一种治疗骨质疏松症的药物组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗骨质疏松症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物；尤其是涉及一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物；本发明还涉及一种制备该药物组合物的方法。
背景技术：
骨质疏松症(OP)是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病，其发病机制目前认为与激素调控、营养状态、物理因素、免疫机能和遗传基因等均有关联。骨质疏松可分为三大类，其中最主要的一类为原发性骨质疏松症，它是随年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变。原发性骨质疏松症的临床表现和体征，主要是疼痛，其次为身体缩短、驼背、骨折及呼吸系统障碍。疼痛是骨质疏松症最常见、最主要的症状；骨质疏松症患者躯干活动时，腰背肌必须进行超常的活动，经常处于紧张状态，逐渐导致肌肉疲劳，出现肌痉挛；而由骨质疏松症所引起的髋部、手腕和脊椎骨折，这些部位的骨折已经成为影响老年人健康甚至导致死亡的一个严重问题，同时给健康机构造成巨大的财政压力。
2008年由国际骨质疏松基金会和中国健康促进会共同发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》显示，我国至少有6944万人患有骨质疏松症，2.1亿人低骨量。在我国70％～80％的中老年骨折是因骨质疏松引起的，其中保守性计算每年新发椎体骨折约有181万人，髋部骨折病人为23万人。根据我国“九五”攻关课题组流行病学研究结果表明，我国OP及低骨量的总患病率分别为22.6％和13.3％，而OP在欧洲及美国等白种人群中的患病率则更高。至2005年我国60岁以上人口所占比率已达11.3％，达到14403万人。随着平均寿命的延长，老龄化人口数量的逐步增多，预计在今后较长的一段时期内，骨质疏松的患病人数会进一步增加，其对社会和经济的影响将进一步加大。
骨质疏松症的治疗一般采用联合用药的方案，即“开源”增加骨矿物质的供应；促进骨的形成；“节流”减少骨破坏。其药物包括①促进骨矿化剂钙剂、维生素D；②骨吸收抑制剂双膦酸盐、依普拉芬、雌激素或选择性雌激素受体调节剂、降钙素；③骨形成促进剂甲状旁腺素、氟制剂；④中成药。其中钙剂为治疗骨质疏松症的基础用药，但单纯的钙剂在很多情况下对“疼痛”、“痉挛”等症状的改善情况不佳；骨吸收抑制剂及骨形成促进剂使用时易产生胃肠道反应等副作用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种能有效治疗骨质疏松症且能有效改善疼痛、痉挛等临床症状且不易对胃肠道产生副作用的药物组合物； 本发明的另一个目的是提供一种制备该药物组合物的方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案 一种治疗骨质疏松症的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成 白芍5-100甘草5-30 木瓜5-30 川芎3-20 钙源0.5-6维生素D31.25-10。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成 白芍5-60 甘草5-20 木瓜5-20 川芎3-15 钙源0.5-3维生素D31.25-5。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其中所述的钙源可以为碳酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、醋酸钙、硫酸钙、螯合钙、珍珠、珍珠母或牡蛎等中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，本发明进一步优选的药物组合物是由如下比例的原料药制成的 白芍30 甘草10 木瓜9 川芎9 碳酸钙 1.5维生素D33.125。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于本发明药物组合物可为滴丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊或煎膏剂。
一种制备上述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，或直接用75％乙醇提取两次，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；将稠浸膏直接或者干燥后粉碎成干膏粉，加入钙源，维生素D3及其他适量辅料，混合，成型，制成各种临床上适宜的剂型。
以下分别说明各种常用剂型的制剂过程 1、滴丸剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；取所得的稠浸膏，先将聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中，加热至90℃～95℃，待全部熔融后，加入碳酸钙、维生素D3和上述稠浸膏，分散均匀后，以液体石蜡为冷却剂滴制成丸，取出滴丸，甩干石蜡，即得滴丸剂。
2、片剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及碳酸钙、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
3、胶囊剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、碳酸钙、维生素D3，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
