或减轻其身体对抗如下物质的免疫响应的受治疗者例如移植物接受者中的细胞、组 织或器官同种异体移植物或异种移植物(例如心脏、肺、肾、肝、肠、胰腺、胰岛细胞、干细 胞、皮肤或角膜移植物或移植物抗宿主疾病)，或患有自身免疫疾病或病症的受治疗者的自 身抗原，所述的自身免疫疾病或病症例如为多发性硬化、银屑病、哮喘、狼疮肾炎、类风湿性 关节炎或炎性肠病。1. 5在需要其的接受免疫抑制疗法的受治疗者中预防HCV感染或HCV诱导的病症 复发的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂。接受免疫抑制疗法的受治疗者可以如上定义。优选的方法是在移植物接受者中预 防HCV感染或HCV诱导的病症复发。
1. 6在需要其的受治疗者中抑制、减轻或预防丙型肝炎病毒对肝细胞的细胞毒性 的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV 化合物。2. SlP受体调节剂或激动剂在制备用于如上定义的任意方法的药物组合物中的用途。3.用于如上定义的任意方法的药物组合物，包含SlP受体调节剂或激动剂以及用 于其的一种或多种可药用稀释剂或载体。可以将本发明的SlP受体调节剂或激动剂作为单一组分或与其它药物、例如具有 抗-HCV活性的药物一起施用，所述的具有抗-HCV活性的药物例如有(1)干扰素。(a) Intron- A(S)9zFiftS α -2b(Schering ^W], Keni lworth, NJ)；(b)PEG-Intron ，聚乙二醇干扰素 α-2b(Schering 公司，Kenilworth，NJ)；(C) Roferon ,重组干扰素 α -2a (Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ)；(d) Pegasys ,聚乙二醇干扰素 α-2a (Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ)；(e) Berefor ,可购得的干扰素 α 2 (Boehringer Ingelheim 药物公司， Ridgefield, CT)；(f) Sumiferon ，天然α干扰素的纯化掺合物(Sumitomo，日本)(g) Wellferon ,类淋巴母细胞干扰素 α nl (GlaxoSmithKline)；(h) Infergen ，共有 α 干扰素(InterMune 药物公司，Brisbane, CA)；(i) Alferon ,天然 α 干扰素的混合物(Interferon Sciences,和 PurdueFrederick Co. , CT)；(j) Viraferon ;(k)来自 Amgen, Inc.，Newbury Park, CA 的共有 α 干扰素；(m)其它形式的干扰素包括干扰素β、Y、τ和ω，例如Serono的Rebif (干扰 素 β la) ；Viragen 的 Omniferon(天然干扰素)；Ares-Serono 的 REBIF(干扰素 β -la)； BioMedicines 或 Intarcia 的 ω 干扰素；Amari IloBiosciences 的□月艮干扰素 α ；与 水溶性聚合物或与人白蛋白结合的干扰素，例如Albuferon(Human Genome Sceince)、 Alfaferone (Alfaffassermann SpA，)、复合 α 干扰素(W005067454，Amgen)、AERX (Aradigm 的吸入干扰素 α-2b)、Albuferon(Aventis)、控释干扰素 α (Biolex/Octoplus)、控释 干扰素 α -2b (Flame 1 Technologies)、Actimmune (Genentech)、干扰素 α -nl (Glaxo Wellcome)、轻钴胺(TransitionTherapeutics)；(η)干扰素与水溶性聚合物的结合物尤其包括与聚亚烷基氧化物均聚物(例如聚 乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇)、共聚物及其嵌段共聚物的结合物。作为基 于聚亚烷基氧化物的聚合物的供选，可以使用有效的非抗原性物质，例如葡聚糖、聚乙烯吡 咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、基于碳水化合物的聚合物等。由于聚合物修饰减轻 了抗原反应，因此外源性干扰素不一定是完全自体的。用于制备聚合物结合物的干扰素可 以由哺乳动物提取物、例如人、反刍动物或牛干扰素制备或以重组方式产生。干扰素与聚乙 二醇的结合物(还称为聚乙二醇化干扰素)是优选的。
干扰素结合物的实例例如为聚乙二醇化α-干扰素，例如聚乙二醇化干扰 素-a-2a、聚乙二醇化干扰素-a _2b;聚乙二醇化共有干扰素或聚乙二醇化纯化干扰 素-α产品。聚乙二醇化干扰素-a _2a例如在欧洲专利ΕΡ593，868中有描述，例如可以以 商品名PEGASYS 自商业途径获得(Hoffmarm-LaRoche)。聚乙二醇化干扰素-α-2b 例如在欧洲专利EP975，369中有描述，例如可以以商品名PEG-1NTRON A 自商业途径获得 (Schering Plough)。聚乙二醇化共有干扰素在WO 96/11953中有描述。(2)抗病毒剂抗病毒剂可以为有效抑制哺乳动物中病毒形成和/或复制的化合物或生物制 品。它包括干扰对哺乳动物中病毒形成和/或复制而言必不可少的宿主或病毒机制的 物质。抗病毒剂包括例如来自 Valeant Pharmaceuticals, Inc.，Costa Mesa, CA)的 利巴韦林(Ι-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；来自Schering公司， Kenilworth, NJ 的Rebetol ;禾口来自 Hoffmann-LaRoche，Nutley, NJ 的CopegUS ;禾口 处于研发中的新的利巴韦林类似物，例如Valeant的LEVOVIRIN和VIRAMIDINE ；金刚烷
；VX-497(MERIMEP0DIB, Vertex Pharmaceuticals) ；VX-498 (VertexPharmaceuticals)； Ceplene (Maxim 的组胺二盐酸盐)；XTL-001 和 XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals)； Viramidine (W000160379)；人白细胞-衍生的 α 干扰素(ViraNative AB)；拉米夫定；US 6，812，219和WO 2004/002422 Α2中公开的化合物(这些文献的公开内容完整地引入本文 作为参考)；HCV或其它黄病毒科(Flaviviridae)病毒编码的因子如NS3/4A蛋白酶的抑制 剂；(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中表现出相关抑 制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K等人，Antiviral Research，1996，32，9_18)，尤其是具有被 长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1_6250、RD4 6205和RD4 6193 ；(4)下列文献中鉴定的噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类=Kakiuchi N等人，J. FEBS Letters 421,217-220 ；Takeshita N φ A, Analytical Biochemistry,1997,247, 242-246 ；(5) SDS-PAGE和放射自显影测定中具有对抗蛋白酶的活性的菲醌，分离自链霉菌 M (Streptomyces sp.)的发酵肉汤培养物，可称为 Sch 68631 (Chu M 等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)；和 Sch 351633，分离自灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)真菌，它在亲近闪烁测定中显示出活性(Chu M等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949—1952)；(6)蛋白酶抑制剂实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人，Antiviralp印tide derivatives, PCT WO 98/22496,1998 ；Attwood φ A, AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273 ;Attwood 等人，Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德国专利公开 DE19914474 ;Tung 等人，Inhibitors of seirne proteases, particularly hepatitis Cvirus NS3 protease ；PCT WO 98/17679)，包括α酮基酰胺类和胼基脲类；和处于研究中的末端为亲电子试剂如硼酸或 膦酸酯的抑制剂(Llinas-Brunet 等人，h印atitis C inhibitor peptide analogues, PCT W099/07734)。
非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂也正处于研究中，例如2，4，6-三羟基-3-硝 基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K 等人，Biochemiscal and BiophysicalResearch Communications,1997, 238 643-647 ；Sudo K 等 人，AntiviralChemistry and Chemotherapy, 1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14位碳链取代，
后者具有对苯氧基苯基基团。菲醌Sch 68631 为 HCV 蛋白酶抑制剂(Chu M 等人，TetrahedronLetters 37: 7229-7232，1996)。相同作者提供的另一个实例——分离自灰黄青霉菌真菌的Sch
351633-被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M 等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry
Letters 9:1949-1952)。通过基于大分子水蛭蛋白酶抑制剂c (eglin c)设计选择性抑制 剂获得了针对HCV NS3蛋白酶的纳摩尔功效。分离自水蛭的水蛭蛋白酶抑制剂c是数种丝 氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S. griseus)蛋白酶A和B、V _胰凝乳蛋白酶、糜酶和枯草蛋白 酶的有效抑制剂。Qasim Μ. A 等人，Biochemistry 36:1598-1607,1997。公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括例如=Spruce等的美国专 利US 6，004，933(完整地引入本文作为参考)，其中公开了用于抑制HCV内肽酶2的一 类半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的美国专利US5，990，276 (完整地引入本文作为 参考)，其中公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的美国专利US 5，538，865(完整地引入本文作为参考)。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类 公开在 Corvaslnternational，Inc.的 WO 02/008251 和 Schering 公司的 WO 02/08187 和TO02/008256中(完整地引入本文作为参考)。HCV抑制剂三肽类公开在Boehringer Ingelheim 的美国专利 US 6，534，523、US6, 410，531 和 US6, 420，380 和 Bristol Myers Squibb的WO 02/060926中(完整地引入本文作为参考)。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶 抑制剂的二芳基肽类公开在Schering公司的WO 02/48172中(引入本文作为参考)。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑啉二酮类(imidazoleidinones)公开 在 Schering 公司的 WO 02/18198 和 Bristol MyersSquibb 的 WO 02/48157 中(完整地引 入本文作为参考)。VertexPharmaceuticals 的 WO 98/17679 和 Bristol Myers Squibb 的 WO 02/48116中还公开了 HCV蛋白酶抑制剂(完整地引入本文作为参考)。HCV NS3-4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括 Boehringer Ingelheim 的 BILN 2061 ；WO 99/07733,WO 99/07734,WO 00/09558,WO 00/09543,WO 00/59929 或 WO 02/060926 中述及 的化合物；和在WO 02/060926中鉴定为VX-950或LY-570310的Vertex/Eli Lilly预研发 的候选物；Schering-Plough的SCH 6/7 ；和目前处于临床前研究的其它化合物；基于底物的NS3蛋白酶抑制剂，包括α酮基酰胺类和胼基脲类；和末端为亲电 子试剂如硼酸或膦酸酯的抑制剂；非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂，例如2，4，6_三羟 基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代， 后者具有对苯氧基苯基；和 Sch503034 (202005087721，Schering Plough)。分离自灰黄青霉菌真菌的Sch 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂。分离自水蛭的水 蛭蛋白酶抑制剂c为数种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌蛋白酶A和B、V_胰凝乳蛋白酶、糜 酶和枯草蛋白酶的有效抑制剂。US 6004933 (完整地引入本文作为参考)中公开了来自抑制HCV内肽酶2的一类 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶的合成抑制剂(pat) ；HCV抑制剂三肽类(pat) ；二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)；作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 的咪唑啉二酮类(pat)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中显示出相关抑制作 用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、 RD46205 和 RD46193。(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非-核苷抑制剂，例如在WO 2004/002422 A2(完整地引入本文作为参考)中公开的2' -C-甲基-3' -O-L-缬氨酸酯 呋喃核糖基胞苷(Idenix Pharmaceuticals)。IdenixPharmaceuticals 还公开了支链核苷 类在处置虫媒病毒(包括HCV)和鼠疫病毒中的用途W0 01/90121和WO 01/92282 (完整地 引入本文作为参考)。具体而言，这些公开文献中公开了用于治疗人和其它宿主动物的丙型 肝炎(和虫媒病毒和鼠疫病毒)感染的方法，该方法包括施用有效量的、单独或于其它抗病 毒药物组合的具有生物活性的1’，2’，3’或4’ -支链B-D或B-L核苷类或其可药用盐或前 药，任选在可药用载体中施用。其它核苷类似物包括在WO 02/057287A2、W0 02/057425A2、 WO 01/90121 和 US 6812219 中的那些。其它非-核苷聚合酶抑制剂包括下列文献中公开的那些美国申请顺序号 10/198,680、美国申请顺序号US10/198，384、美国申请顺序号US10/198, 259 (均来自 Boehringer Engelheim) ；WO 02/100846 Al 和 W002/100851 A2 (均来自 Shire) ；WO 01/85172 Al 和 WO 02/098424 Al (均来自 GSK) ；WO 00/06529 和 WO 02/06246 Al (均 来自 Merck) ；WO 01/47883 和 WO 03/000254 (均来自 Japan Tobacco)；和 EP 1 256 628 A2 (Agouron)。