异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：：异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物及其作为e-分泌酶抑制剂用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病及其它由e-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病的药物的用途。
背景技术：
：阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为进行性的记忆减退和认知障碍，最终丧失生活自理能力，其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结(neurofibrillarytangle)以及细胞外存在老年斑(senileplaque)。老年斑的主要成份是一系列长短不等的P_淀粉样多肽-amyloidp印tide，A化是一种含有3943个氨基酸的多肽，来源于P淀粉样前体蛋白-amyloidprecursorprotein,P-APP)。PAPP在体内裂解有两种途径非淀粉样途径和淀粉样途径。非淀粉样途径是指P-APP经ci-分泌酶、y-分泌酶裂解后，不产生AP;淀粉样途径是指P_分泌酶(P-secretase)在P_APP的N端进行裂解，产生包含完整AP序列的P-CTF(C-terminalfragments)，随后P-CTF被y-分泌酶裂解形成AP。[oo(h]P-分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶，也称之为BACEl、Asp2或Mem即sin-2(SinhaS，AndersonJP，BarbourR，etal:Nature，1999，402(6761):537—540)。由于AP的产生与代谢、解离与聚积的不均衡，异常多的AI3逐渐聚积形成老年斑，从而导致了其它如神经纤维缠结、小神经胶质细胞炎症、神经元细胞衰亡和神经递质缺乏等病理改变，最终形成老年痴呆症。e-分泌酶是产生AP的限速酶，因此，通过抑制P-分泌酶的活性来减少或阻断A|3的生成，从而降低AP的含量，防止AP在脑内聚积继续形成老年斑来预防或治疗阿尔茨海默病(HardyJ，DennisDJ.Science,2002，297:353-356)。同时也可以用于预防或治疗其它由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合症等疾病BACE1基因敲除的小鼠脑内没有的产生，生活基本正常，进一步表明可以通过阻断AP的产生来预防或治疗由AP聚集或沉淀引起的疾病，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，并且推断不会产生很大的副作用(RoberdsSL，AndersonJ，BasiG，etal:HumMolGenet，2001，10(12):1317-1324)。
发明内容本发明的目的是寻找并开发新颖的P-分泌酶抑制剂，通过抑制P-分泌酶的活性，减少或阻断淀粉样前体蛋白被P-分泌酶代谢生成P-淀粉样多肽，从而降低P-淀粉样多肽的含量，防止其在脑内聚积形成老年斑来治疗或预防阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病及其它与P-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合症等疾病。本发明人经过研究发现，具有下面通式I、II、III和IV的化合物具有抑制13_分泌酶的活性，可以减少淀粉样前体蛋白被P-分泌酶代谢生成P-淀粉样多肽，从而降低P-淀粉样多肽在体内的含量，可以防止其在体内继续聚积形成沉淀。因此，P-分泌酶抑制剂可以用于治疗或预防阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病及其它与P-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合症等疾病。本发明基于上述发现而得以完成。发明概述本发明涉及一类如式1、式n、式ni、和式iv所示的新颖化合物，它们可以作为P-分泌酶和BACE的抑制剂的化合物，以用于治疗与13-分泌酶有关的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及含有这些化合物的前药、药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与P-分泌酶有关的疾病中的应用。发明详述本发明第一方面提供式I或式II的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中R丄选自R7选自(1)氢，(2)卣素，(3)(V6烷基、C3—e环烷基、取代或未取代苯基和吡啶基，R8a、R8b、R8e各自独立地选自(1)氢，(2)卣素，(3)-0R11，(4)-SR"，和(5)-Q—6烷基，R9、R"各自独立地选自(1)氢，(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C卜6烷基，(3)甲基取代或未取代的C3—6环烷基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，禾口(5)节基，或者R9和Rw可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；f选自C卜6烷基丄3—8环烷基、苯基、卤素取代的苯基、未取代的或卤素取代的吡啶基或含氮、氧的杂环芳基；13、14各自独立地选自(1)氢，(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C卜6烷基，(3)C3—6环烷基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基或含氮、氧的杂环芳基，禾口(5)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的节基，或者R3和R4可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；R5选自(1)氢、Q—6烷基，禾口(2)选自Na、K、Li等的碱金属；R6选自(1)未被取代的或被-OR11或-SR11或-S(0)厂C卜6烷基取代的(V6烷基，(2)-0R11或-SR11，(3)氢，(4)苯基，禾口(5)节基；禾口R11在每次出现时各自独立地选自C卜e烷基、苯基、妣啶基、苄基、或者含氮或氧的杂环芳基。