4、颗粒剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、碳酸钙、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
5、软胶囊的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、碳酸钙、维生素D3混匀，再加入适量聚乙二醇-400和少量丙三醇，混匀，压制成软胶囊。
6、煎膏剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎，加10倍量75％的乙醇分别提取两次，第一次先浸泡30分钟后提取2小时，滤过；第二次提取1.5小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.05g/ml，加入碳酸钙，混匀，继续浓缩至相对密度1.20g/ml左右的稠膏，加入适量液体麦芽糖醇液及维生素D3、木瓜香精、薄荷脑，混匀，制成煎膏剂。
本发明的药物组合物是由芍药甘草汤适当加味而来，芍药甘草汤是张仲景《伤寒论》中的著名方剂，是常用的缓急止痛方，具有和营散逆，舒挛止痛的功用，主治伤寒伤阴，筋脉失濡，腿脚挛急，脘腹疼痛，现代药理研究证明其具有显著的解痉、镇痛、镇静、抗炎、抗溃疡等药理作用。方中白芍味苦、酸，具有平肝止痛，养血敛阴的功效；甘草味甘，具有补脾益气，缓急止痛等功效；二者相合，共奏酸甘化阴，柔肝益脾，缓急止痛之功，共为君药。木瓜平肝舒筋，和胃化湿，加用木瓜增强其舒筋活络，消肿缓急的功效，是为臣药。川芎能活血行气止痛，有利于通顺血脉，破除血痹，加用川芎有扩张血管，改善微循环，促进成骨的功效，是为佐助药。全方共奏缓急止痛，止痉挛的功效。与西药碳酸钙、维生素D结合后使本方既能快速缓解由骨质疏松症所致的疼痛和痉挛等症状，又能针对骨质疏松症钙质流失的根本，从而达到快速治标与逐步治本的功效。
本发明的药物组合物中的各味药根据中医药理论及芍药甘草汤在临床中对治疗各种痛证、痉挛的长期运用，合理优化处方比例及组合，其效果将明显优于单纯钙剂，而且有利于克服联合用药时如骨吸收抑制剂等的副作用，从而为骨质疏松症患者的治疗提供了一个安全、有效的制剂，达到了本发明的目的。
以下通过与市场上治疗骨质疏松症的主要钙剂品种的功效成分对比说明本发明药物组合物所具备有益效果 目前国内防治骨质疏松症的药物及保健钙剂品种较多，现将其与本发明药物列表对比如下 通过以上对比分析可知，常规防治骨质疏松症的钙剂大多只是单一方面考虑了直接补充钙元素，所不同的只是钙源选择稍有差异。碳酸钙由于钙元素含量高；吸收率好，与牛奶的吸收率相当；安全性高，收入了2000版和2005版中国药典；价格相对便宜，为大众所所接受，所以各钙剂品种中以碳酸钙作钙源为多，但碳酸钙长期运用易产生嗳气、便秘等副作用。本发明药物不仅针对补钙；而且针对骨质疏松症的主要临床症状的改善；针对钙源及联合用药副作用的消除；针对胃肠道吸收功能的改善，所以其效果明显优于普通钙剂。
综合以上对比分析，总结本发明药物组合物的优点及积极效果为 1、处方设计更合理 和之前上市产品处方组成的创新点在于其摆脱了传统思路一直只局限在促进钙吸收方面的做法。本发明药物采用中西药结合物，其组方思路为在补充钙质，促进钙吸收的同时，在普通钙源的基础上引入芍药甘草汤，通过中药成分快速缓解因缺钙带来的疼痛、抽筋等症状，从而达到快速治标，标本兼治的效果。
2、有利于提高患者治疗的依从性 2.1原发性骨质疏松症的临床表现和体征，主要是疼痛，其次为身体缩短、驼背、骨折及呼吸系统障碍。疼痛是骨质疏松症最常见、最主要的症状。包括1)骨痛；2)肌肉疼痛。据有关资料统计，骨质疏松症患者中67％为局限性腰背疼痛，9％为腰背痛伴四肢放射痛，10％为腰背痛伴带状痛，4％腰背痛伴麻木感，10％不仅腰背痛，而且伴有四肢麻木和屈伸腰背时出现肋间神经痛和无力感。芍药甘草汤切实有效的止痛缓急功能有利于迅速缓解和消除骨质疏松所出现的疼痛与痉挛症状，从而提高患者治疗的依从性。
2.2老年疼痛是困扰老年人的另一个重要不利因素，长期的疼痛和由其引发的行动受限，不仅严重影响了生活质量，易引发忧郁情绪，而且还连锁引发其他一系列的问题；中老年人又普遍多少有血瘀的现象。芍药甘草汤的止痛效果不仅能治疗主症骨质疏松的疼痛，同时对其他兼症因素引起的疼痛有治疗效果，这样带来的好处不仅提高了中老年人的生活质量，而且提高了治疗的依从性，从而更易于为患者接受。临床治疗一个很重要的目的就是临床症状的消失，引入芍药甘草汤能迅速消除主症和兼症的临证症状，是其领先其他钙剂的主要手段。而且其对心血管方面的积极功效在长期应用中会产生对心血管的有利因素，改善器官代谢状况，促进骨重建，从而与补钙源起到双管齐下的效果。
3、有利于缓解和消除主药的副作用 碳酸钙在长期运用中最常见的不良反应就是嗳气、便秘等胃肠道反应，芍药甘草汤由于其在治疗胃肠病及治疗便秘等的有效的积极的作用，在和碳酸钙联合使用后，将有效消除这些不良反应的发生。
4、有利于缓解和消除联合用药的副作用 补充钙剂是治疗骨质疏松症的最基础用药，二膦酸盐类(尤以阿仑膦酸钠，商品名福善美，美国(杭州)默沙东公司生产)是治疗骨质疏松的一线用药，在临床骨质疏松症的治疗中，常将二者联合起来一起用药，以达到减少骨破坏促进骨形成的作用。二膦酸盐类在临床运用中最常见和最突出的不良反应现象是胃肠道不良反应，已经证实二膦酸盐类药物的副作用与食管刺激和溃疡有关，从而导致烧心、腹痛、胸痛和恶心，这些症状一般出现在开始用药的几周内，但严重的胃肠道出血和食管穿孔则较少见。芍药甘草汤在治疗胃痛、胃溃疡方面有积极有效的效果，将本发明药物组合物与二膦酸盐类联用肯定优于其与普通钙剂联用，正是由于本发明药物组合物的积极正性作用，将成为联合用药的钙剂中的首选。