公开了某些核苷类似物在处置丙型肝炎病毒中的用途的其它专利申请包括 BioChem Pharma, Inc.(目前的 Shire Biochem, Inc.)提交的 PCT/CA00/01316 (W0 01/32153 ；2000 年 11 月 3 日提交)和 PCT/CA01/00197 (W0 01/60315 ；2001 年 2 月 19 日 提交)；Merck & Co.，Inc.提交的 PCT/US02/01531 (W0 02/057425 ；2002 年 1 月 18 日 提交)和 PCT/US02/03086 (W0 02/057287 ；2002 年 1 月 I8 日提交)；Roche 提交的 PCT/ EPO1/09633 (W0 02/18404 ；2001 年 8 月 21 日公开)；和 Pharmasset，Ltd.的 PCT 公开 号 W 01/79246 (2001 年 4 月 13 日提交)、WO 02/32920 (2001 年 10 月 18 日提交)和 WO 02/48165 (其公开内容完整地引入本文作为参考)。Emory大学的题为“2，-氟核苷类”的PCT公开号WO 99/43691 (完整地引入本文 作为参考)公开了某些2’ -氟核苷类在治疗HCV中的用途。Eldrup 等 人(Oral Session V， Hepatitis C Virus, Flaviviridae ； 16thInternational Conference on Antiviral Research，2003年4 月 27 日，Savannah，GA) 描述了 2’ -修饰的核苷类抑制HCV的构效关系。Bhat 等 人(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (OralSession V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae ； 16th International conference onAntiviral Research，2003 年 4 月 27 日，Savannah，Ga ;ρ Α75)描述了可能作为 HCV RNA 复制抑制剂的核苷类似物的合成和药代动力学特性。作者报导，2’ -修饰的核苷类在基于 细胞的复制子试验中显示出有效的抑制活性。01 sen 等 人(Oral Session V，Hepatitis C Virus, Flaviviridae ；16thInternational Conference on Antiviral Research, 2003年4 月 27 日，Savannah, Ga, P A76)也描述了 2’ -修饰的核苷类对HCV RNA复制的作用。(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉毒素(Ferrari R等人，Journal ofVirology, 1999，73，1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V 等人，Virology, 1998，249， 108-118)；(9)解旋酶抑制剂杂环取代的carboxamic抑制剂(Diana G. D等人，US5，633，388)和哌啶衍生物(W0 97/36554) ；ViroPhama 的 VP-50406 和来自 Vertex 的临床前化合物。(10)反义物与病毒的5'非编码区(NCR)中的序列段互补的硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸 (S-ODN) (Alt M 等人，H印atology，1995，22，707-717)或包含 NCR 的 3 ‘末端的核苷 酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388 (AltM等人，Archives of Virology, 1997,142, 589-599 ；Galderisi U 等人，Journalof Cellular Physiology, 199, 181,251-257)；例如 Isis Pharm/Elan 的 ISIS14803、Hybridon 的反义物、AVI bioPharma 的反义物、AVI-4065 (AVIBioPharma)或与增加疗法有效性的HCV基因组的任意部分互补的 反义序列。(11) IRES-依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N 等人，Agent for the preventionand treatment of Hepatitis C, B^^M^Jf JP-08268890 ；Kai Y ^A, Prevention and treatment of viral diseases，日本专利公开 JP-10101591)；例如 Isis Pharm/Elan 的 ISIS 14803、Anadys 的 IRES 抑制剂、Immusol 的 IRES 抑制剂、PTC Therapeutics 的靶向 RNA化学；(12)核酶，例如核酸酶抗性核酶(Macc jak，D.J 等人，Hepatology 1999，30， abstract 995)和Barber等人的美国专利US6, 043，077和Draper等人的美国专利US 5，869，253和US5，610，054(完整地引入本文作为参考)中涉及的化合物，例如RPI的 HEPTAZYME ；(13)受体激动剂，例如为TOLL-样受体激动剂的艾沙托立宾(ANA975和 ANA245)核苷类似物(US 5，041, 426 和 US 4，880, 784)、CpG-10101 (TLR-9 激动剂，Coley Pharmaceuticals)；(14)被取代的硫代芳基脲衍生物，例如1-(4-戊氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(批 啶-3-羰基)硫脲(美国公开号US 2004/0138205、美国顺序号US10/716，175)。(15)免疫调节剂，例如IMPDH抑制剂麦考酚酸、其盐或前药麦考酚酸钠或麦考酚 酸吗乙酯或 Merimebodib (VX-497)；胸腺肽 α-1 (SciClone 的 Zadaxin)；或 SlP 受体激动 剂，例如FTY720或其任选磷酸化的类似物。(16)抗纤维变性剂，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物伊马替尼(Gleevac)、 Indevus 的 ΙΡ-501 和来自 InterMune 的干扰素 Y Ib ；(17) Intercel 1、Epimmune/Genecor> Merix、 Tripep 白勺夕台(Chron-VacC)； Avant的免疫疗法(Therapore) ；CellExSys的T细胞疗法；STL的单克隆抗体XTL-002 ； Anadys 的 ANA 246 禾Π ΑΝΑ246 ；GI-5005 (Globelmmune Inc) ；InnoVac-C(W0 9967285， Innogenetics) ；IC-41(Intercell)；干扰素 α -n3 (Interferon Sciences) ；EngerixB (SmithKlineBeecham)；(18)其它各种化合物或临床前化合物包括Ursodiol (EP00269516, Axcan Pharma)、HE_2000 (DHEA 类似物，Colthurst Ltd)，EHC-18 (免疫调节剂，Enzo biochem)、组 胺二盐酸盐(H2激动剂，W009104037，Estero-Anstalt)、l-氨基-烷基环己烷类(Gold等人 的美国专利US6, 034，134)、西戈斯韦(α 糖苷酶，Hoechst Mario Roussel 的W002089780)、 ΚΡΕ-2003002(植物化学衍生物，Kemin Pharma Europe)、ΚΡΕ00001133 ( 二环碳水化合物 i$L， Kemin Pharma Europe) > KRN7000 (JP-09315980, Kirin Brewery) > Civacir ( 体，Nabi Biopharmaceuticals)、抗-磷脂酰丝氨酸(Texas 大学)、NOV-2。5 (Novelos)、 Virostat (亚甲蓝，Oklahoma医学研究基金会)、UT-231B (α半乳糖苷酶抑制齐[J， Oxford University)、PYN-17(植物化学衍生物，W02005079823, Phynova Ltd)、胸腺肽 α (RegeneRxBiopharmaceuticals)、丙中白错(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co)、Chen 等人， Expert Opin. Ther. Patents 15(8) 1027-1039 (2005)中公开的化合物、SCV-07 (免疫调 节剂，W09933799)、烷基脂质(Chojkier等人的美国专利US5, 922，757)、维生素E和其 它抗氧化剂(Chojkier等人的美国专利US5，922，757)、胆汁酸(Ozeki等人的美国专利 US5, 846，99964)、N_ (膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的美国专利US5，830，905)、 苯二甲酰胺类(Diane等人的美国专利US5，633，388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的美 国专利US5，496，546)、2，3，-双脱氧肌苷(Yarchoan等人的美国专利US5，026，687)、苯 并咪唑类((01%^10等人的美国专利旧5，891，874)、植物提取物(Tsai等人的美国专利 US5, 837，257，Omer等人的美国专利US5, 725，859，和美国专利US6, 056，961)和哌啶类 (Diana等人的美国专利US5，830，905)；这些文献的公开内容完整地引入本文作为参考。还 有角鲨烯、telbiVUdine、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺类、聚腺苷酸衍生 物、糖基化抑制剂和阻断因病毒感染导致的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。(19)目前还处于临床前或临床研究中的用于治疗HCV的其它化合物包括白细 胞介素-IO(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay 的 SYMMETREL、Idun Pharma 的胱天 蛋白酶抑制剂IDN-6556、Chiron的HCV/MF59、CIVACIR(NABI的丙型肝炎免疫球蛋白)、 Idun Pharm的IDN-6556、T67 (Tularik的β微管蛋白抑制剂)、针对Ε2的治疗疫苗 (Innogenetics)、FK788 (Fujisawa Healthcare)、IdB1016 (Siliphos, 口服水飞蓟素-磷脂 酉先胆喊 phytosome)、融合抑制剂(Trimeris)、Dication (Immtech)、hemopurifier (Aethlon Medical)、UT 231B(UnitedTherapeutics)、R803(Rigel)、JTK-003、JTK-002 和 JTK-109(均 来自 JapanTobacco)、HCV-086 (ViroPharma/ffyeth), ISIS-14803 (ISISPharmaceuticals)、 GS-9132 (Achillion Pharmaceuticals 的蛋白酶抑制剂)、HCV-793 (蛋白酶抑制剂， ViroPharma)、HepeX-C (抗 体，XTLBiopharmaceuticals)、PSI-6130 (Pharmasset and Roche), R1626 (Roche)以及目前处于临床前研究的其它化合物，它们易于由本领域技术人 员通过检索来自公司的临床试验信息和出版刊物信息获得。根据上述内容，本发明在另一方面提供了 4.药物组合，包含a)第一种物质，其为SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV 化合物；和b)共用物质，例如如上定义的第二种药物。5.如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的 SlP受体调节剂或激动剂、例如式I至XV化合物和共用物质、例如如上定义的第二种药物。
6.治疗组合，例如药盒，包含a) SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV化合物； 和b)至少一种第二种药物物质，所述第二种药物物质如上定义。组分a)和组分b)可以同 时或依次使用。药盒可以包含施用说明书。
具体实施例方式本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”意欲囊括对单一患者施用选择的治疗 剂，并且意欲包括其中物质不一定以相同给药途径或同时施用的治疗方案。与应用其中仅一种药物活性成分的单一疗法相比，本发明的药物组合的施用产生 了有益作用、例如协同治疗作用。优选的协同组合为SlP受体调节剂或激动剂与聚乙二醇 化α-干扰素的组合。在上文引用专利申请的各种情况下，将有关化合物的主题引入本申请作为参考。 同样包括其可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变体以及上述公开 的化合物的相应晶体变体(如果存在的话)，例如其中公开的溶剂化物、水合物和多晶型 物。用作本发明组合中的活性组分的化合物可以分别如所引用文献中所述来制备和施用。 同样在本发明范围内的是两种以上如上所述的单独活性成分的组合，即本发明范围内的药 物组合可以包括三种或三种以上的活性成分。SlP受体调节剂或激动剂在治疗上文指明的疾病和病症中的用途可以在标准动物 或临床试验中、例如按照下文所述的方法来证实。Α.试验Al.基于荧光素酶的HCV复制子试验HCV复制子细胞系Huh-Luc/neo-ET获自ReBlikon GmbH0在包含10 %热灭 活的胎牛血清(FBS, Gibco),2mM L-谷氨酰胺、Ix非必需氨基酸(Gibco)和0. 25mg/ml G418(Invitrogen, Carlsbad, CA)的 Dulbecco 改良的 Eagle 培养基(DMEM, Gibco)中培养 细胞。在该细胞系中，荧光素酶的表达处于HCV RNA复制和翻译的控制下，因此可以通过测 定细胞中荧光素酶活性的降低来确定抗病毒活性。将HCV复制子细胞(Huh-Luc/neo-ET) 用在补充有10% FBS和0. 5% DMSO的DMEM中系列稀释的测试化合物处理48小时。然后 使用BrightGlo试剂(Promega)和LmaxII平板读数仪(Molecular Probe)测定荧光素酶 活性。为了监测测试化合物的细胞毒性作用，使用基于四唑鐺化合物(MTS)的试验测定化 合物处理48小时后复制子细胞的存活率(CellTiter 96 AQueous One Solution Cell ProliferationAssay, Promega，麦迪逊，WI)。CC5tl为细胞存活率下降50%的化合物浓度。A. 2对接种丙型肝炎病毒感染的小鼠组口服施用5天测试化合物。对照组小鼠接 受蒸馏水。5天后采集肝，按照公知方法对肝细胞坏死评分，并与对照组动物进行比较。B.临床试验患有丙型肝炎感染/特别是慢性HCV感染的人可以表现出下列症征兆或症状中的 一种或多种(a) ALT升高；(b)抗-HCV抗体试验阳性；(c)通过HCV-RNA阳性试验证实存在 HCV ； (d)慢性肝病的临床特征；(e)肝细胞损伤。这类标准不仅可用于诊断丙型肝炎，而且 可以用于评价患者对药物治疗的反应。已知在未加控制的丙型肝炎中出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶 (AST)升高，通常将对治疗的完全响应定义为这些血清酶、特别是ALT的正常化(Davis等人，1989，New Eng. J. Med. 321 :1501_1506)。ALT是一种当肝细胞受到破坏被释放的酶，其 为HCV感染的表征。干扰素引起2' ,5'-寡腺苷酸合成酶(2' 5' OAS)的合成，由此导 致病毒 mRNA 降解。Houglum, 1983,Clinical Pharmacology 2:20-28。2' 5' OAS 的血清 水平升高与ALT水平下降一致。为了追踪受治疗者相应于药物治疗的HCV复制过程，可以通过例如嵌套式聚合酶 链反应试验测定血清样品中的HCV RNA，其中所述的嵌套式聚合酶链反应试验采用来源于 HCV基因组的N53和N54非结构基因区的两组引物。Farci等人，1991, New Eng. J. Med. 325 98-104. Ulrich 等人，1990，J. Clin. Invest. ,86 :1609_1614。可以将肝活检样品的组织学检查用作评价的第二个标准。例如参见Knodell等 人，1981，!fepat0l0gy 1 :431_435，其“组织学活性指数”(肝门炎症、碎屑样或桥连坏死、小 叶损伤和纤维化)提供了疾病活性的评分方法。测试化合物可以例如是化合物A或式IX、 XII或XIIIa或XIIIb化合物。C.组合疗法适宜的临床研究为例如在患者中的开放标记的、剂量递增研究。这类研究特别证 实了本发明组合的活性组分的协同作用。有益作用可以直接通过本身为本领域技术人员已 知的研究的结果来确定。这类研究特别适于比较采用活性成分的单一疗法和本发明的组合 的作用。优选物质(a)的剂量递增至达到最大耐受剂量，且物质(b)以固定剂量施用。或 者，物质(a)以固定剂量施用，且物质(b)的剂量递增。每位患者每日或间断接受物质(a) 的剂量。治疗功效可在诸如以下的研究中来确定在12、18或24周后，每6周评价症状评 分。或者，可采用安慰剂对抗的双盲研究来证实本文提及的本发明组合的益处，例如 在器官、组织或细胞如朗格汉斯胰岛细胞中。更具体地说，可以采用如下文所述的临床试验B1-B4来证实SlP受体激动剂和聚 乙二醇化干扰素的组合的益处。Bl 小规模实验，在 4 组患者中，在 HO、H8、H12、H24、D2、D5、D7、D14、D21、D28 (其