根据本发明第一方面的化合物，其为式III或IV的化合物根据本发明第一方面的化合物，其为式III或IV的化合物，其中R1选自R7选自(1)氢，(2)(V6烷基、苯基、吡啶基；R8a、R8b、R8c各自独立地选自(1)氢，(2)卤素；R9、R"各自独立地选自(1)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C卜6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，禾口(4)节基，或者R9和R1Q可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；R2选自C卜e烷基、(V8环烷基、苯基、卤素取代的苯基、吡啶基；13、14各自独立地选自(1)未被取代的(V6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的节基，或者R3和R4可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR"或吡咯烷或哌啶环；R6选自(1)未被取代的(V6烷基，(2)-0R11或-SR11，(3)氢，(4)苯基，禾口(5)节基；禾口R11在每次出现时各自独立地选自C卜e烷基、苯基、妣啶基、苄基、或者含氮或氧的杂环芳基。根据本发明第一方面的化合物，其为式III或IV的化合物，其中R1选自或R9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R7选自(1)氢，(2)(V6烷基；R8a、R8b、R8e各自独立地选自(1)氢，(2)卤素；R9、R"各自独立地选自(1)未被取代的(V6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，禾口(4)节基，或者R9和R1Q可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或吡咯烷或哌啶环；R2选自C卜e烷基、(V8环烷基、苯基、卤素取代的苯基、吡啶基；13、14各自独立地选自(1)未被取代的(V6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的节基，或者R3和R4可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或吡咯烷或哌啶环；R6选自(1)未被取代的(V6烷基，(2)-0R11或-SR11，(3)苯基，禾口(4)节基；禾口R11在每次出现时各自独立地选自C卜e烷基、苯基、妣啶基、苄基、或者含氮或氧的杂环芳基。根据本发明第一方面的化合物，其为式I或式II的化合物，并且其具有以下任意一项或任意多项的特征独立地具有以下含义(2-l)f选自氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、(V6烷基(例如(V4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、C3—6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、取代或未取代苯基和吡啶基(例如苯基或吡啶基)，(2-2)R8a、R8b、R8e各自独立地选自氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、-OR11、-SR11和-c卜6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)，(2-3)R9、R"各自独立地选自:氢、C卜6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、被-CN取代的C卜6烷基、被1-4个卤原子取代的C卜6烷基(例如被1-4个卤原子取代的C卜4烷基，例如三氟甲基)、C3—6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、被C卜4烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代的(Ve环烷基、苯基、被卤素或(V4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)取代的苯基、节基，或者W和R"可以合起来形成任选被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；(3)尺2选自C卜6烷基(例如(V4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、C3—8环烷基(例如C3—6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、苯基、卤素取代的苯基、任选被卤素取代的吡啶基或含氮、氧的杂环芳基；(4)R3、R4各自独立地选自氢、任选被-CN取代的C卜6烷基、任选被1-4个卤原子取代的C卜6烷基(例如任选被1-4个卤原子取代的C卜4烷基，例如甲基、三氟甲基)、C3—6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、任选被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基或含氮、氧的杂环芳基、和任选被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的节基，或者R3和R4可以合起来形成任选被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；(5)Rs选自氢、C卜6烷基(例如(V4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、碱金属(例如Na、K、Li等)；(6)R6选自任选被-OR11或-SR11或-S(0)厂C卜6烷基取代的C卜6烷基、-0R11或-SR11、氢、苯基、和节基；禾口(7)以上各项或其子项中出现的R"各自独立地选自C卜6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、苯基、吡啶基、节基、或者含氮或氧的杂环芳基。根据本发明第一方面的化合物，其选自下列化合物(卦KS)+[(S).丙-2-基}-5-(1，1_二氧代-间苯二甲酰胺；(2)NHl-[(S).丙-2-基}-5-(1，1_二氧代-间苯二甲酰胺；(3)NLKS)-1-[(S).丙-2-基}-5-(1，1_二氧代-间苯二甲酰胺；(赠-KS)+[(S).戊-2-基}-5-(1，1_二氧代-间苯二甲酰胺；(5)NLKS)-1-[(S).异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]环丙氨基)-l-羰酰氧己_2-基氨基]_3-苯基3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己_2-基氨基]-4-甲基3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]环丙氨基)-l-羰酰氧己_2-基氨基]_4-甲基15戊-2-基}-5-(1，1_二氧代间苯二甲酰胺；-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]丙-2-基酰胺；丙-2-基酰胺；丙-2-基酰胺；戊-2-基酰胺；戊-2-基酰胺；代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；6)NLKS)-1-[(S).