5、有利于改善脾胃功能，增强肠Ca2+吸收 发生骨质疏松症一个很重要的因素就是肠Ca2+吸收能力的减弱，中老年人随着年龄增加，肠道吸收能力减弱，肠Ca2+吸收量随之减少，导致体内Ca2+来源不足。本发明药物组合物对脾胃具有积极的正性改善作用，有利于改善胃肠道的正常功能，从而促进胃肠道对钙的吸收能力。
6、针对了中老年人身体机能的变化情况 中老年人随年龄的增加，肌体及脏腑功能逐渐减弱，表现在血循环上为血液流变学改变及微循环血栓，血液有呈粘、浓、凝、聚变化的倾向，正常的血液供应是保证骨营养与重建的基础，本发明药物组合物一方面能积极改善血液循环状况，另一方面又有直接促进骨形成的作用。
本发明的另一目的在于将该组合物制备成一种工艺简单可行，质量稳定可靠，疗效安全有效的适宜临床运用的药物剂型，以下通过工艺研究说明本发明组合物的工艺稳定性与质量可控性 1.材料与方法 1.1材料按本发明优选的处方组成分别称取处方比例的白芍、甘草、木瓜和川芎，及碳酸钙、维生素D3，并按制备方法所制得的制剂。
1.2方法 1.2.1考察浸膏收得率及各剂型相应质量检查项目。
1.2.2其他项目按2010版《中国药典》一部附录执行。
2.数据
结论由以上实验结果可见，“本发明制剂”组方合理，工艺简单可行，制成的产品质量稳定、可控。
以下通过动物药效学实验，说明本发明药物组合物的治疗效果。
1.材料与方法 1.1实验动物及分组昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重20±2克，由广东省医学试验动物中心提供。将小鼠随机分为生理盐水组，钙尔奇D600组，本发明制剂组，每组10只。
1.2药品与试剂生理盐水(石家庄四药有限公司)，钙尔奇D600(惠氏百宫制药有限公司)，均购自广州采芝林药房；醋酸(天津市化学试剂五厂)；本发明制剂按煎膏剂制备方法制备(成人每次10ml，1日2次，含钙元素600mg)。
1.3实验方法 1.3.1实验剂量换算按动物与人体表比换算公司计算小鼠使用剂量，本发明制剂组给药剂量相当于11.88g生药量/kg，内含钙元素2.4mg；加适量蒸馏水混匀。
钙尔奇D600组按碳酸钙6.0mg/kg给药，内含钙元素2.4mg；研粉后加适量蒸馏水混匀。
生理盐水组直接给予生理盐水。
1.3.2醋酸扭体法按上述分组，每日灌胃1次，连续3天，于末次给药后30min，各腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，观察并记录注射醋酸溶液后15min内出现的扭体反应(腹部收缩内凹、伸展后肢、臀部抬高、蠕行)的次数和时间。并计算药物的镇痛百分率镇痛率＝(生理盐水组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/生理盐水组平均扭体次数×100％。并用t检验观察组间差异。
2.结果 对醋酸扭体反应的影响(n＝10，
)
注与生理盐水及钙尔奇D600组比较*P＜0.01 结论由以上实验结果可知，单纯钙剂组和生理盐水组类似，在短期运用时几乎没有镇痛效果，两者间几无差异；而本发明制剂则由于中药成分的加入，具有明显的镇痛作用，与前两组比较有显著性差异，本发明制剂在缓解疼痛方面要显著优于单纯钙剂。
具体实施例方式 下面结合具体实施方式
对本发明做进一步描述 实施例1-滴丸剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍5甘草5 木瓜5川芎3 钙源0.5 维生素D31.25。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；取聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中，加热至90℃～95℃，待全部熔融后，加入碳酸钙、维生素D3和上述稠浸膏，分散均匀后，以液体石蜡为冷却剂滴制成丸，取出滴丸，甩干石蜡，即得滴丸剂。
实施例2-片剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍100 甘草30 木瓜30川芎20 钙源3 维生素D310。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及磷酸氢钙、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
实施例3-片剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍9 甘草9 木瓜25川芎10 钙源2.5 维生素D33.75。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及柠檬酸钙、苹果酸钙、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
实施例4-胶囊剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍60甘草20 木瓜20川芎15 钙源2 维生素D35。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、螯合钙、维生素D3，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
实施例5-颗粒剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍30甘草10 木瓜9 川芎9 钙源1.5 维生素D33.125。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、碳酸钙、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