中H为小时，D为天，O为首次治疗施用的时间)，测定病毒载量(HCV-RNA)、血清丙氨酸转氨 酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)和标准安全性参数(例如其它肝功能试验、血细胞计数 和生物化学)第1组以2次分剂量、例如l_30mg/天给予化合物A，第2组以4次分剂量、例如l_30mg/天给予化合物A，第3组以2次分剂量给予化合物A+聚乙二醇化干扰素；第4组以4次分剂量给予化合物A+聚乙二醇化干扰素。所有患者均为感染了丙型肝炎病毒并肝功能试验存在异常、尤其是异常ALT’ s的 患者。他们均为“未经治疗”的患者，即他们中无一人已经接受任何类型的针对抗丙型肝炎 的抗病毒疗法(干扰素和/或利巴韦林)。B2 在已经对干扰素或聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合没有响应的患者中进 行的类似于Bl的试验。B3 “聚乙二醇化干扰素+化合物A”的组合与“聚乙二醇化干扰素+利巴韦林” 的标准组合的比较试验。化合物A的剂量将根据小规模实验的结果来限定。评价标准为24 (HCV基因型2-3)或48 (HCV基因型1)周治疗结束后48周的持续病毒学响应。B4:在对干扰素或聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合没有响应的患者中进行的 试验。该试验比较了使用单独的化合物A和使用干扰素或聚乙二醇化干扰素与化合物A的 组合所获得的病毒学响应速率。化合物A的剂量将将根据小规模实验的结果来限定。可以使用式IX、XII、XIIIa或XIIIb化合物重复上述操作。与仅应用本发明组合中所用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的 药物组合不仅产生了益处、例如协同治疗作用(例如在缓解症状、延迟其发展或抑制其的 方面)，而且进一步产生了令人意外的有益作用，例如副作用减少、生活质量改善或死亡率 下降。另一种益处是可以使用较低剂量的本发明组合中的活性成分，例如剂量不仅通常 更少，而且应用频率更低，从而可减少副作用的发生率或严重程度。这符合所治疗的患者的 需要和要求。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲包括对单一患者施用选择的治 疗剂，并且意欲包括其中物质不一定以相同施用途径或同时施用的治疗方案。本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含在治疗上联合有效对抗移植物排斥 或有关的自身免疫疾病或病症的、包含本发明的组合的量。在该组合物中，物质(a)和物质 (b)可以在一个合并的单位剂型或两个单独的单位剂型中一起、依次或分别施用。单位剂型 还可以为固定组合。可以按照本身公知的方式制备本发明的药物组合物，所述药物组合物用于单独施 用物质(a)和物质(b)或者以固定组合、即包含至少两种组合组分(a)和(b)的单一盖仑组 合物施用，它们是适于对哺乳动物(温血动物)、包括人经肠内(例如口服或直肠)和胃肠 道外施用的那些，其包含治疗有效量的单独的具有药理活性的组合组分，例如如上文所述， 或者与一种或多种可药用载体或稀释剂、尤其是适合于肠内或胃肠道外应用的那些组合。适宜的药物组合物包含例如约0. 至约99. 9%、优选约至约60%的活性成 分。用于经肠内或胃肠道外施用的组合疗法的药物制剂例如为单位剂量形式的那些，例如 糖包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，或者安瓿剂。如果未另作陈述，则按照本身已知的方式、例 如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来制备它们。可以理解，各剂型的单 独剂量中所含的组合组分的单位含量自身不一定构成有效量，因为可以通过施用多个剂量 单位达到必需的有效量。具体而言，可以同时或以任意顺序依次施用治疗有效量的本发明组合的各组合组 分，并且可以分别或作为固定组合施用所述的组分。例如，本发明的预防或治疗移植物排斥 或自身免疫疾病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选以协同有效量、例如以相应于本 文所述的量的日剂量或间隔剂量同时或以任意顺序依次(i)施用游离或可药用盐形式的 第一种物质(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种物质(b)。本发明组合的各组合 组分可以在分开或单一组合形式中在治疗过程的不同时间分别施用或共同施用。此外，术 语施用还包括使用组合组分的前药，其在体内转化为组合组分。因此，本发明应理解为囊括 所有同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”也相应地被解释。本发明的组合中所用的各组合组分的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药 物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而有所不同。因此，根据多种因
26素选择本发明的组合的剂量方案，所述因素包括施用途径和患者的肝肾功能。具有普通技 能的医生、临床医师或兽医可以容易地确定缓解、抵抗或阻止病症发展所需的单一活性成 分的有效量并开据处方。获得在产生功效而无毒性的范围内的活性成分浓度的最佳精确度 需要基于活性成分在靶部位的可利用性的动力学的方案。物质(a)或(b)的日剂量当然根据多种因素而改变，所述因素例如有所选择的化 合物、所治疗的具体病症和预期作用。然而，通常而言，以约0. 03至5mg/kg/天、特别是0. 1 至5mg/kg/天、例如0. 1至2. 5mg/kg/天级别的日剂量速率、作为单剂量或分次剂量施用物 质(a)时可以获得令人满意的结果。可以通过任意常规途径施用SlP受体调节剂或激动剂， 例如式I至XV化合物，所述途径特别是肠内途径，例如口服，例如以片齐IJ、胶囊、饮用溶液的 形式施用；或者是胃肠道外途径，例如以可注射溶液或混悬液的形式施用。适于口服施用的 单位剂型包含约0. 02至50mg活性成分，通常为0. 1至30mg，例如化合物A或B，以及用于 其的一种或多种可药用稀释剂或载体。可以将物质(b)以0. 5至IOOOmg的日剂量施用于人。适于口服施用的单位剂型 包含约0. 1至500mg活性成分以及用于其的一种或多种可药用稀释剂或载体。例如，拉米 夫定可以以IOOmg的日剂量施用。利巴韦林可以以1.0至1.5g的日剂量施用。麦考酚酸 钠可以以ISOmg至720mg的日剂量施用。聚乙二醇化干扰素可以通过胃肠道外途径每周施 用1至3次，优选每周1次，每周总剂量为2至10百万IU，更优选5至10百万IU，最优选 8至10百万IU。因为可以使用不同类型的共用物质，所以用量可以显著变化，例如0. 0001 至 5，000mg/kg/天。与仅应用本发明的组合种所用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明 的药物组合不仅不仅产生了益处、例如协同治疗作用(例如在抑制移植患者的移植物排斥 或减慢或阻止自身免疫疾病方面)，而且进一步产生了令人意外的有益作用，例如副作用减 少、生活质量改善或死亡率下降。额外的益处是可以使用较低剂量的本发明组合中的活性成分，例如剂量不仅通常 更少，而且应用频率更低，或者可用于减少副作用的发生率。这符合所治疗的患者的需要和 要求。
2权利要求
S1P受体调节剂在制备用于抑制HCV复制的药物组合物中的用途，其中S1P受体调节剂是-式VII化合物其中R1d和R2d各自独立地为H或氨基保护基；R3d为氢、羟基保护基或下式的基团；R4d为C1-4烷基；nd为1-6的整数；Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基；Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基；R5d为氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的杂环基；R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基；R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；<a组>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷氨基、二-C1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基；且<b组>为C3-6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基取代；条件是，当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1-10亚烷基；-式VIII化合物其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中公开；-式IX化合物其中Xf为O、S、SO或SO2；R1f为卤素、三卤代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中各苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2f为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R3f为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基或C1-4烷氧基甲基；R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；且nf为1-4的整数；-式X化合物其中Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基；R4g各自独立地为卤素或者任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中分别对B和C所示的含义之一；-如WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素或/OH取代的C1-4烷基；R4h各自独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分别对B和C所示的含义之一；-式XIIIa或XIIIb化合物，其中Ak为COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k为H或C1-6烷基；Wk为键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；Yk为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；Zk为如WO 04/103306A中所示的杂环基；R1k为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代；R2k为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前药；-式XIV或XV化合物或其生理上可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物；-式I化合物，其中R1为直链或支链(C12-22)链，-其可以在链上具有选自双键、三键、O、S、NR6的键或杂原子，其中R6为H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者R1为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C6-20)碳链；或-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团取代-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链；-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链；-直链或支链(C6-20)链烯氧基；-苯基-C1-14烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基；-被C6-20烷基取代的环烷基烷基；-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基；-杂环C6-20烷基；或-被C2-20烷基取代的杂环烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳链上具有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如上定义；和-具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-式II化合物其中m为1-9且R’2、R’3、R’4和R’5各自独立地为H、C1-6烷基或酰基；-式III化合物其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；X为H，未取代或被取代的具有p个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3；R”1、R”2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；-式IVa或IVb化合物其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团未被取代或被1-4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R2a各自独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代，或者O(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被卤素取代；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；-式V化合物其中mc为1、2或3；Xc为O或直键；R1c为H；任选被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2c为其中R5c为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6c为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3c和R4c各自独立地为H、任选被卤素取代的C1-4烷基或酰基，且Rc为C13-20烷基，其可以在链上任选具有氧原子并且可以任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或式(a)基团其中R7c为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8c为取代的C1-20烷酰基，苯基C1-14烷基，其中C1-14烷基任选被卤素或OH取代，环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基，其中环烷基或苯基环任选被如下基团取代卤素，C1-4烷基和/或C1-4烷氧基，苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基，苯氧基C1-14烷氧基，或苯氧基C1-14烷基；Rc也可以为式(a)基团，其中当R1c为C1-4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基时，R8c为C1-14烷氧基；-式VI化合物其中nx为2、3或4R1x为H；任选被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2x为H、C1-4烷基或酰基；R3x和R4x各自独立地为H、任选被卤素取代的C1-4烷基或酰基；R5x为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R6x为被如下基团取代的C1-20烷酰基环烷基；环烷基C1-14烷氧基，其中环烷基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；当R1x为被OH取代的C2-4烷基时，R6x还为C4-14烷氧基，或当R1x为C1-4烷基时，R6x还为戊氧基或己氧基；条件是，当R5x为H或R1x为甲基时，R6x不为苯基-丁氧基；和如权利要求5中所定义的式VII至XV化合物；或其药理学上可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物。FSA00000018870900011.tif,FSA00000018870900012.tif,FSA00000018870900021.tif,FSA00000018870900022.tif,FSA00000018870900023.tif,FSA00000018870900031.tif,FSA00000018870900032.tif,FSA00000018870900033.tif,FSA00000018870900041.tif,FSA00000018870900042.tif,FSA00000018870900061.tif,FSA00000018870900062.tif,FSA00000018870900071.tif,FSA00000018870900072.tif,FSA00000018870900073.tif,FSA00000018870900081.tif,FSA00000018870900082.tif