-5-(1，1-二氧代-7)NHl-[(S).-5-(1，1-二氧代-8)NLKS)-1-[(S).-5-(1，1-二氧代-9)NLKS)-1-[(S).-5-(1，1-二氧代-3--(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)--(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)--(环丙基氨基)-l-羰酰氧己-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)--(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-10)N1-{(S)-1-[(S)-1-(环丙基氨基)-1-羰酰氧己-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)--2_基氨基]_3_苯基-N3，N3-二丙基间苯二甲-2_基氨基]_3_苯基-N3，N3-二丙基间苯二甲-2_基氨基]_3_苯基-N3，N3-二丙基间苯二甲-2-基氨基]-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲-2-基氨基]-4-甲基-N3，N3-二丙基间苯二甲11)N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧12)N1-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代_3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；1-二氧代1-二氧代1-二氧代1-二氧代代_3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；(18)N1-[(2S，3R)_4_(异丁基氨基)_3_羟基_1_苯基-丁_2_基]_5_(1，1_二氧代_3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；13)Ni[(2S，3R)-4-(3-甲氧基节氨基)_3_羟基-1-苯基-丁-2-基]_5_(1，-3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；14)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基节氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，-3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；15)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄氨基)-3-羟基+苯基-丁-2-基]-5-(1，-3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；16)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，-3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；17)N1-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧19)N1-[(2R，3S)-2-羟基-1-(异丁基氨基)-5-甲基己-3-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；禾口(20)N1-[(2R，3S)_2_羟基_1_(异丁基氨基)_5_甲基己_3_基]_5_(1，1_二氧代_3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项所述的式1、式11、式111、或式IV化合物的制备方法，该方法包括以下步骤a)通过硼氰化钠-碘还原反应将L-苯丙氨酸或者L-亮氨酸的羧基还原成羟基，再经氨基保护、swern氧化等步骤，得到式1中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>b)在氰基硼氰化钠存在下使式1中间体与式2中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>反应，得到式3中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>该式3中间体进一步脱除叔丁氧基羰基，得到式4中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>c)以L-苯丙氨酸或者L-亮氨酸为起始原料，经过硼氰化钠-碘还原羧基成羟基、N-苄基保护、swern氧化等步骤得到式10中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>d)然后使式10中间体通过Corey-chaykovsky反应得到式11非对应异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>再使式11非对应异构体进一步与胺加成、脱除苄基，得到式12中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>e)在有机溶剂(例如吡啶)中，在试剂(例如S0C12)存在下，使式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>的3，3-二硫代二丙酸与式NH2R5的胺反应，得到的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>进一步用磺酰氯处理，得到zS、I、N—R5Of)使步骤e)得到的用间氯过氧苯甲酸处理，得到式5中间体再任选的使式5中间体用酸(例如三氟乙酸)处理，得到式6中间体05INHg)使酯。I用碱(例如氢氧化钠)处理，得到的单水解产物。j_h)使式7中间体分别与式5中间体和式6中间体进行suzuki偶联，分别得到式8和式9中间体i)在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式4中间体分别与式8和9中间体縮合，分别得到式I和III化合物；或者，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式12中间体分别与式8和9中间体縮合，分别得到式II和IV化合物；禾口j)任选地，使式I、II、III或IV化合物用碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾)处理，得到R5为碱金属的式I、II、III或IV化合物，R1R1经PdClJd卯f)催化得到式7中间体硼酸频那醇都其中，各符号的定义如本发明第一方面任一项所述。