实施例6-颗粒剂的制备 白芍12甘草12 木瓜15川芎7 钙源6 维生素D37.5。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎、牡蛎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、乳酸钙、葡萄糖酸钙、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
实施例7-软胶囊的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍15甘草15 木瓜13川芎6 钙源1 维生素D34.5。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、硫酸钙、维生素D3混匀，再加入适量聚乙二醇-400和少量丙三醇，混匀，压制成软胶囊。
实施例8-煎膏剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍45甘草18 木瓜12川芎13 钙源3 维生素D32.5。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎，加10倍量75％的乙醇分别提取两次，第一次先浸泡30分钟后提取2小时，滤过；第二次提取1.5小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.05g/ml，加入枸橼酸钙，混匀，继续浓缩至相对密度1.20g/ml左右的稠膏，加入适量液体麦芽糖醇液及维生素D3、木瓜香精、薄荷脑，混匀，制成煎膏剂。
权利要求
1.一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由以下重量份的原料药制成
白芍5-100甘草 5-30
木瓜5-30 川芎 3-20
钙源0.5-6维生素D3 1.25-10。
2.根据权利要求1所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由以下重量份的原料药制成
白芍5-60甘草5-20
木瓜5-20川芎3-15
钙源0.5-3 维生素D31.25-5。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于所述的钙源为碳酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、醋酸钙、硫酸钙、螯合钙、珍珠、珍珠母或牡蛎等中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于本发明药物组合物可为滴丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊或煎膏剂。
5.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；取聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中，加热至90℃～95℃，待全部熔融后，加入钙源、维生素D3和上述稠浸膏，分散均匀后，以液体石蜡为冷却剂滴制成丸，取出滴丸，甩干石蜡，即得滴丸剂。
6.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及钙源、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
7.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、钙源、维生素D3，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
8.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、钙源、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
9.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、钙源、维生素D3混匀，再加入适量聚乙二醇-400和少量丙三醇，混匀，压制成软胶囊。
10.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎，加10倍量75％的乙醇分别提取两次，第一次先浸泡30分钟后提取2小时，滤过；第二次提取1.5小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.05g/ml，加入钙源，混匀，继续浓缩至相对密度1.20g/ml左右的稠膏，加入适量液体麦芽糖醇液及维生素D3、木瓜香精、薄荷脑，混匀，制成煎膏剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗骨质疏松症的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成白芍5-100；甘草5-30；木瓜5-30；川芎3-20；钙源0.5-6；维生素D31.25-10。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种能有效治疗骨质疏松症且能有效改善疼痛、痉挛等临床症状且不易对胃肠道产生副作用的药物组合物；本发明的另一个目的是提供一种制备该药物组合物的方法。
文档编号A61P19/10GK101766709SQ20101011376
公开日2010年7月7日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者涂雪莲 申请人:涂雪莲