2.如权利要求1中所定义的SlP受体调节剂在制备用于在需要其的接受免疫抑制疗法 的受治疗者中预防HCV感染或HCV诱导的病症复发的药物组合物中的用途。
3.如权利要求1中所定义的SlP受体调节剂在制备用于在需要其的受治疗者中预防或 治疗HCV感染或HCV诱导的病症的药物组合物中的用途。
4.根据权利要求3的用途，其中HCV诱导的病症是肝细胞坏死或异常肝功能。
5.用于如权利要求1-4任一项所定义的用途的药物组合物，包含如权利要求1中所定 义的SlP受体调节剂以及用于其的一种或多种可药用稀释剂或载体。
6.药物组合，包含a)第一种物质，为如权利要求1中所定义的SlP受体调节剂；和b) 共用物质，具有抗-HCV活性，或抗病毒剂。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗丙型肝炎或慢性丙型肝炎(HCV)的S1P受体激动剂。
文档编号A61K31/661GK101879152SQ20101011303
公开日2010年11月10日 申请日期2006年1月2日 优先权日2005年1月4日
发明者G·弗特朗, V·布林克曼 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂在丙型肝炎或慢性丙型肝炎中的用途。
背景技术：
及
发明内容
SlP受体调节剂或激动剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1， 3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物 其中Z为H ；C1^6烷基；C2_6链烯基；C2_6炔基；苯基；被OH取代的苯基；被1_3个 取代基取代的CV6烷基，所述的取代基选自卤素、C3_8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；或 CH2-R4z，其中R4z为0H、酰氧基或式(a)基团 其中Z1为直键或0，优选0 ；R5z和R6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C^4烷基；Rlz为0H、酰氧基或式(a)基团；且R2z和R3z各自独立地为H、C1^4烷基或酰基。式X基团是作为端基与可以为亲水性或疏水性且包含一种或多种脂族、脂环族、 芳族和/或杂环基团的部分连接的官能基，其程度为其中ζ和Rlz中的至少一个为或包含式 (a)基团的所得分子作为多种鞘氨醇-1-磷酸受体之一的激动剂传导信号。SlP受体调节剂或激动剂为作为一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体如SlPl至S1P8 的激动剂传导信号的化合物。例如，与SlP受体结合的激动剂可以导致胞内异三聚化G-蛋 白解离成G α -GTP和G β γ -GTP和/或导致激动剂占据的受体的磷酸化增加和下游信号传 导途径/激酶的活化。可以在下列试验中测定SlP受体激动剂或调节剂与各种人SlP受体的结合亲和 力在人SlP受体SlPp SlP2, S1P3、SlP4和SlP5上测试化合物的SlP受体激动剂或 调节剂活性。通过对化合物诱导的GTP [γ-35S]与膜蛋白的结合进行定量评价功能性受体 活化，所述膜蛋白由稳定表达适当人SlP受体的转染CHO或RH7777细胞制备。所用的测 定技术为SPA(基于亲近闪烁的测定法)。简言之，连续稀释DMSO溶解的化合物，在50mM HepesUOOmMNaClUOmM MgCl2UOyM GDP、0. 1 % 不含脂肪的 BSA 和 0. 2nM GTP [ y -35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达膜蛋白的SlP受 体中(10-20yg/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分钟后，通过离心步骤分离未 结合的GTP [y -35S]。用TOPcount平板读数仪(Packard)对膜结合GTP [y -35S]引起的SPA 珠发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC5tlt5在本测定法中，优选SlP受体调节剂 或激动剂的与SlP受体的结合亲和力< 50ηΜ。优选的SlP受体激动剂或调节剂例如为除其SlP结合特性外还具有加速淋巴细胞 归巢特性的化合物，例如引起由淋巴细胞由循环至次级淋巴组织的再分布、优选可逆的再 分布导致的淋巴细胞减少的化合物，不引起全身免疫抑制。分离原初细胞；刺激来自血液的 ⑶4和⑶8Τ-细胞和B-细胞以迁移入淋巴结(LN)和派尔斑(PP)。可以在下述血液淋巴细胞消减试验中测定淋巴细胞归巢特性通过对大鼠管饲口服施用SlP受体激动剂或调节剂或载体。在-1天获得用于血 液监测的尾血以得到基线个体值，并在施用后2、6、24、48和72小时获得用于血液监测的尾 血。在本试验中，当以例如< 20mg/kg的剂量给药时，SlP受体激动剂或调节剂使外周血液 淋巴细胞消减例如50%。适宜的SlP受体调节剂或激动剂的实例例如有-如EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物， 其中R1为直链或支链(C12_22)链，-其可以在链上具有选自双键、三键、0、S、NR6的键或杂原子，其中R6为H、C1^烷 基、芳基-Cy烷基、酰基或(Cy烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作为取代基的Cy烷氧基、C2_4链烯氧基、C2_4炔氧基、芳基Cy烷氧 基、酰基、CV4烷氨基、Ci_4烷硫基、酰氨基、((V4烷氧基)羰基、((V4烷氧基)-羰基氨基、酰 氧基、(Ci_4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者R1 为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C6_2(l)碳链；或_苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C1,)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团 取代-任选被卤素取代的直链或支链(C6_2(l)碳链；-任选被卤素取代的直链或支链(C6_2(l)烷氧基链；-直链或支链(C6_2Q)链烯氧基；-苯基-Ch4烷氧基、卤代苯基-CV4烷氧基、苯基-CH4烷氧基-C1,烷基、苯氧 基-Cy烷氧基或苯氧基-Cy烷基；-被C6_2Q烷基取代的环烷基烷基；-被C6_2Q烷基取代的杂芳基烷基；-杂环C6_2Q烷基；或
-被C2_2Q烷基取代的杂环烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳链上具有选自双键、三键、0、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中 R6如上定义；和-具有作为取代基的CV4烷氧基、C2_4链烯氧基、C2_4炔氧基、芳基CV4烷氧基、酰基、 (V4烷基-氨基、Cy烷硫基、酰氨基、(Ci_4烷氧基)羰基、((V4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、 ((V4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且R2, R3, R4和R5各自独立地为H。CV4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如EP1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物， 其中m为1-9且R’ 2、R’ 3、R’ 4和R’ 5各自独立地为Η、(^6烷基或酰基；或其可药 用盐或水合物；-如ΕΡ0778263Α1中公开的化合物，例如式III化合物， 其中W为H ；C1^6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R^4O(CH2)n ；或被1-3个取代基取代的C^6烷基，所述的取代基选自商素、C3_8环烷 基、苯基和被OH取代的苯基；X为H，未取代或被取代的具有ρ个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具 有(P-I)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自Cp6烷基、 OH, C1^6烷氧基、酰氧基、氨基、Cp6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代CV6烷基、卤素、未被取代的苯 基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基(V6烷基、0H、(V6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、 (V6烷氨基、酰氨基、卤代CV6烷基和卤素；Y为Η、(^_6烷基、OH、(V6烷氧基、酰基、酰氧基、氨 基、C1^6烷氨基、酰氨基、卤代CV6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；P和q各自独立地为1-20的整数，条件是6彡p+q彡23，m，为1、2或3，n为2或 3 ；！？”^！？”^！？，^和！？ 各自独立地为！^^烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如W002/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物 其中Xa*0、S、NRls或基团-(CH2)na-,该基团未被取代或被1-4个卤素取代；na为1 或2，Rls为H或(CV4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；Rla为H、0H、(C1^4)烷基或0沁_4) 烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；Rlb为H、OH或(Cy)烷基，其中烷基未被取 代或被卤素取代；R2a各自独立地选自H或(Cy)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3a 为H、0H、卤素或O(CV4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；且R3b为Η、0Η、卤素、和_4) 烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代，或者0 (Cy)烷基且其中烷基未被取代或被卤素取 代；Ya 为-CH2-,-C(O)-,-CH (OH)-,-C ( = Ν0Η)-.0 或 S，且 R4a 为(C4_14)烷基或(C4_14)链烯 基；或其可药用盐或水合物； -如WO 02/076995中公开的化合物，例如式V化合物， 其中
0061]m。为 1、2 或 3 ；
0062] Xc为0或直键；R1。为H ；任选被0H、酰基、卤素、C3,环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的Cp6烷基；
c2_6链烯基；C2_6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2c 为 其中R5。为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C^4烷基，且R6。为H或任选被 卤素取代的Cy烷基；R3c和R4。各自独立地为H、任选被卤素取代的CV4烷基或酰基，且R。为C13_2(l烷基，其可以在链上任选具有氧原子并且可以任选被硝基、卤素、氨基、 羟基或羧基取代；或式(a)基团 其中R7。为Η、(^4烷基或Ch烷氧基，且R8e为取代的C1J烷酰基，苯基Cp14烷基， 其中CV14烷基任选被卤素或OH取代，环烷基CV14烷氧基或苯基C1,烷氧基，其中环烷基或 苯基环任选被如下基团取代卤素，CV4烷基和/或CV4烷氧基，苯基CV14烷氧基-Ch4烷 基，苯氧基C1,烷氧基，或苯氧基CV14烷基；R。也可以为式(a)基团，其中当R1。为Ci_4烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基时，R8c为 Cw4烷氧基；或者式VI化合物， 其中 为2、3或 4Rlx为H ；任选被0Η、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基_亚苯基取代的CV6烷基；C2_6 链烯基；C2_6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2x为H、C1^4烷基或酰基；R3x和R4x各自独立地为H、任选被卤素取代的CV4烷基或酰基；R5x为H、Ch烷基或CH烷氧基，且R6x为被如下基团取代的CV2tl烷酰基环烷基；环烷基C1,烷氧基，其中环烷基环 任选被卤素、CV4烷基和/或Ci_4烷氧基取代；苯基CV14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、CV4 烷基和/或Ci_4烷氧基取代；当Rlx为被OH取代的C2_4烷基时，R6x还为C4_14烷氧基，或当Rlx为C^4烷基时，R6x 还为戊氧基或己氧基；
条件是，当R5x为H或Rlx为甲基时，R6x不为苯基-丁氧基； 或其可药用盐或水合物
-如W002/06268AI中公开的化合物，例如式VII化合物，
其中Rld和R2d各自独立地为H或氨基保护基； R3d为氢、羟基保护基或下式的基团
R4d 为 Ch 烷基；nd为1-6的整数；Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)_、 0、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基；Yd为单键、C1,亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1,亚烷基、 在碳链中部或末端具有O或S的C1,亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代 的在碳链中部或末端具有0或S的C1,亚烷基；R5d为氢、C3_6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的 C3_6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组 的取代基取代的杂环基；R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基；R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的Cy烷基；<a组〉为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷 氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单_低级烷氨基、二 -Cy烷氨基、酰氨基、氰基或硝基； 且<b组〉为C3_6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基 取代；条件是，当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1,亚烷基；或其生理上可接受的盐、酯或水合物；-如JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物， 其中Rle、R2e、R3e, R4e、R5e, R6e、R7e、ne、Xe 和 Ye 如 JP-14316985 中所公开；或其生理上可接受的盐、酯或水合物；-如WO03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX化合物， 其中Xf 为 0、S、SO 或 SO2 ；Rlf为卤素、三卤代甲基、OH、CV7烷基、CV4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH, CH2-CH2-OH, Ch烷硫基、 (V4烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基CV4烷基或苯 基-Cy烷氧基，其中各苯基任选被卤素、CF3、CV4烷基或Cy烷氧基取代；R2f为H、卤素、三 卤代甲基、CV4烷氧基、Cw烷基、苯乙基或苄氧基；R3f为H、卤素、CF3、0H、CV7烷基、Ch烷氧 基、苄氧基或Cy烷氧基甲基；R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团