本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式I、II、III或IV化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，和任选的药学可接受的载体。本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的式I、II、III或IV化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与P-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述的与P-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症。在一个实施方案中，所述的与P-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症，其选自阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病、Kuru病和Down综合症等疾病。本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与P-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I、II、III或IV化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。术语"卤"、"卤素"、"Hal"或"卤代"是指氟、氯、溴、和碘。本发明中所采用的术语"烷基"、"链烯基"和"炔基"具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的"烷基"、"链烯基"和"炔基"可以统称为"烃基"或"链烃基"。如本文使用的，短语"C「Ce烷基"是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，例如C「C4烷基、C「C3烷基、C「C2烷基，其实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基。如本文使用的，短语"CfCs环烷基"是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的环状烷基，例如c3-c6环烷基、C3_C5环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。本发明还涉及如通式I、II、III和IV所示化合物的合适的可药用的盐、溶剂合物或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式I、II、III和IV化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。本发明还涉及通式1、n、ni和iv化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式I、n、ni和iv化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60^的纯度，更合适的75%，更好的85%，最好至少98%的纯度(在此处，％是指重量百分比；在本说明书中，本领域技术人员理解，该％在其出现的语境中有其公知的含义，例如在说明一液体时，通常为重量/体积百分数)。不纯化合物的制备方法可用来用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1%，更适合的5%，更好的至少10%的如通式I、II、III和IV所示的化合物或其可药用的衍生物。根据本发明的详细教导以及已有的合成化常知识，本领域技术人员可以容易地合成本发明的式I、II、III和IV化合物。在一个实施方案中，本发明涉及制备通式I、II、III和IV所示的化合物或其可药用的盐、溶剂合物或水合物的制备方法。具体地说，本发明提供了制备通式1、n、ni和iv所示的化合物的方法，其中R2、R3、RA和R6具有如上所述的定义，包括以下步骤a)反应路线1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>如反应路线1，以L-苯丙氨酸或者L-亮氨酸为起始原料，经过硼氰化钠_碘还原羧基成羟基，氨基保护，swern氧化等步骤得到中间体1。中间体1与中间体2，用氰基硼氰化钠还原氨化脱除叔丁氧羰基后得到中间体4。b)反应路线2如反应路线2，首先以3，3-二硫代二丙酸为起始原料，经过三部反应得到中间体5，5脱去R5得到6;以间苯二甲酸为起始原料，经过酯化、溴代、单水解，PdCl2(d卯f)催化得到硼酸频那醇酯7，中间体7与中间体5和6分别进行suzuki偶联得到中间体8和9。C)反应路线3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>如反应路线3，以L-苯丙氨酸或者L-亮氨酸为起始原料，经过硼氰化钠_碘还原羧基成羟基，N-苄基保护，swern氧化等步骤得到中间体10，中间体10通过Corey-chaykovsky反应得到非对应异构体11，进一步与胺加成、脱除苄基得到中间体12。d)上述中间体4与中间体8和9分别用EDC、H0BT在四氢呋喃溶液中縮合分别得到通式I和III化合物；上述中间体12与8禾P9分别用用EDC、H0BT在四氢呋喃溶液中縮合分别得到通式II和IV的化合物。通式I、II、III和IV化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混_分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。关于制备通式I、II、III和IV化合物更详尽的资料还可见实施例。此外，本发明还涉及通式I、11、111和IV的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和预防由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病。所述疾病包括不局限于如下疾病阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病，Kuru病和Down综合症等疾病。进一步地，本发明的通式I、II、III和IV的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I、II、III和IV化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压縮或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I、II、III和IV的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。