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物；尤其是涉及一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物；本发明还涉及一种制备该药物组合物的方法。
背景技术：
骨质疏松症(OP)是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病，其发病机制目前认为与激素调控、营养状态、物理因素、免疫机能和遗传基因等均有关联。骨质疏松可分为三大类，其中最主要的一类为原发性骨质疏松症，它是随年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变。原发性骨质疏松症的临床表现和体征，主要是疼痛，其次为身体缩短、驼背、骨折及呼吸系统障碍。疼痛是骨质疏松症最常见、最主要的症状；骨质疏松症患者躯干活动时，腰背肌必须进行超常的活动，经常处于紧张状态，逐渐导致肌肉疲劳，出现肌痉挛；而由骨质疏松症所引起的髋部、手腕和脊椎骨折，这些部位的骨折已经成为影响老年人健康甚至导致死亡的一个严重问题，同时给健康机构造成巨大的财政压力。
2008年由国际骨质疏松基金会和中国健康促进会共同发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》显示，我国至少有6944万人患有骨质疏松症，2.1亿人低骨量。在我国70％～80％的中老年骨折是因骨质疏松引起的，其中保守性计算每年新发椎体骨折约有181万人，髋部骨折病人为23万人。根据我国“九五”攻关课题组流行病学研究结果表明，我国OP及低骨量的总患病率分别为22.6％和13.3％，而OP在欧洲及美国等白种人群中的患病率则更高。至2005年我国60岁以上人口所占比率已达11.3％，达到14403万人。随着平均寿命的延长，老龄化人口数量的逐步增多，预计在今后较长的一段时期内，骨质疏松的患病人数会进一步增加，其对社会和经济的影响将进一步加大。
骨质疏松症的治疗一般采用联合用药的方案，即“开源”增加骨矿物质的供应；促进骨的形成；“节流”减少骨破坏。其药物包括①促进骨矿化剂钙剂、维生素D；②骨吸收抑制剂双膦酸盐、依普拉芬、雌激素或选择性雌激素受体调节剂、降钙素；③骨形成促进剂甲状旁腺素、氟制剂；④中成药。其中钙剂为治疗骨质疏松症的基础用药，但单纯的钙剂在很多情况下对“疼痛”、“痉挛”等症状的改善情况不佳；骨吸收抑制剂及骨形成促进剂使用时易产生胃肠道反应等副作用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种能有效治疗骨质疏松症且能有效改善疼痛、痉挛等临床症状且不易对胃肠道产生副作用的药物组合物； 本发明的另一个目的是提供一种制备该药物组合物的方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案 一种治疗骨质疏松症的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成 白芍5-100甘草5-30 木瓜5-30 川芎3-20 钙源0.5-6维生素D31.25-10。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成 白芍5-60 甘草5-20 木瓜5-20 川芎3-15 钙源0.5-3维生素D31.25-5。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其中所述的钙源可以为碳酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、醋酸钙、硫酸钙、螯合钙、珍珠、珍珠母或牡蛎等中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，本发明进一步优选的药物组合物是由如下比例的原料药制成的 白芍30 甘草10 木瓜9 川芎9 碳酸钙 1.5维生素D33.125。
如上所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于本发明药物组合物可为滴丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊或煎膏剂。
一种制备上述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，或直接用75％乙醇提取两次，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；将稠浸膏直接或者干燥后粉碎成干膏粉，加入钙源，维生素D3及其他适量辅料，混合，成型，制成各种临床上适宜的剂型。
以下分别说明各种常用剂型的制剂过程 1、滴丸剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；取所得的稠浸膏，先将聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中，加热至90℃～95℃，待全部熔融后，加入碳酸钙、维生素D3和上述稠浸膏，分散均匀后，以液体石蜡为冷却剂滴制成丸，取出滴丸，甩干石蜡，即得滴丸剂。
2、片剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及碳酸钙、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
3、胶囊剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、碳酸钙、维生素D3，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
4、颗粒剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、碳酸钙、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