其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的CV4烷基；且 为1-4的整数；例如2-氨基-2-[4-(3_苄氧基苯氧基)-2_氯苯基]乙基_1，3_丙二醇、2_氨 基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯 氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙 基-1，3-丙二醇；或其生理上可接受的盐、酯或水合物；-如W003/062252A1中公开的化合物，例如式X化合物， 其中Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1 ;A选自C00H、PO3H2, PO2H, SO3H, PO ((V3烷基)OH和IH-四唑-5-基；Rlg和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤 素取代的Cy烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C"烷基；R4g各自独立地为卤素或者 任选被卤素取代的CV4烷基或CV3烷氧基；且Rg和M各自具有如W003/062252A1中分别对 B和C所示的含义之一；或其生理上可接受的盐、溶剂化物或水合物；-如WO03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物 其中Ar 为苯基或萘基；η 为 2、3 或 4 ;A 为 COOHUH-四唑-5-基、Ρ03Η2、Ρ02Η2、-SO3H 或PO(R5h) 0H，其中R5h选自Cy烷基、羟基CV4烷基、苯基、-CO-Ch烷氧基和-CH(OH)-苯基， 其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；Rlh和R2h各自独立地为H、卤素、0H、C00H或任 选被卤素取代的Cp6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素或/OH取代的Cy烷基；R4h各自独 立地为卤素、OH、C00H、C1^4烷基、S (0) Ojls82C1^烷基、CV3烷氧基、C3_6环烷氧基、芳基或芳烷 氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且Rh和M各自具有如W003/062248A2中 分别对B和C所示的含义之一；-如WO04/026817A中公开的化合物，例如式XII化合物 其中Rlj为卤素、三卤代甲基、C1^4烷基、CV4烷氧基、C1^4烷硫基、CV4烷基亚磺酰基、CV4 烷基_磺酰基、芳烷基、任选被取代的苯氧基或芳烷氧基，R2j为H、卤素、三卤代甲基、Cy烷 基、Cy烷氧基、芳烷基或芳烷氧基，R3j为H、卤素、CF3、C1^4烷基、Cy烷氧基、Cy烷硫基或 苄氧基，R4j为H、Ci_4烷基、苯基、任选被取代的苄基或苯甲酰基，或者低级脂族CV5酰基，R5j 为H、单卤代甲基、CV4烷基、C"烷氧基甲基、CV4烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、 C2_4链烯基或_炔基，R6j和R7j各自独立地为H或C^4烷基，Xj为0、S、SO或SO2且η」为1_4 的整数，例如2-氨基-4- [4- (3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇或2-氨 基-4- [4- (3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；-如WO 04/103306Α、WO 05/000833、WO 05/103309 或 WO 05/113330 中公开的化 合物，例如式XIIIa或XIIIb化合物， 其中Ak 为 C00R5k、0P0(0R5k)2、P0(0R5k)2、S020R5k、P0R5k0R5k 或 IH-四唑 _5_ 基，Ra 为 H 或
C1-Q焼基；Wk为键、C1^3亚烷基或C2_3亚链烯基；Yk为C6,芳基或C3_9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、0Η、Ν02、 (V6烷基、C1^6烷氧基；卤素取代的Cp6烷基和卤素取代的Cp6烷氧基；Zk为如WO 04/103306A中所示的杂环基，例如氮杂环丁烷；Rlk为C6_1Q芳基或C3_9杂芳基,任选被C
1-6 ^ C6_10 芳基、C6
-10方基。1—4焼基、C3-9
杂芳基、c3_9杂芳基Ci_4烷基、C3_8环烷基、C3_8环烷基Ci_4烷基、c3_8杂环烷基或c3_8杂环烷 基Ci_4烷基取代；其中Rlk的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、 CV6烷基、C1^6烷氧基和卤素取代的-Cp6烷基或-Cp6烷氧基的基团取代；R2k为H、C1^6烷基、卤素取代的Cp6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基；且R3k或R4k各自 独立地为H、卤素、OH、CV6烷基、Cp6烷氧基或卤素取代的Cp6烷基或Cp6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前药；或其生理上可接受的盐、溶剂化物或水合物。按照本发明的另一个实施方案，用于本发明的SlP受体激动剂或调节剂还可以为 选择性SlPl受体激动剂或调节剂，例如对SlPl受体的选择性是S1P3受体的至少20倍、例 如100、500、1000或2000倍的化合物，正如通过在35S-GTP y S结合试验中评价的SlPl受体的EC5tl与S1P3受体的EC5tl之比所测定的，所述化合物的结合SlPl受体的EC5tl为IOOnM或 更低，如通过35S-GTP y S结合试验所评价的。代表性的SlPl受体激动剂或调节剂例如为WO 03/061567中所列的化合物，该文献的内容引入本文作为参考，例如式XIV或XV化合物
当式I至XV化合物在分子上具有一个或多个不对成中心时，本发明应理解为包括 各种旋光异构体，并且包括外消旋物、非对映异构体及其混合物。当具有氨基的碳原子为不 对称时，式III或IVb化合物优选在该碳原子上具有R-构型。式I至XV化合物可以以游离或盐的形式存在。式I至XV化合物的可药用盐的实 例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如乙 酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或如果适 当的话，与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐；与胺类如三乙胺形成的盐；以及与氨基二酸如 赖氨酸形成的盐。本发明的组合中的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。如上所述的酰基可以为基团Ry-CO-,其中Ry为Cp6烷基、C3_6环烷基、苯基或苯 基-Cy烷基。除非另作陈述，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以为直链或支链的。芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。当式I化合物中作为R1的碳链被取代时，它优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基 取代。当碳链被任选取代的亚苯基间隔时，碳链优选是未被取代的。当亚苯基部分被取代 时，它优选被商素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。优选的式I化合物为其中R1为任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13_2(l烷 基的那些，更优选其中R1为被C6_14-烷基链取代的苯基烷基的那些，其中所述C6_14-烷基链 任选被卤素取代且烷基部分为任选被羟基取代的CV6烷基。更优选R1为在苯基上被直链或 支链、优选直链C6_14烷基链取代的苯基-Cp6烷基。C6_14烷基链可以位于邻位、间位或对位， 优选位于对位。优选R2至R5各自为H。在上述式VII中，“杂环基〃表示具有1-3个选自S、0和N的杂原子的5至7元 杂环基。这类杂环基的实例包括上述杂芳基和相应于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化 合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂革基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、批 嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、批唑烷基、哌啶基、哌嗪 基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基为5-或6-元杂芳基，最优 选杂环基为吗啉基、硫吗啉基或哌啶基。优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选的式I的SlP 受体激动剂为FTY720，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2- (4-辛基苯基)乙基] 丙烷-1，3- 二醇(下文称为化合物A)，例如所示的盐酸盐
16 优选的式II化合物为如下定义的化合物其中R’ 2至R’ 5各自为H且m为4，即 游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(l-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙 烷-1，3-二醇(下文称为化合物B)，例如盐酸盐。优选的式III化合物为如下定义的化合物其中W为CH3, R” i至R” 3各自为H，Z2 为亚乙基，X为庚氧基，且Y为H，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯 基)-2_甲基-丁醇(下文称为化合物C)，例如盐酸盐。特别优选R-对映异构体。优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H，R3a为OH, Xa为0，Rla和Rlb为 0H)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H，R3b为OH, Xa为0，Rla和Rlb为0H, Ya为0且R4a为庚基)。优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。优选的式V化合物为磷酸单_ [ (R) -2-氨基-2-甲基-4- (4-戊氧基-苯基)-丁
基]酯。优选的式VIII化合物为(2R)-2_氨基-4-[3-(4_环己氧基丁基)_苯并[b]噻 吩-6-基]-2-甲基丁烷-1-醇。优选的式XIIIa化合物为例如1-{4_[1-(4_环己基_3_三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其前药。目前已经发现SlP受体调节剂或激动剂对丙型肝炎感染或丙型肝炎病毒 (HCV)-诱发的病症具有有益作用。在一系列额外的具体或供选的实施方案中，本发明提供了 1. 1在需要其的受治疗者中预防或治疗HCV感染或HCV诱导的病症的方法，该方 法包括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式VII至XV化合物。 HCV诱导的病症可以为例如肝细胞毒性，例如肝细胞坏死或异常肝功能。1. 2抑制培养基中HCV复制的方法，该方法包括对培养基应用有效量的SlP受体调 节剂或激动剂，例如式I至XV化合物。1. 3在需要其的受治疗者中抑制HCV复制的方法，该方法包括给受治疗者施用治 疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV化合物。1. 4在需要其的接受免疫抑制疗法的受治疗者中抑制HCV复制的方法，该方法包 括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV化合物。所谓接受免疫抑制疗法的受治疗者意旨接受使用一种或多种免疫抑制剂治疗以 预防或减轻其身体对抗如下物质的免疫响应的受治疗者例如移植物接受者中的细胞、组 织或器官同种异体移植物或异种移植物(例如心脏、肺、肾、肝、肠、胰腺、胰岛细胞、干细 胞、皮肤或角膜移植物或移植物抗宿主疾病)，或患有自身免疫疾病或病症的受治疗者的自 身抗原，所述的自身免疫疾病或病症例如为多发性硬化、银屑病、哮喘、狼疮肾炎、类风湿性 关节炎或炎性肠病。1. 5在需要其的接受免疫抑制疗法的受治疗者中预防HCV感染或HCV诱导的病症 复发的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂。接受免疫抑制疗法的受治疗者可以如上定义。优选的方法是在移植物接受者中预 防HCV感染或HCV诱导的病症复发。
1. 6在需要其的受治疗者中抑制、减轻或预防丙型肝炎病毒对肝细胞的细胞毒性 的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV 化合物。2. SlP受体调节剂或激动剂在制备用于如上定义的任意方法的药物组合物中的用途。3.用于如上定义的任意方法的药物组合物，包含SlP受体调节剂或激动剂以及用 于其的一种或多种可药用稀释剂或载体。可以将本发明的SlP受体调节剂或激动剂作为单一组分或与其它药物、例如具有 抗-HCV活性的药物一起施用，所述的具有抗-HCV活性的药物例如有(1)干扰素。(a) Intron- A(S)9zFiftS α -2b(Schering ^W], Keni lworth, NJ)；(b)PEG-Intron ，聚乙二醇干扰素 α-2b(Schering 公司，Kenilworth，NJ)；(C) Roferon ,重组干扰素 α -2a (Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ)；(d) Pegasys ,聚乙二醇干扰素 α-2a (Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ)；(e) Berefor ,可购得的干扰素 α 2 (Boehringer Ingelheim 药物公司， Ridgefield, CT)；(f) Sumiferon ，天然α干扰素的纯化掺合物(Sumitomo，日本)(g) Wellferon ,类淋巴母细胞干扰素 α nl (GlaxoSmithKline)；(h) Infergen ，共有 α 干扰素(InterMune 药物公司，Brisbane, CA)；(i) Alferon ,天然 α 干扰素的混合物(Interferon Sciences,和 PurdueFrederick Co. , CT)；(j) Viraferon ;(k)来自 Amgen, Inc.，Newbury Park, CA 的共有 α 干扰素；(m)其它形式的干扰素包括干扰素β、Y、τ和ω，例如Serono的Rebif (干扰 素 β la) ；Viragen 的 Omniferon(天然干扰素)；Ares-Serono 的 REBIF(干扰素 β -la)； BioMedicines 或 Intarcia 的 ω 干扰素；Amari IloBiosciences 的□月艮干扰素 α ；与 水溶性聚合物或与人白蛋白结合的干扰素，例如Albuferon(Human Genome Sceince)、 Alfaferone (Alfaffassermann SpA，)、复合 α 干扰素(W005067454，Amgen)、AERX (Aradigm 的吸入干扰素 α-2b)、Albuferon(Aventis)、控释干扰素 α (Biolex/Octoplus)、控释 干扰素 α -2b (Flame 1 Technologies)、Actimmune (Genentech)、干扰素 α -nl (Glaxo Wellcome)、轻钴胺(TransitionTherapeutics)；(η)干扰素与水溶性聚合物的结合物尤其包括与聚亚烷基氧化物均聚物(例如聚 乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇)、共聚物及其嵌段共聚物的结合物。作为基 于聚亚烷基氧化物的聚合物的供选，可以使用有效的非抗原性物质，例如葡聚糖、聚乙烯吡 咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、基于碳水化合物的聚合物等。由于聚合物修饰减轻 了抗原反应，因此外源性干扰素不一定是完全自体的。用于制备聚合物结合物的干扰素可 以由哺乳动物提取物、例如人、反刍动物或牛干扰素制备或以重组方式产生。干扰素与聚乙 二醇的结合物(还称为聚乙二醇化干扰素)是优选的。