根据本发明，所述的"组合物"是指"药物组合物"。包含本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施用口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物或含有它的药物组合物有效治疗中枢神经系统疾病，可优选心室内途径用药可克服化合物可能低的血脑屏障透过率。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸f丐，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐齐U，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。栓剂可包含常规的栓剂基质，该赋形剂在室温下呈固体状态，而在体温下熔化释出药物，如可可脂，其它甘油酯或蜂蜡。22对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2_辛基十二烷醇，苄醇和水。依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比O.1%，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。当用于本发明上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语"治疗和/或预防有效量"的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.00011000mg/kg体重/天，例如介于0.001100mg/kg体重/天，例如介于0.01100mg/kg体重/天，例如介于0.0110mg/kg体重/天。必须认识到，通式I、II、III和IV化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I、11、111和IV化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。具体实施例方式下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由MicromassZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。力-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率力-NMR400MHz。在本发明的上下文中，使用如下縮略语(Boc)20:草酸二叔丁酯DMSO:二甲基亚砜PdCl2(d卯f):1，1-双二苯基膦二茂铁氯化钯复合物d卯f:1，1-双二苯基膦二茂铁PdCl2(d卯f)CH2C12:1，1-双二苯基膦二茂铁氯化钯二氯甲烷复合物中间体制备例l:(S)-1-羰基-3-苯基-2-丙氨基甲酸叔丁酯的制备步骤1:(2S)-2-氨基-3-苯基-丙醇的制备将(S)-苯丙胺酸8.25g(50mmol)，50ml四氢呋喃，加入到250ml三口烧瓶，控温(TC，加入硼氰化钠4.75g(125mmol)，氮气保护下，控温(TC，滴加碘12.7g(100,1)的40ml四氢呋喃溶液。(TC反应2小时后自然升至l(TC。加热回流21h。冷却至室温，缓慢滴加15ml甲醇，直到没有气体放出。蒸除溶剂，加入15X氢氧化钾溶液75ml，二氯甲烷(75mlX3)提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，得到白色固体8.5g，收率75%。步骤2:(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备将(2S)-2-氨基-3-苯基丙醇1.6g(12mmol)、40ml四氢呋喃，加入到100ml三口烧瓶，冷却至(TC，滴加(B0C)203.9g(12mmo1)的10ml四氢呋喃溶液，升至室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液50ml，二氯甲烷萃取(30mlX2)，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到白色固体，石油醚-乙酸乙酯体积比20:1重结晶，得到白色固体2.2g，收率65.2X。步骤3:(S)-l-羰基-3-苯基-2-丙氨基甲酸叔丁酯的制备将草酰氯1.28g(10.12mmol)、45ml二氯甲烷，加入到带有滴液漏斗的250ml三口烧瓶。在氮气保护下，降温至-75t:，滴加二甲基亚砜1.22g(16.9mmo1)的15ml二氯甲烷溶液。搅拌20分钟后，滴加(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯2.15g(8.43mmo1)的20ml二氯甲烷溶液，同温反应1小时。滴加三乙胺3.38g(33.8mmo1)。搅拌10分钟后升至室温搅拌1小时。加入水30ml，有机相依次用1%HC1溶液10ml、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得到黄色固体2.3g，收率100%。中间体制备例2:(S)-4-甲基-l-羰基-2-戊氨基甲酸叔丁酯的制备反应流程反应流程24步骤1:(S)_4-甲基_2-(叔丁氧羰基氨基)_戊酸的制备将L-亮氨酸2.62g(20mmo1)、10ml的2molL-1氢氧化钠水溶液加入到50ml三口烧瓶中。冷却到Ot:，加入4.8g的(Boc)20的8ml丙酮溶液，(TC搅拌1小时，室温搅拌过夜，加水50ml，乙酸乙酯萃取(25mlX2)，弃去有机相，水层加3molL-力C1调pH=2，乙酸乙酯75ml萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到3.7g油状物，收率80.2%。步骤2:(S)_4-甲基-l-(N-甲氧基-N-甲基氨基羰基)戊_2_基氨基甲酸叔丁酯将N，0-二甲基羟胺盐酸盐3.9g(40.15mmol)、二氯甲烷20ml，加入到50ml三口瓶，冷却至(TC，滴加三乙胺5.6ml(40.15mmol)，0°C反应30分钟。另取500ml三口瓶，加入(S)-4-甲基_2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸9.0g(36.5mmo1)，四氢呋喃30ml，二氯甲烷110ml，冷却至0。C，加入上述N，O-二甲基羟胺溶液，HOBT4.9g(36.5mmo1)，冰浴冷却至(TC，滴加DCC7.4g(36.5,1)的20ml二氯甲烷溶液。(TC搅拌1小时，过滤，滤液加100ml10%柠檬酸洗涤，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析，流动相石油醚-乙酸乙酯5:1，得到7.0g油状物，收率70.0X。步骤3:(S)_4-甲基-l-羰基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备将(S)_4-甲基-l-(N-甲氧基-N-甲基氨基羰基)_戊_2_基氨基甲酸叔丁lg(3.6mmol)、12ml无水乙醚加入到带有滴液漏斗的50ml三口烧瓶。