5、软胶囊的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、碳酸钙、维生素D3混匀，再加入适量聚乙二醇-400和少量丙三醇，混匀，压制成软胶囊。
6、煎膏剂的制备 取白芍、甘草、木瓜、川芎，加10倍量75％的乙醇分别提取两次，第一次先浸泡30分钟后提取2小时，滤过；第二次提取1.5小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.05g/ml，加入碳酸钙，混匀，继续浓缩至相对密度1.20g/ml左右的稠膏，加入适量液体麦芽糖醇液及维生素D3、木瓜香精、薄荷脑，混匀，制成煎膏剂。
本发明的药物组合物是由芍药甘草汤适当加味而来，芍药甘草汤是张仲景《伤寒论》中的著名方剂，是常用的缓急止痛方，具有和营散逆，舒挛止痛的功用，主治伤寒伤阴，筋脉失濡，腿脚挛急，脘腹疼痛，现代药理研究证明其具有显著的解痉、镇痛、镇静、抗炎、抗溃疡等药理作用。方中白芍味苦、酸，具有平肝止痛，养血敛阴的功效；甘草味甘，具有补脾益气，缓急止痛等功效；二者相合，共奏酸甘化阴，柔肝益脾，缓急止痛之功，共为君药。木瓜平肝舒筋，和胃化湿，加用木瓜增强其舒筋活络，消肿缓急的功效，是为臣药。川芎能活血行气止痛，有利于通顺血脉，破除血痹，加用川芎有扩张血管，改善微循环，促进成骨的功效，是为佐助药。全方共奏缓急止痛，止痉挛的功效。与西药碳酸钙、维生素D结合后使本方既能快速缓解由骨质疏松症所致的疼痛和痉挛等症状，又能针对骨质疏松症钙质流失的根本，从而达到快速治标与逐步治本的功效。
本发明的药物组合物中的各味药根据中医药理论及芍药甘草汤在临床中对治疗各种痛证、痉挛的长期运用，合理优化处方比例及组合，其效果将明显优于单纯钙剂，而且有利于克服联合用药时如骨吸收抑制剂等的副作用，从而为骨质疏松症患者的治疗提供了一个安全、有效的制剂，达到了本发明的目的。
以下通过与市场上治疗骨质疏松症的主要钙剂品种的功效成分对比说明本发明药物组合物所具备有益效果 目前国内防治骨质疏松症的药物及保健钙剂品种较多，现将其与本发明药物列表对比如下 通过以上对比分析可知，常规防治骨质疏松症的钙剂大多只是单一方面考虑了直接补充钙元素，所不同的只是钙源选择稍有差异。碳酸钙由于钙元素含量高；吸收率好，与牛奶的吸收率相当；安全性高，收入了2000版和2005版中国药典；价格相对便宜，为大众所所接受，所以各钙剂品种中以碳酸钙作钙源为多，但碳酸钙长期运用易产生嗳气、便秘等副作用。本发明药物不仅针对补钙；而且针对骨质疏松症的主要临床症状的改善；针对钙源及联合用药副作用的消除；针对胃肠道吸收功能的改善，所以其效果明显优于普通钙剂。
综合以上对比分析，总结本发明药物组合物的优点及积极效果为 1、处方设计更合理 和之前上市产品处方组成的创新点在于其摆脱了传统思路一直只局限在促进钙吸收方面的做法。本发明药物采用中西药结合物，其组方思路为在补充钙质，促进钙吸收的同时，在普通钙源的基础上引入芍药甘草汤，通过中药成分快速缓解因缺钙带来的疼痛、抽筋等症状，从而达到快速治标，标本兼治的效果。
2、有利于提高患者治疗的依从性 2.1原发性骨质疏松症的临床表现和体征，主要是疼痛，其次为身体缩短、驼背、骨折及呼吸系统障碍。疼痛是骨质疏松症最常见、最主要的症状。包括1)骨痛；2)肌肉疼痛。据有关资料统计，骨质疏松症患者中67％为局限性腰背疼痛，9％为腰背痛伴四肢放射痛，10％为腰背痛伴带状痛，4％腰背痛伴麻木感，10％不仅腰背痛，而且伴有四肢麻木和屈伸腰背时出现肋间神经痛和无力感。芍药甘草汤切实有效的止痛缓急功能有利于迅速缓解和消除骨质疏松所出现的疼痛与痉挛症状，从而提高患者治疗的依从性。
2.2老年疼痛是困扰老年人的另一个重要不利因素，长期的疼痛和由其引发的行动受限，不仅严重影响了生活质量，易引发忧郁情绪，而且还连锁引发其他一系列的问题；中老年人又普遍多少有血瘀的现象。芍药甘草汤的止痛效果不仅能治疗主症骨质疏松的疼痛，同时对其他兼症因素引起的疼痛有治疗效果，这样带来的好处不仅提高了中老年人的生活质量，而且提高了治疗的依从性，从而更易于为患者接受。临床治疗一个很重要的目的就是临床症状的消失，引入芍药甘草汤能迅速消除主症和兼症的临证症状，是其领先其他钙剂的主要手段。而且其对心血管方面的积极功效在长期应用中会产生对心血管的有利因素，改善器官代谢状况，促进骨重建，从而与补钙源起到双管齐下的效果。
3、有利于缓解和消除主药的副作用 碳酸钙在长期运用中最常见的不良反应就是嗳气、便秘等胃肠道反应，芍药甘草汤由于其在治疗胃肠病及治疗便秘等的有效的积极的作用，在和碳酸钙联合使用后，将有效消除这些不良反应的发生。
4、有利于缓解和消除联合用药的副作用 补充钙剂是治疗骨质疏松症的最基础用药，二膦酸盐类(尤以阿仑膦酸钠，商品名福善美，美国(杭州)默沙东公司生产)是治疗骨质疏松的一线用药，在临床骨质疏松症的治疗中，常将二者联合起来一起用药，以达到减少骨破坏促进骨形成的作用。二膦酸盐类在临床运用中最常见和最突出的不良反应现象是胃肠道不良反应，已经证实二膦酸盐类药物的副作用与食管刺激和溃疡有关，从而导致烧心、腹痛、胸痛和恶心，这些症状一般出现在开始用药的几周内，但严重的胃肠道出血和食管穿孔则较少见。芍药甘草汤在治疗胃痛、胃溃疡方面有积极有效的效果，将本发明药物组合物与二膦酸盐类联用肯定优于其与普通钙剂联用，正是由于本发明药物组合物的积极正性作用，将成为联合用药的钙剂中的首选。
5、有利于改善脾胃功能，增强肠Ca2+吸收 发生骨质疏松症一个很重要的因素就是肠Ca2+吸收能力的减弱，中老年人随着年龄增加，肠道吸收能力减弱，肠Ca2+吸收量随之减少，导致体内Ca2+来源不足。本发明药物组合物对脾胃具有积极的正性改善作用，有利于改善胃肠道的正常功能，从而促进胃肠道对钙的吸收能力。