干扰素结合物的实例例如为聚乙二醇化α-干扰素，例如聚乙二醇化干扰 素-a-2a、聚乙二醇化干扰素-a _2b;聚乙二醇化共有干扰素或聚乙二醇化纯化干扰 素-α产品。聚乙二醇化干扰素-a _2a例如在欧洲专利ΕΡ593，868中有描述，例如可以以 商品名PEGASYS 自商业途径获得(Hoffmarm-LaRoche)。聚乙二醇化干扰素-α-2b 例如在欧洲专利EP975，369中有描述，例如可以以商品名PEG-1NTRON A 自商业途径获得 (Schering Plough)。聚乙二醇化共有干扰素在WO 96/11953中有描述。(2)抗病毒剂抗病毒剂可以为有效抑制哺乳动物中病毒形成和/或复制的化合物或生物制 品。它包括干扰对哺乳动物中病毒形成和/或复制而言必不可少的宿主或病毒机制的 物质。抗病毒剂包括例如来自 Valeant Pharmaceuticals, Inc.，Costa Mesa, CA)的 利巴韦林(Ι-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；来自Schering公司， Kenilworth, NJ 的Rebetol ;禾口来自 Hoffmann-LaRoche，Nutley, NJ 的CopegUS ;禾口 处于研发中的新的利巴韦林类似物，例如Valeant的LEVOVIRIN和VIRAMIDINE ；金刚烷
；VX-497(MERIMEP0DIB, Vertex Pharmaceuticals) ；VX-498 (VertexPharmaceuticals)； Ceplene (Maxim 的组胺二盐酸盐)；XTL-001 和 XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals)； Viramidine (W000160379)；人白细胞-衍生的 α 干扰素(ViraNative AB)；拉米夫定；US 6，812，219和WO 2004/002422 Α2中公开的化合物(这些文献的公开内容完整地引入本文 作为参考)；HCV或其它黄病毒科(Flaviviridae)病毒编码的因子如NS3/4A蛋白酶的抑制 剂；(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中表现出相关抑 制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K等人，Antiviral Research，1996，32，9_18)，尤其是具有被 长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1_6250、RD4 6205和RD4 6193 ；(4)下列文献中鉴定的噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类=Kakiuchi N等人，J. FEBS Letters 421,217-220 ；Takeshita N φ A, Analytical Biochemistry,1997,247, 242-246 ；(5) SDS-PAGE和放射自显影测定中具有对抗蛋白酶的活性的菲醌，分离自链霉菌 M (Streptomyces sp.)的发酵肉汤培养物，可称为 Sch 68631 (Chu M 等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)；和 Sch 351633，分离自灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)真菌，它在亲近闪烁测定中显示出活性(Chu M等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949—1952)；(6)蛋白酶抑制剂实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人，Antiviralp印tide derivatives, PCT WO 98/22496,1998 ；Attwood φ A, AntiviralChemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273 ;Attwood 等人，Preparationand use of amino acid derivatives as anti-viral agents，德国专利公开 DE19914474 ;Tung 等人，Inhibitors of seirne proteases, particularly hepatitis Cvirus NS3 protease ；PCT WO 98/17679)，包括α酮基酰胺类和胼基脲类；和处于研究中的末端为亲电子试剂如硼酸或 膦酸酯的抑制剂(Llinas-Brunet 等人，h印atitis C inhibitor peptide analogues, PCT W099/07734)。
非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂也正处于研究中，例如2，4，6-三羟基-3-硝 基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K 等人，Biochemiscal and BiophysicalResearch Communications,1997, 238 643-647 ；Sudo K 等 人，AntiviralChemistry and Chemotherapy, 1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14位碳链取代，
后者具有对苯氧基苯基基团。菲醌Sch 68631 为 HCV 蛋白酶抑制剂(Chu M 等人，TetrahedronLetters 37: 7229-7232，1996)。相同作者提供的另一个实例——分离自灰黄青霉菌真菌的Sch
351633-被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M 等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry
Letters 9:1949-1952)。通过基于大分子水蛭蛋白酶抑制剂c (eglin c)设计选择性抑制 剂获得了针对HCV NS3蛋白酶的纳摩尔功效。分离自水蛭的水蛭蛋白酶抑制剂c是数种丝 氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S. griseus)蛋白酶A和B、V _胰凝乳蛋白酶、糜酶和枯草蛋白 酶的有效抑制剂。Qasim Μ. A 等人，Biochemistry 36:1598-1607,1997。公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括例如=Spruce等的美国专 利US 6，004，933(完整地引入本文作为参考)，其中公开了用于抑制HCV内肽酶2的一 类半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的美国专利US5，990，276 (完整地引入本文作为 参考)，其中公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的美国专利US 5，538，865(完整地引入本文作为参考)。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类 公开在 Corvaslnternational，Inc.的 WO 02/008251 和 Schering 公司的 WO 02/08187 和TO02/008256中(完整地引入本文作为参考)。HCV抑制剂三肽类公开在Boehringer Ingelheim 的美国专利 US 6，534，523、US6, 410，531 和 US6, 420，380 和 Bristol Myers Squibb的WO 02/060926中(完整地引入本文作为参考)。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶 抑制剂的二芳基肽类公开在Schering公司的WO 02/48172中(引入本文作为参考)。作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑啉二酮类(imidazoleidinones)公开 在 Schering 公司的 WO 02/18198 和 Bristol MyersSquibb 的 WO 02/48157 中(完整地引 入本文作为参考)。VertexPharmaceuticals 的 WO 98/17679 和 Bristol Myers Squibb 的 WO 02/48116中还公开了 HCV蛋白酶抑制剂(完整地引入本文作为参考)。HCV NS3-4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括 Boehringer Ingelheim 的 BILN 2061 ；WO 99/07733,WO 99/07734,WO 00/09558,WO 00/09543,WO 00/59929 或 WO 02/060926 中述及 的化合物；和在WO 02/060926中鉴定为VX-950或LY-570310的Vertex/Eli Lilly预研发 的候选物；Schering-Plough的SCH 6/7 ；和目前处于临床前研究的其它化合物；基于底物的NS3蛋白酶抑制剂，包括α酮基酰胺类和胼基脲类；和末端为亲电 子试剂如硼酸或膦酸酯的抑制剂；非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂，例如2，4，6_三羟 基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代， 后者具有对苯氧基苯基；和 Sch503034 (202005087721，Schering Plough)。分离自灰黄青霉菌真菌的Sch 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂。分离自水蛭的水 蛭蛋白酶抑制剂c为数种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌蛋白酶A和B、V_胰凝乳蛋白酶、糜 酶和枯草蛋白酶的有效抑制剂。US 6004933 (完整地引入本文作为参考)中公开了来自抑制HCV内肽酶2的一类 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶的合成抑制剂(pat) ；HCV抑制剂三肽类(pat) ；二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)；作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 的咪唑啉二酮类(pat)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中显示出相关抑制作 用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、 RD46205 和 RD46193。(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非-核苷抑制剂，例如在WO 2004/002422 A2(完整地引入本文作为参考)中公开的2' -C-甲基-3' -O-L-缬氨酸酯 呋喃核糖基胞苷(Idenix Pharmaceuticals)。IdenixPharmaceuticals 还公开了支链核苷 类在处置虫媒病毒(包括HCV)和鼠疫病毒中的用途W0 01/90121和WO 01/92282 (完整地 引入本文作为参考)。具体而言，这些公开文献中公开了用于治疗人和其它宿主动物的丙型 肝炎(和虫媒病毒和鼠疫病毒)感染的方法，该方法包括施用有效量的、单独或于其它抗病 毒药物组合的具有生物活性的1’，2’，3’或4’ -支链B-D或B-L核苷类或其可药用盐或前 药，任选在可药用载体中施用。其它核苷类似物包括在WO 02/057287A2、W0 02/057425A2、 WO 01/90121 和 US 6812219 中的那些。其它非-核苷聚合酶抑制剂包括下列文献中公开的那些美国申请顺序号 10/198,680、美国申请顺序号US10/198，384、美国申请顺序号US10/198, 259 (均来自 Boehringer Engelheim) ；WO 02/100846 Al 和 W002/100851 A2 (均来自 Shire) ；WO 01/85172 Al 和 WO 02/098424 Al (均来自 GSK) ；WO 00/06529 和 WO 02/06246 Al (均 来自 Merck) ；WO 01/47883 和 WO 03/000254 (均来自 Japan Tobacco)；和 EP 1 256 628 A2 (Agouron)。公开了某些核苷类似物在处置丙型肝炎病毒中的用途的其它专利申请包括 BioChem Pharma, Inc.(目前的 Shire Biochem, Inc.)提交的 PCT/CA00/01316 (W0 01/32153 ；2000 年 11 月 3 日提交)和 PCT/CA01/00197 (W0 01/60315 ；2001 年 2 月 19 日 提交)；Merck & Co.，Inc.提交的 PCT/US02/01531 (W0 02/057425 ；2002 年 1 月 18 日 提交)和 PCT/US02/03086 (W0 02/057287 ；2002 年 1 月 I8 日提交)；Roche 提交的 PCT/ EPO1/09633 (W0 02/18404 ；2001 年 8 月 21 日公开)；和 Pharmasset，Ltd.的 PCT 公开 号 W 01/79246 (2001 年 4 月 13 日提交)、WO 02/32920 (2001 年 10 月 18 日提交)和 WO 02/48165 (其公开内容完整地引入本文作为参考)。Emory大学的题为“2，-氟核苷类”的PCT公开号WO 99/43691 (完整地引入本文 作为参考)公开了某些2’ -氟核苷类在治疗HCV中的用途。Eldrup 等 人(Oral Session V， Hepatitis C Virus, Flaviviridae ； 16thInternational Conference on Antiviral Research，2003年4 月 27 日，Savannah，GA) 描述了 2’ -修饰的核苷类抑制HCV的构效关系。Bhat 等 人(Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (OralSession V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae ； 16th International conference onAntiviral Research，2003 年 4 月 27 日，Savannah，Ga ;ρ Α75)描述了可能作为 HCV RNA 复制抑制剂的核苷类似物的合成和药代动力学特性。作者报导，2’ -修饰的核苷类在基于 细胞的复制子试验中显示出有效的抑制活性。01 sen 等 人(Oral Session V，Hepatitis C Virus, Flaviviridae ；16thInternational Conference on Antiviral Research, 2003年4 月 27 日，Savannah, Ga, P A76)也描述了 2’ -修饰的核苷类对HCV RNA复制的作用。