在氮气保护下，控温-4(TC，滴加四氢铝锂151mg(4mmo1)的4ml乙醚溶液，-4(TC反应lh，加入10%NaHS04溶液6ml，升至室温，搅拌lh。抽滤，滤液依次用饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，流动相石油醚-乙酸乙酯体积比10:1，得到白色固体0.5g，产率70%。中间体制备例3:(S)-2-氨基-N-异丁基己酰胺的制备步骤1:Boc-L-正亮氨酸的制备参考中间体制备例2步骤l，只是将相应原料换成L-正亮氨酸。收率80%。步骤2:(S)-l-(异丁胺基)-l-羰基-2-己氨基甲酸叔丁酯的制备将(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基乙酸3.7g(16mmo1)、异丁胺1.93ml(1.2eq)、HOBT2.16g(16mmol)、50ml二氯甲烷加入到250ml三口烧瓶中。冰浴冷却到(TC，滴力口反应流程3.3g(16mmol)DCC的20ml二氯甲烷溶液。滴完后(TC搅拌lh，升至室温，搅拌过夜。过滤除去白色固体，滤液加水50ml，用lmol*L—1HC110ml调pH=2。依次用水，饱和NaHC(^，饱禾口食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析，流动相石油醚-乙酸乙酯6:1。，得到白色固体4g，收率87X。步骤3:(S)-2-氨基-N-异丁基己酰胺将(S)-1-(异丁胺基)-1-羰基-2-己氨基甲酸叔丁酯2g(7mmo1)，乙酸乙酯30ml，加入到100ml三口瓶，冰浴降温至(TC，加入3mo1L—1盐酸乙酸乙酯溶液40ml，搅拌3.5h。蒸除溶剂，得到淡黄色油状物1.6g，收率100%。中间体制备例4:(S)-2-氨基-N-环丙胺基己酰胺(S)_2_氨基_N_环丙胺基己酰胺的制备参考中间体制备例3，只是将相应原料换成环丙胺。中间体制备例5:(S)-2-((S)-2-氨基_3_苯基-丙胺)_N_异丁基己酰胺的制备步骤1:(2S，2S)-1-(2-氨基_N_异丁基己酰胺)_3_苯基_2_丙氨基甲酸叔丁酯将(S)-1-羰基-3-苯基-2-丙氨基甲酸叔丁酯0.9g(3.5mmo1)、(S)_2_氨基-N-异丁基己酰胺盐酸盐3.2g(14mmo1)、100ml无水甲醇加入到150ml单口烧瓶内，加入NaBH3CN0.24g(3.6mmo1)室温搅拌3天。蒸除溶剂，加乙酸乙酯50ml，依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗剂，用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯体积比4:1)，得到白色固体0.6g，收率40X。步骤2:(S)-2-((S)-2-氨基_3_苯基-丙胺)_N_异丁基-己酰胺的制备向(2S，2S)-l-(2-氨基-N-异丁基己酰胺)-3-苯基-2-丙氨基甲酸叔丁酯0.6g(1.4mmo1)中加入乙酸乙酯10ml，冷却至0°C。加入3mo1*L—1盐酸乙酸乙酯溶液10ml，室温搅拌过夜。蒸除溶剂，得到白色固体O.5g，加入THFlOml，三乙胺O.2ml，搅拌30分钟，过滤，滤液旋干，得到油状物0.4g，收率89%。中间体制备例6:(S)-2-((S)-2-氨基_3_苯基-丙胺)_N_环丙基己酰胺的制备(S)-2-((S)-2-氨基-3-苯基-丙胺)_N_环丙基己酰胺的制备可参考中间体制备例5，只是将相应原料换成(S)-2-氨基-N-环丙胺基己酰胺。中间体制备例7:(S)-2-((S)-4-甲基_2_氨基-戊胺基)_N_异丁基己酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(S)-2-((S)-4-甲基-2-氨基-戊胺基)_N_异丁基己酰胺的制备可以参考中间体制备例5，只是将相应原料换成(S)_4-甲基-l-羰基-2-氨基甲酸叔丁酯。中间体制备例8:(S)-2-((S)-4-甲基_2_氨基-戊胺基)_N_环丙基己酰胺的制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>戊胺基)-N-环丙基己酰胺的制备参考中间体制甲基-l-羰基-2-戊氨基甲酸叔丁酯与(S)-2-氨(S)-2-((S)-4-甲基-2.备例5，只是将相应原料换成(S)-4基-N-环丙胺基己酰胺。中间体制备例9:1,1-二氧-3-羰基-5-氯异噻唑啉酮的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>反应流禾'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步骤1:S，S-二硫代二丙酸二叔丁酯的制备向500ml三口烧瓶内加入S，S_二硫代二丙酸80g(0.38mol)、吡啶0.3ml。控温10。C下滴加105.5mlS0Cl2溶液(1.48mol)，室温搅拌两天。减压蒸除过量S0Cl2，加入160ml二氯乙烷。将叔丁胺139ml(1.52mol)、二氯乙烷200ml加入到1000ml三口烧瓶，控温10°C以下，滴加上述S，S-二硫代二丙酰氯的二氯乙烷溶液，室温搅拌过夜。过滤，滤饼水洗至pH=6，得到黄色固体，滤液依次用10%柠檬酸、饱和NaHC03水溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na^04干燥。旋干，得到黄色固体，石油醚-乙酸乙酯l:1重结晶，收率80%。步骤2:N-叔丁基-5-氯-3-羰酰氧_2，3_二氢异噻唑的制备将S，S-二硫代二丙酸二叔丁酯40g(0.135mol)、二氯乙烷280ml加入到1000ml三口烧瓶中。15。C下滴加磺酰氯S02CL234ml(0.42mol，)的40ml二氯乙烷溶液，室温搅拌6h，倒入200ml水中。依次用饱和NaHC03溶液、水、饱和食盐水洗。蒸除溶剂，得到棕红色液体，加入石油醚50ml提取，蒸除石油醚，得到较纯品10.3g，收率40%。步骤3:1，1-二氧代-5-氯-4-叔丁基-3-羰酰氧_2，3_二氢异噻唑的制备将N-叔丁基-5-氯-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑12.2g(0.064mol)、二氯甲烷160ml加入到250ml单口烧瓶。在2(TC下加入间氯过氧苯甲酸32.3g，室温搅拌3天，抽滤，滤饼用二氯甲烷20mlX2洗剂。向滤液中加入150ml水、10g硫代硫酸钠溶液，分液。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到固体14g，环己烷乙酸乙酯体积比4:l重结晶，得到白色固体6.2g，收率44X。