6、针对了中老年人身体机能的变化情况 中老年人随年龄的增加，肌体及脏腑功能逐渐减弱，表现在血循环上为血液流变学改变及微循环血栓，血液有呈粘、浓、凝、聚变化的倾向，正常的血液供应是保证骨营养与重建的基础，本发明药物组合物一方面能积极改善血液循环状况，另一方面又有直接促进骨形成的作用。
本发明的另一目的在于将该组合物制备成一种工艺简单可行，质量稳定可靠，疗效安全有效的适宜临床运用的药物剂型，以下通过工艺研究说明本发明组合物的工艺稳定性与质量可控性 1.材料与方法 1.1材料按本发明优选的处方组成分别称取处方比例的白芍、甘草、木瓜和川芎，及碳酸钙、维生素D3，并按制备方法所制得的制剂。
1.2方法 1.2.1考察浸膏收得率及各剂型相应质量检查项目。
1.2.2其他项目按2010版《中国药典》一部附录执行。
2.数据
结论由以上实验结果可见，“本发明制剂”组方合理，工艺简单可行，制成的产品质量稳定、可控。
以下通过动物药效学实验，说明本发明药物组合物的治疗效果。
1.材料与方法 1.1实验动物及分组昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重20±2克，由广东省医学试验动物中心提供。将小鼠随机分为生理盐水组，钙尔奇D600组，本发明制剂组，每组10只。
1.2药品与试剂生理盐水(石家庄四药有限公司)，钙尔奇D600(惠氏百宫制药有限公司)，均购自广州采芝林药房；醋酸(天津市化学试剂五厂)；本发明制剂按煎膏剂制备方法制备(成人每次10ml，1日2次，含钙元素600mg)。
1.3实验方法 1.3.1实验剂量换算按动物与人体表比换算公司计算小鼠使用剂量，本发明制剂组给药剂量相当于11.88g生药量/kg，内含钙元素2.4mg；加适量蒸馏水混匀。
钙尔奇D600组按碳酸钙6.0mg/kg给药，内含钙元素2.4mg；研粉后加适量蒸馏水混匀。
生理盐水组直接给予生理盐水。
1.3.2醋酸扭体法按上述分组，每日灌胃1次，连续3天，于末次给药后30min，各腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，观察并记录注射醋酸溶液后15min内出现的扭体反应(腹部收缩内凹、伸展后肢、臀部抬高、蠕行)的次数和时间。并计算药物的镇痛百分率镇痛率＝(生理盐水组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/生理盐水组平均扭体次数×100％。并用t检验观察组间差异。
2.结果 对醋酸扭体反应的影响(n＝10，
)
注与生理盐水及钙尔奇D600组比较*P＜0.01 结论由以上实验结果可知，单纯钙剂组和生理盐水组类似，在短期运用时几乎没有镇痛效果，两者间几无差异；而本发明制剂则由于中药成分的加入，具有明显的镇痛作用，与前两组比较有显著性差异，本发明制剂在缓解疼痛方面要显著优于单纯钙剂。
具体实施例方式 下面结合具体实施方式
对本发明做进一步描述 实施例1-滴丸剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍5甘草5 木瓜5川芎3 钙源0.5 维生素D31.25。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；取聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中，加热至90℃～95℃，待全部熔融后，加入碳酸钙、维生素D3和上述稠浸膏，分散均匀后，以液体石蜡为冷却剂滴制成丸，取出滴丸，甩干石蜡，即得滴丸剂。
实施例2-片剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍100 甘草30 木瓜30川芎20 钙源3 维生素D310。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及磷酸氢钙、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
实施例3-片剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍9 甘草9 木瓜25川芎10 钙源2.5 维生素D33.75。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及柠檬酸钙、苹果酸钙、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
实施例4-胶囊剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍60甘草20 木瓜20川芎15 钙源2 维生素D35。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、螯合钙、维生素D3，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
实施例5-颗粒剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍30甘草10 木瓜9 川芎9 钙源1.5 维生素D33.125。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、碳酸钙、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
实施例6-颗粒剂的制备 白芍12甘草12 木瓜15川芎7 钙源6 维生素D37.5。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎、牡蛎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、乳酸钙、葡萄糖酸钙、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