(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉毒素(Ferrari R等人，Journal ofVirology, 1999，73，1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V 等人，Virology, 1998，249， 108-118)；(9)解旋酶抑制剂杂环取代的carboxamic抑制剂(Diana G. D等人，US5，633，388)和哌啶衍生物(W0 97/36554) ；ViroPhama 的 VP-50406 和来自 Vertex 的临床前化合物。(10)反义物与病毒的5'非编码区(NCR)中的序列段互补的硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸 (S-ODN) (Alt M 等人，H印atology，1995，22，707-717)或包含 NCR 的 3 ‘末端的核苷 酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388 (AltM等人，Archives of Virology, 1997,142, 589-599 ；Galderisi U 等人，Journalof Cellular Physiology, 199, 181,251-257)；例如 Isis Pharm/Elan 的 ISIS14803、Hybridon 的反义物、AVI bioPharma 的反义物、AVI-4065 (AVIBioPharma)或与增加疗法有效性的HCV基因组的任意部分互补的 反义序列。(11) IRES-依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N 等人，Agent for the preventionand treatment of Hepatitis C, B^^M^Jf JP-08268890 ；Kai Y ^A, Prevention and treatment of viral diseases，日本专利公开 JP-10101591)；例如 Isis Pharm/Elan 的 ISIS 14803、Anadys 的 IRES 抑制剂、Immusol 的 IRES 抑制剂、PTC Therapeutics 的靶向 RNA化学；(12)核酶，例如核酸酶抗性核酶(Macc jak，D.J 等人，Hepatology 1999，30， abstract 995)和Barber等人的美国专利US6, 043，077和Draper等人的美国专利US 5，869，253和US5，610，054(完整地引入本文作为参考)中涉及的化合物，例如RPI的 HEPTAZYME ；(13)受体激动剂，例如为TOLL-样受体激动剂的艾沙托立宾(ANA975和 ANA245)核苷类似物(US 5，041, 426 和 US 4，880, 784)、CpG-10101 (TLR-9 激动剂，Coley Pharmaceuticals)；(14)被取代的硫代芳基脲衍生物，例如1-(4-戊氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(批 啶-3-羰基)硫脲(美国公开号US 2004/0138205、美国顺序号US10/716，175)。(15)免疫调节剂，例如IMPDH抑制剂麦考酚酸、其盐或前药麦考酚酸钠或麦考酚 酸吗乙酯或 Merimebodib (VX-497)；胸腺肽 α-1 (SciClone 的 Zadaxin)；或 SlP 受体激动 剂，例如FTY720或其任选磷酸化的类似物。(16)抗纤维变性剂，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物伊马替尼(Gleevac)、 Indevus 的 ΙΡ-501 和来自 InterMune 的干扰素 Y Ib ；(17) Intercel 1、Epimmune/Genecor> Merix、 Tripep 白勺夕台(Chron-VacC)； Avant的免疫疗法(Therapore) ；CellExSys的T细胞疗法；STL的单克隆抗体XTL-002 ； Anadys 的 ANA 246 禾Π ΑΝΑ246 ；GI-5005 (Globelmmune Inc) ；InnoVac-C(W0 9967285， Innogenetics) ；IC-41(Intercell)；干扰素 α -n3 (Interferon Sciences) ；EngerixB (SmithKlineBeecham)；(18)其它各种化合物或临床前化合物包括Ursodiol (EP00269516, Axcan Pharma)、HE_2000 (DHEA 类似物，Colthurst Ltd)，EHC-18 (免疫调节剂，Enzo biochem)、组 胺二盐酸盐(H2激动剂，W009104037，Estero-Anstalt)、l-氨基-烷基环己烷类(Gold等人 的美国专利US6, 034，134)、西戈斯韦(α 糖苷酶，Hoechst Mario Roussel 的W002089780)、 ΚΡΕ-2003002(植物化学衍生物，Kemin Pharma Europe)、ΚΡΕ00001133 ( 二环碳水化合物 i$L， Kemin Pharma Europe) > KRN7000 (JP-09315980, Kirin Brewery) > Civacir ( 体，Nabi Biopharmaceuticals)、抗-磷脂酰丝氨酸(Texas 大学)、NOV-2。5 (Novelos)、 Virostat (亚甲蓝，Oklahoma医学研究基金会)、UT-231B (α半乳糖苷酶抑制齐[J， Oxford University)、PYN-17(植物化学衍生物，W02005079823, Phynova Ltd)、胸腺肽 α (RegeneRxBiopharmaceuticals)、丙中白错(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co)、Chen 等人， Expert Opin. Ther. Patents 15(8) 1027-1039 (2005)中公开的化合物、SCV-07 (免疫调 节剂，W09933799)、烷基脂质(Chojkier等人的美国专利US5, 922，757)、维生素E和其 它抗氧化剂(Chojkier等人的美国专利US5，922，757)、胆汁酸(Ozeki等人的美国专利 US5, 846，99964)、N_ (膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的美国专利US5，830，905)、 苯二甲酰胺类(Diane等人的美国专利US5，633，388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的美 国专利US5，496，546)、2，3，-双脱氧肌苷(Yarchoan等人的美国专利US5，026，687)、苯 并咪唑类((01%^10等人的美国专利旧5，891，874)、植物提取物(Tsai等人的美国专利 US5, 837，257，Omer等人的美国专利US5, 725，859，和美国专利US6, 056，961)和哌啶类 (Diana等人的美国专利US5，830，905)；这些文献的公开内容完整地引入本文作为参考。还 有角鲨烯、telbiVUdine、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺类、聚腺苷酸衍生 物、糖基化抑制剂和阻断因病毒感染导致的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。(19)目前还处于临床前或临床研究中的用于治疗HCV的其它化合物包括白细 胞介素-IO(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay 的 SYMMETREL、Idun Pharma 的胱天 蛋白酶抑制剂IDN-6556、Chiron的HCV/MF59、CIVACIR(NABI的丙型肝炎免疫球蛋白)、 Idun Pharm的IDN-6556、T67 (Tularik的β微管蛋白抑制剂)、针对Ε2的治疗疫苗 (Innogenetics)、FK788 (Fujisawa Healthcare)、IdB1016 (Siliphos, 口服水飞蓟素-磷脂 酉先胆喊 phytosome)、融合抑制剂(Trimeris)、Dication (Immtech)、hemopurifier (Aethlon Medical)、UT 231B(UnitedTherapeutics)、R803(Rigel)、JTK-003、JTK-002 和 JTK-109(均 来自 JapanTobacco)、HCV-086 (ViroPharma/ffyeth), ISIS-14803 (ISISPharmaceuticals)、 GS-9132 (Achillion Pharmaceuticals 的蛋白酶抑制剂)、HCV-793 (蛋白酶抑制剂， ViroPharma)、HepeX-C (抗 体，XTLBiopharmaceuticals)、PSI-6130 (Pharmasset and Roche), R1626 (Roche)以及目前处于临床前研究的其它化合物，它们易于由本领域技术人 员通过检索来自公司的临床试验信息和出版刊物信息获得。根据上述内容，本发明在另一方面提供了 4.药物组合，包含a)第一种物质，其为SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV 化合物；和b)共用物质，例如如上定义的第二种药物。5.如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的 SlP受体调节剂或激动剂、例如式I至XV化合物和共用物质、例如如上定义的第二种药物。
6.治疗组合，例如药盒，包含a) SlP受体调节剂或激动剂，例如式I至XV化合物； 和b)至少一种第二种药物物质，所述第二种药物物质如上定义。组分a)和组分b)可以同 时或依次使用。药盒可以包含施用说明书。
具体实施例方式本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”意欲囊括对单一患者施用选择的治疗 剂，并且意欲包括其中物质不一定以相同给药途径或同时施用的治疗方案。与应用其中仅一种药物活性成分的单一疗法相比，本发明的药物组合的施用产生 了有益作用、例如协同治疗作用。优选的协同组合为SlP受体调节剂或激动剂与聚乙二醇 化α-干扰素的组合。在上文引用专利申请的各种情况下，将有关化合物的主题引入本申请作为参考。 同样包括其可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变体以及上述公开 的化合物的相应晶体变体(如果存在的话)，例如其中公开的溶剂化物、水合物和多晶型 物。用作本发明组合中的活性组分的化合物可以分别如所引用文献中所述来制备和施用。 同样在本发明范围内的是两种以上如上所述的单独活性成分的组合，即本发明范围内的药 物组合可以包括三种或三种以上的活性成分。SlP受体调节剂或激动剂在治疗上文指明的疾病和病症中的用途可以在标准动物 或临床试验中、例如按照下文所述的方法来证实。Α.试验Al.基于荧光素酶的HCV复制子试验HCV复制子细胞系Huh-Luc/neo-ET获自ReBlikon GmbH0在包含10 %热灭 活的胎牛血清(FBS, Gibco),2mM L-谷氨酰胺、Ix非必需氨基酸(Gibco)和0. 25mg/ml G418(Invitrogen, Carlsbad, CA)的 Dulbecco 改良的 Eagle 培养基(DMEM, Gibco)中培养 细胞。在该细胞系中，荧光素酶的表达处于HCV RNA复制和翻译的控制下，因此可以通过测 定细胞中荧光素酶活性的降低来确定抗病毒活性。将HCV复制子细胞(Huh-Luc/neo-ET) 用在补充有10% FBS和0. 5% DMSO的DMEM中系列稀释的测试化合物处理48小时。然后 使用BrightGlo试剂(Promega)和LmaxII平板读数仪(Molecular Probe)测定荧光素酶 活性。为了监测测试化合物的细胞毒性作用，使用基于四唑鐺化合物(MTS)的试验测定化 合物处理48小时后复制子细胞的存活率(CellTiter 96 AQueous One Solution Cell ProliferationAssay, Promega，麦迪逊，WI)。CC5tl为细胞存活率下降50%的化合物浓度。A. 2对接种丙型肝炎病毒感染的小鼠组口服施用5天测试化合物。对照组小鼠接 受蒸馏水。5天后采集肝，按照公知方法对肝细胞坏死评分，并与对照组动物进行比较。B.临床试验患有丙型肝炎感染/特别是慢性HCV感染的人可以表现出下列症征兆或症状中的 一种或多种(a) ALT升高；(b)抗-HCV抗体试验阳性；(c)通过HCV-RNA阳性试验证实存在 HCV ； (d)慢性肝病的临床特征；(e)肝细胞损伤。这类标准不仅可用于诊断丙型肝炎，而且 可以用于评价患者对药物治疗的反应。已知在未加控制的丙型肝炎中出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶 (AST)升高，通常将对治疗的完全响应定义为这些血清酶、特别是ALT的正常化(Davis等人，1989，New Eng. J. Med. 321 :1501_1506)。ALT是一种当肝细胞受到破坏被释放的酶，其 为HCV感染的表征。干扰素引起2' ,5'-寡腺苷酸合成酶(2' 5' OAS)的合成，由此导 致病毒 mRNA 降解。Houglum, 1983,Clinical Pharmacology 2:20-28。2' 5' OAS 的血清 水平升高与ALT水平下降一致。为了追踪受治疗者相应于药物治疗的HCV复制过程，可以通过例如嵌套式聚合酶 链反应试验测定血清样品中的HCV RNA，其中所述的嵌套式聚合酶链反应试验采用来源于 HCV基因组的N53和N54非结构基因区的两组引物。Farci等人，1991, New Eng. J. Med. 325 98-104. Ulrich 等人，1990，J. Clin. Invest. ,86 :1609_1614。可以将肝活检样品的组织学检查用作评价的第二个标准。例如参见Knodell等 人，1981，!fepat0l0gy 1 :431_435，其“组织学活性指数”(肝门炎症、碎屑样或桥连坏死、小 叶损伤和纤维化)提供了疾病活性的评分方法。测试化合物可以例如是化合物A或式IX、 XII或XIIIa或XIIIb化合物。C.组合疗法适宜的临床研究为例如在患者中的开放标记的、剂量递增研究。这类研究特别证 实了本发明组合的活性组分的协同作用。有益作用可以直接通过本身为本领域技术人员已 知的研究的结果来确定。这类研究特别适于比较采用活性成分的单一疗法和本发明的组合 的作用。优选物质(a)的剂量递增至达到最大耐受剂量，且物质(b)以固定剂量施用。或 者，物质(a)以固定剂量施用，且物质(b)的剂量递增。每位患者每日或间断接受物质(a) 的剂量。治疗功效可在诸如以下的研究中来确定在12、18或24周后，每6周评价症状评 分。或者，可采用安慰剂对抗的双盲研究来证实本文提及的本发明组合的益处，例如 在器官、组织或细胞如朗格汉斯胰岛细胞中。更具体地说，可以采用如下文所述的临床试验B1-B4来证实SlP受体激动剂和聚 乙二醇化干扰素的组合的益处。Bl 小规模实验，在 4 组患者中，在 HO、H8、H12、H24、D2、D5、D7、D14、D21、D28 (其