步骤4:l，l-二氧代-5-氯-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑将1，1-二氧代-5-氯-4-叔丁基-3-羰酰氧-2，3_二氢异噻唑1.3g(5.9mmo1)、三氟乙酸3ml加入到10ml微波反应试管中，在13(TC反应10min，蒸除三氟乙酸，硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇体积比20:1)，得到0.8g，收率79X。中间体制备例10:3-(1,1-二氧代-3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-5-((R)-2-苯基乙胺羰基)-苯甲酸反应流程步骤1:3-溴-5-甲氧羰基苯甲酸的制备将5-溴间苯二甲酸二甲酯4.41g(15.7mmol)、50ml甲醇加入到100ml三口烧瓶。加热至5(TC溶解，滴加2mo1L—1氢氧化钠水溶液7.85ml，在5(TC下回流lh。将反应液倒入100ml水中，用3mol*L—1HC1调节pH=1，乙酸乙酯萃取(50mlX2)。合并有机相，和水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到白色固体3.5g，收率95%。步骤2:(R)-3-溴-5-(l-苯基乙氨基甲酰)苯甲酸甲酯将3-溴-5-甲氧羰基苯甲酸2.598(10咖01)、0-甲基节胺1.45g(lOmmol)、H0BT1.35g、THF45ml加入到100ml反应瓶中，搅拌溶解。(TC下滴加DCC2.06g(llmmo1)的THF溶液10ml。室温搅拌过夜。滤除白色固体，弃去。将滤液蒸除溶剂，加入乙酸乙酯80ml，依次用lmolL—力C1水溶液、水、5%化20)3、饱和食盐水洗涤，硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯5:1)，得到油状物3g，收率73X。步骤3:(R)-3-溴-5-(l-苯基乙氨基甲酰)苯甲酸将(R)-3-溴-5-(l-苯基乙氨基甲酰)苯甲酸甲酯7g、甲醇60ml加入到250ml反应瓶中。加热至6(TC，滴加2mo1L—1氢氧化钠水溶液9.7ml，回流3h。蒸除溶剂，加水100ml，用lmolL-1HC120ml调节pH=3，加入乙酸乙酯100ml，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，得到白色固体6.3g，收率93%。步骤4:(R)-3-(1-苯基乙氨基甲酰)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧_2_硼基)苯甲酸(R)-3-溴-5-(1-苯基乙氨基甲酰)苯甲酸3.15g(9.lmmol)、双戊酰二硼2.75g(9.1,1)、PdCL2(dppf)200mg、dppf300mg、乙酸钾2.65g、l，4-二氧六环110ml加入到250ml反应瓶中。在氮气保护下，8(TC回流20h，蒸除溶剂，加水150ml，10%柠檬酸调pH=7，用乙酸乙酯120ml提取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇50:1)，得到产物2.8g，收率78X。步骤5:(R)-3-(1，1-二氧-3-羰酰氧_2，3_二氢异噻唑_5_基)_5_(1-苯基乙氨基甲酰)苯甲酸(1)-3-(1-苯基乙氨基甲酰)-5-(4，4，5，5-四甲基_1，3_二氧_2_硼基)苯甲酸8g(4.5mmo1)、1，1_二氧代-5-氯-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑0.9g(4.9mmo1)、PdCl2(dppf)CH2Cl2625mg、碳酸钾3.lg、l，4-二氧六环50ml加入到100ml反应瓶中。在氮气保护下加热回流20h。蒸除溶剂，加水20ml，用lmol'L一^CL调pH=3，用乙酸乙酯60ml提取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷-甲醇10:1)，得到产物1.3g，收率70%。中间体制备例11:3-(二丙氨基甲酰)-5-(1，1-二氧-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸3-(二丙氨基甲酰)-5-(l，l-二氧-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸的合成方法参考中间体制备例io，只是将相应原料换成二丙胺。中间体制备例12:(2R，3S)-1-环丙胺基_3_氨基_4_苯基_2_丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>反应流程步骤1:(S)_N，N-二苄基苯丙胺醇的制备将(S)-苯丙胺醇458(300咖01)、碳酸钾89.4g加入到350ml甲醇和129ml水的混合溶液中。搅拌加热回流，滴加溴化苄138.7g(800mmo1)，回流1小时，冷至室温。加300ml水，减压蒸除甲醇后，过滤，干燥，得到白色固体89g，收率90%。步骤2:(S)-N，N-二苄基苯丙胺醛的制备将草酰氯10.6g(145mmo1)溶于260ml二氯甲烷，冷至-78°C，搅拌滴加DMSO10.lg，反应30分钟。滴加溶有23.2g(72.5mmo1)(S)-N，N-二节基苯丙胺醇的100ml二氯甲烷，同温反应l小时。滴加三乙胺28g，升温至室温，搅拌2h。用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，旋干，得到黄色油状物24g，收率100%。步骤3:(2S，3S)_N，N_二节基_3_氨基_1，2_环氧_4_苯基丁烷的制备将60%氰化钠0.65g(8.2mmo1)和三甲基碘化氧硫3.33g(8.4mmo1)分别加入到20mlDMSO中，搅拌20分钟。控温25°C，滴加溶有(S)_N，N_二苄基苯丙胺醛2.64g(8.2mmo1)的10mlDMSO溶液，室温搅拌3h，加水，用乙酸乙酯30ml萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯体积比20:l)，得到黄色固体2.4g，收率85X。步骤4:(2S，3S)-1-(N-环丙胺基)_2_羟基_3_(N，N-二节基氨基)_4_苯基丁烷的制备将(2S，3S)-N，N-二节基-3-氨基-l，2-环氧-4-苯基丁烷1.6g(4.8mmo1)和环丙胺5.7g(100mmo1)加入到5ml无水乙醇中，搅拌加热回流24h。蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇体积比50:l)，得到1.2g油状物，收率64.5X。中间体制备例13:(2R，3S)_1_(3-甲氧基苄胺基)_3_氨基_4_苯基_2_丁醇30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>参考中间体制备例12的制备方法，只是将相应原料换成间甲氧基苄胺。收率中间体制备例14:(2R，3S)-1-(3-三氟甲基节胺基)_3-氨基-4-苯基-2-丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>参考中间体制备例12的制备方法，只是将相应原料换成三氟甲基苄胺。