实施例7-软胶囊的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍15甘草15 木瓜13川芎6 钙源1 维生素D34.5。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、硫酸钙、维生素D3混匀，再加入适量聚乙二醇-400和少量丙三醇，混匀，压制成软胶囊。
实施例8-煎膏剂的制备 本发明治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于主要由以下重量份的原料药制成 白芍45甘草18 木瓜12川芎13 钙源3 维生素D32.5。
具体的制备方法是取白芍、甘草、木瓜、川芎，加10倍量75％的乙醇分别提取两次，第一次先浸泡30分钟后提取2小时，滤过；第二次提取1.5小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.05g/ml，加入枸橼酸钙，混匀，继续浓缩至相对密度1.20g/ml左右的稠膏，加入适量液体麦芽糖醇液及维生素D3、木瓜香精、薄荷脑，混匀，制成煎膏剂。
权利要求
1.一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由以下重量份的原料药制成
白芍5-100甘草 5-30
木瓜5-30 川芎 3-20
钙源0.5-6维生素D3 1.25-10。
2.根据权利要求1所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于该药物组合物主要由以下重量份的原料药制成
白芍5-60甘草5-20
木瓜5-20川芎3-15
钙源0.5-3 维生素D31.25-5。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于所述的钙源为碳酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、醋酸钙、硫酸钙、螯合钙、珍珠、珍珠母或牡蛎等中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的一种治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于本发明药物组合物可为滴丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊或煎膏剂。
5.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏；取聚乙二醇6000(PEG-6000)适量至容器中，加热至90℃～95℃，待全部熔融后，加入钙源、维生素D3和上述稠浸膏，分散均匀后，以液体石蜡为冷却剂滴制成丸，取出滴丸，甩干石蜡，即得滴丸剂。
6.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、糖粉和甘露醇，及钙源、维生素D3，混匀，制成颗粒，干燥，拌入适量硬脂酸镁，压成片剂。
7.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉，加入适量淀粉、钙源、维生素D3，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
8.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、钙源、维生素D3，加入适量糖粉及糊精，混匀，制成有糖型颗粒剂；或加入适量可溶性淀粉、甘露醇及甜菊糖，混匀，制成无糖型颗粒剂。
9.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎加水煎煮两次，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，加乙醇使溶液含醇量为75％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至稠浸膏。真空干燥成干膏后粉碎成干膏粉或直接喷雾干燥得干膏粉；取所得的干膏粉、钙源、维生素D3混匀，再加入适量聚乙二醇-400和少量丙三醇，混匀，压制成软胶囊。
10.一种制备权利要求4所述治疗骨质疏松症的药物组合物的方法，包括以下步骤
取白芍、甘草、木瓜、川芎，加10倍量75％的乙醇分别提取两次，第一次先浸泡30分钟后提取2小时，滤过；第二次提取1.5小时，滤过，合并两次提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度约1.05g/ml，加入钙源，混匀，继续浓缩至相对密度1.20g/ml左右的稠膏，加入适量液体麦芽糖醇液及维生素D3、木瓜香精、薄荷脑，混匀，制成煎膏剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗骨质疏松症的药物组合物，主要由以下重量份的原料药制成白芍5-100；甘草5-30；木瓜5-30；川芎3-20；钙源0.5-6；维生素D31.25-10。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种能有效治疗骨质疏松症且能有效改善疼痛、痉挛等临床症状且不易对胃肠道产生副作用的药物组合物；本发明的另一个目的是提供一种制备该药物组合物的方法。
文档编号A61P19/10GK101766709SQ20101011376
公开日2010年7月7日 申请日期2010年2月10日 优先权日2010年2月10日
发明者涂雪莲 申请人:涂雪莲
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