中H为小时，D为天，O为首次治疗施用的时间)，测定病毒载量(HCV-RNA)、血清丙氨酸转氨 酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)和标准安全性参数(例如其它肝功能试验、血细胞计数 和生物化学)第1组以2次分剂量、例如l_30mg/天给予化合物A，第2组以4次分剂量、例如l_30mg/天给予化合物A，第3组以2次分剂量给予化合物A+聚乙二醇化干扰素；第4组以4次分剂量给予化合物A+聚乙二醇化干扰素。所有患者均为感染了丙型肝炎病毒并肝功能试验存在异常、尤其是异常ALT’ s的 患者。他们均为“未经治疗”的患者，即他们中无一人已经接受任何类型的针对抗丙型肝炎 的抗病毒疗法(干扰素和/或利巴韦林)。B2 在已经对干扰素或聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合没有响应的患者中进 行的类似于Bl的试验。B3 “聚乙二醇化干扰素+化合物A”的组合与“聚乙二醇化干扰素+利巴韦林” 的标准组合的比较试验。化合物A的剂量将根据小规模实验的结果来限定。评价标准为24 (HCV基因型2-3)或48 (HCV基因型1)周治疗结束后48周的持续病毒学响应。B4:在对干扰素或聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的组合没有响应的患者中进行的 试验。该试验比较了使用单独的化合物A和使用干扰素或聚乙二醇化干扰素与化合物A的 组合所获得的病毒学响应速率。化合物A的剂量将将根据小规模实验的结果来限定。可以使用式IX、XII、XIIIa或XIIIb化合物重复上述操作。与仅应用本发明组合中所用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的 药物组合不仅产生了益处、例如协同治疗作用(例如在缓解症状、延迟其发展或抑制其的 方面)，而且进一步产生了令人意外的有益作用，例如副作用减少、生活质量改善或死亡率 下降。另一种益处是可以使用较低剂量的本发明组合中的活性成分，例如剂量不仅通常 更少，而且应用频率更低，从而可减少副作用的发生率或严重程度。这符合所治疗的患者的 需要和要求。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲包括对单一患者施用选择的治 疗剂，并且意欲包括其中物质不一定以相同施用途径或同时施用的治疗方案。本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含在治疗上联合有效对抗移植物排斥 或有关的自身免疫疾病或病症的、包含本发明的组合的量。在该组合物中，物质(a)和物质 (b)可以在一个合并的单位剂型或两个单独的单位剂型中一起、依次或分别施用。单位剂型 还可以为固定组合。可以按照本身公知的方式制备本发明的药物组合物，所述药物组合物用于单独施 用物质(a)和物质(b)或者以固定组合、即包含至少两种组合组分(a)和(b)的单一盖仑组 合物施用，它们是适于对哺乳动物(温血动物)、包括人经肠内(例如口服或直肠)和胃肠 道外施用的那些，其包含治疗有效量的单独的具有药理活性的组合组分，例如如上文所述， 或者与一种或多种可药用载体或稀释剂、尤其是适合于肠内或胃肠道外应用的那些组合。适宜的药物组合物包含例如约0. 至约99. 9%、优选约至约60%的活性成 分。用于经肠内或胃肠道外施用的组合疗法的药物制剂例如为单位剂量形式的那些，例如 糖包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，或者安瓿剂。如果未另作陈述，则按照本身已知的方式、例 如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来制备它们。可以理解，各剂型的单 独剂量中所含的组合组分的单位含量自身不一定构成有效量，因为可以通过施用多个剂量 单位达到必需的有效量。具体而言，可以同时或以任意顺序依次施用治疗有效量的本发明组合的各组合组 分，并且可以分别或作为固定组合施用所述的组分。例如，本发明的预防或治疗移植物排斥 或自身免疫疾病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选以协同有效量、例如以相应于本 文所述的量的日剂量或间隔剂量同时或以任意顺序依次(i)施用游离或可药用盐形式的 第一种物质(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种物质(b)。本发明组合的各组合 组分可以在分开或单一组合形式中在治疗过程的不同时间分别施用或共同施用。此外，术 语施用还包括使用组合组分的前药，其在体内转化为组合组分。因此，本发明应理解为囊括 所有同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”也相应地被解释。本发明的组合中所用的各组合组分的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药 物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而有所不同。因此，根据多种因
26素选择本发明的组合的剂量方案，所述因素包括施用途径和患者的肝肾功能。具有普通技 能的医生、临床医师或兽医可以容易地确定缓解、抵抗或阻止病症发展所需的单一活性成 分的有效量并开据处方。获得在产生功效而无毒性的范围内的活性成分浓度的最佳精确度 需要基于活性成分在靶部位的可利用性的动力学的方案。物质(a)或(b)的日剂量当然根据多种因素而改变，所述因素例如有所选择的化 合物、所治疗的具体病症和预期作用。然而，通常而言，以约0. 03至5mg/kg/天、特别是0. 1 至5mg/kg/天、例如0. 1至2. 5mg/kg/天级别的日剂量速率、作为单剂量或分次剂量施用物 质(a)时可以获得令人满意的结果。可以通过任意常规途径施用SlP受体调节剂或激动剂， 例如式I至XV化合物，所述途径特别是肠内途径，例如口服，例如以片齐IJ、胶囊、饮用溶液的 形式施用；或者是胃肠道外途径，例如以可注射溶液或混悬液的形式施用。适于口服施用的 单位剂型包含约0. 02至50mg活性成分，通常为0. 1至30mg，例如化合物A或B，以及用于 其的一种或多种可药用稀释剂或载体。可以将物质(b)以0. 5至IOOOmg的日剂量施用于人。适于口服施用的单位剂型 包含约0. 1至500mg活性成分以及用于其的一种或多种可药用稀释剂或载体。例如，拉米 夫定可以以IOOmg的日剂量施用。利巴韦林可以以1.0至1.5g的日剂量施用。麦考酚酸 钠可以以ISOmg至720mg的日剂量施用。聚乙二醇化干扰素可以通过胃肠道外途径每周施 用1至3次，优选每周1次，每周总剂量为2至10百万IU，更优选5至10百万IU，最优选 8至10百万IU。因为可以使用不同类型的共用物质，所以用量可以显著变化，例如0. 0001 至 5，000mg/kg/天。与仅应用本发明的组合种所用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明 的药物组合不仅不仅产生了益处、例如协同治疗作用(例如在抑制移植患者的移植物排斥 或减慢或阻止自身免疫疾病方面)，而且进一步产生了令人意外的有益作用，例如副作用减 少、生活质量改善或死亡率下降。额外的益处是可以使用较低剂量的本发明组合中的活性成分，例如剂量不仅通常 更少，而且应用频率更低，或者可用于减少副作用的发生率。这符合所治疗的患者的需要和 要求。
2权利要求
S1P受体调节剂在制备用于抑制HCV复制的药物组合物中的用途，其中S1P受体调节剂是-式VII化合物其中R1d和R2d各自独立地为H或氨基保护基；R3d为氢、羟基保护基或下式的基团；R4d为C1-4烷基；nd为1-6的整数；Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基；Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基；R5d为氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的杂环基；R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基；R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；<a组>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷氨基、二-C1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基；且<b组>为C3-6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基取代；条件是，当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1-10亚烷基；-式VIII化合物其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中公开；-式IX化合物其中Xf为O、S、SO或SO2；R1f为卤素、三卤代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中各苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2f为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R3f为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基或C1-4烷氧基甲基；R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；且nf为1-4的整数；-式X化合物其中Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基；R4g各自独立地为卤素或者任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中分别对B和C所示的含义之一；-如WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素或/OH取代的C1-4烷基；R4h各自独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分别对B和C所示的含义之一；-式XIIIa或XIIIb化合物，其中Ak为COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k为H或C1-6烷基；Wk为键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；Yk为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；Zk为如WO 04/103306A中所示的杂环基；R1k为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代；R2k为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物或其前药；-式XIV或XV化合物或其生理上可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物；-式I化合物，其中R1为直链或支链(C12-22)链，-其可以在链上具有选自双键、三键、O、S、NR6的键或杂原子，其中R6为H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者R1为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C6-20)碳链；或-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团取代-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链；-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链；-直链或支链(C6-20)链烯氧基；-苯基-C1-14烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基；-被C6-20烷基取代的环烷基烷基；-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基；-杂环C6-20烷基；或-被C2-20烷基取代的杂环烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳链上具有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如上定义；和-具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-式II化合物其中m为1-9且R’2、R’3、R’4和R’5各自独立地为H、C1-6烷基或酰基；-式III化合物其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；X为H，未取代或被取代的具有p个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3；R”1、R”2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；-式IVa或IVb化合物其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团未被取代或被1-4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R2a各自独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代，或者O(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被卤素取代；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；-式V化合物其中mc为1、2或3；Xc为O或直键；R1c为H；任选被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2c为其中R5c为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6c为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3c和R4c各自独立地为H、任选被卤素取代的C1-4烷基或酰基，且Rc为C13-20烷基，其可以在链上任选具有氧原子并且可以任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或式(a)基团其中R7c为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8c为取代的C1-20烷酰基，苯基C1-14烷基，其中C1-14烷基任选被卤素或OH取代，环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基，其中环烷基或苯基环任选被如下基团取代卤素，C1-4烷基和/或C1-4烷氧基，苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基，苯氧基C1-14烷氧基，或苯氧基C1-14烷基；Rc也可以为式(a)基团，其中当R1c为C1-4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基时，R8c为C1-14烷氧基；-式VI化合物其中nx为2、3或4R1x为H；任选被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2x为H、C1-4烷基或酰基；R3x和R4x各自独立地为H、任选被卤素取代的C1-4烷基或酰基；R5x为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R6x为被如下基团取代的C1-20烷酰基环烷基；环烷基C1-14烷氧基，其中环烷基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；当R1x为被OH取代的C2-4烷基时，R6x还为C4-14烷氧基，或当R1x为C1-4烷基时，R6x还为戊氧基或己氧基；条件是，当R5x为H或R1x为甲基时，R6x不为苯基-丁氧基；和如权利要求5中所定义的式VII至XV化合物；或其药理学上可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物。FSA00000018870900011.tif,FSA00000018870900012.tif,FSA00000018870900021.tif,FSA00000018870900022.tif,FSA00000018870900023.tif,FSA00000018870900031.tif,FSA00000018870900032.tif,FSA00000018870900033.tif,FSA00000018870900041.tif,FSA00000018870900042.tif,FSA00000018870900061.tif,FSA00000018870900062.tif,FSA00000018870900071.tif,FSA00000018870900072.tif,FSA00000018870900073.tif,FSA00000018870900081.tif,FSA00000018870900082.tif
2.如权利要求1中所定义的SlP受体调节剂在制备用于在需要其的接受免疫抑制疗法 的受治疗者中预防HCV感染或HCV诱导的病症复发的药物组合物中的用途。
3.如权利要求1中所定义的SlP受体调节剂在制备用于在需要其的受治疗者中预防或 治疗HCV感染或HCV诱导的病症的药物组合物中的用途。
4.根据权利要求3的用途，其中HCV诱导的病症是肝细胞坏死或异常肝功能。
5.用于如权利要求1-4任一项所定义的用途的药物组合物，包含如权利要求1中所定 义的SlP受体调节剂以及用于其的一种或多种可药用稀释剂或载体。
6.药物组合，包含a)第一种物质，为如权利要求1中所定义的SlP受体调节剂；和b) 共用物质，具有抗-HCV活性，或抗病毒剂。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗丙型肝炎或慢性丙型肝炎(HCV)的S1P受体激动剂。
文档编号A61K31/661GK101879152SQ20101011303
公开日2010年11月10日 申请日期2006年1月2日 优先权日2005年1月4日
发明者G·弗特朗, V·布林克曼 申请人:诺瓦提斯公司
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