收率中间体制备例15:(2R，3S)-1-(异丁胺基)-3-氨基-4-苯基-2-丁醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>参考中间体制备例12的制备方法，只是将相应原料换成异丁胺，收率55%中间体制备例16:(2R，3S)-1-(异丁胺基)-3-氨基-5-甲基-2-己醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>参考中间体制备例12的制备方法，只是将相应原料换成L-亮氨酸和异丁胺，收率实施例实施例1N1-{(S)-1-[(S)-1-(异丁基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基二氢异噻唑_5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]60%。丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-间苯二甲酰胺将3-(l，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑_5_基)-5-[(R)_2-苯基乙胺羰基]-苯甲酸200mg、(S)-2-[(S)-2-氨基-3-苯基丙基氨基]-N_异丁基己酰胺220mg、H0BT67.5mg、四氢呋喃5ml加入到10ml三口烧瓶中。在(TC下滴加EDC*HC1llOmg的2mlDCM溶液。升温至室温，搅拌4小时，蒸除溶齐U，加入10ml水，用乙酸乙酯5mlX5萃取。合并有机相，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇体积比20:1)，得到产品35mg，收率10%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.76(m，9H)，1.24(m，4H)，1.52(d，J=7.2Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.60(m，2H)，2.60(m，2H)，2.84(m，2H)，2.95(m，2H)，3.42(m，1H)，4.24(m，1H)，5.20(m，1H)，6.84(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)，8.00(t，J=6.0，5.6Hz，1H)，8.37(d，J=7.2Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.94(d，J=8.8Hz，1H)，9.41(d，J=7.6Hz，1H)EMS—MSm/e(%):702.5([M+1]+).将实施例1得到的目标化合物用氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液处理，得到该化合物的盐。将实施例1得到的目标化合物用等摩尔氢氧化钠溶液处理，得到本发明式I化合物中的R5为钠金属的式I化合物。将实施例1得到的目标化合物用等摩尔氢氧化钾溶液处理，得到本发明式I化合物中的R5为钾金属的式I化合物。实施例2N1-{(R)-1-[(S)-1-(异丁基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[)(R)_1_苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(S)-2-[(R)-2-氨基-3-苯基丙基氨基]-N-异丁基己酰胺代替相应起始物质，得到产品35mg，收率10%。^-画R(DMS0-d6，400MHz):S0.76(m，9H)，1.24(m，4H)，1.52(d，J=6.8Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.60(m，2H)，2.60(m，2H)，2.84(m，2H)，2.95(m，2H)，3.42(m，1H)，4.24(m，1H)，5.20(m，1H)，6.84(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)，7.93(t，J=6.0，5.6Hz，1H)，8.37(d，J=7.2Hz，2H)，8.64(s，1H)，8.87(d，J=8.4Hz，1H)，9.41(d，J=7.6Hz，1H)EMS-MSm/e(%):702.6([M+1]+).实施例3NLKS)-l-[(S)-l-(环丙氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(S)-2-[(S)-2-氨基-3-苯基丙基氨基]-N-环丙基己酰胺212mg代替相应起始物质，得到产品34mg，收率10%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz)，S:0.34(m，2H)，0.56(m，2H)，0.80(m，3H)，1.23(m，4H)，1.51(d，J=7.2Hz，3H)，1.45(m，2H)，2.60(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.95(m，1H)，3.38(m，1H)，4.21(m，1H)，5.19(m，1H)，6.79(s，1H)，7.15-7.45(m，10H)，8.00(m，1H)，8.20-8.50(m，4H)，9.06(m，1H)EMS-MSm/e(%):686.5([M+l]+)实施例4N1-{(S)-1-[(S)-1-(异丁基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(S)-2-[(S)-2-氨基_4-甲基戊基氨基]-N-异丁基己酰胺199mg代替相应起始物质，得到产品40mg，收率12%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.78-0.88(m，5H)，1.23(m，4H)，1.48(m，1H)，1.50(d，J=6.8Hz3H)，1.55(m，2H)，1.58(m，1H)，1.65(m，2H)，2.88(m，2H)，2.92(m，1H)，3.27(m，2H)，4.12(m，1H)，5.20(m，1H)，6.81(s，1H)，7.23—7.42(m，5H)，7.88(t，J=6.0，6.OHz，1H)，8.36-8.40(m，3H)，8.38(m，1H)，9.12(d，J=8.OHz1H)。EMS—MSm/e(%):667.5([M+1]+).实施例5^-{(5)-1-[(5)-1-(环丙氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(S)-2-[(S)-2-氨基-4-甲基戊基氨基]-N-环丙基己酰胺188mg代替相应起始物质，得到产品49mg，收率3315%。'H-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.39(m，2H)，0.59(d，J=7.2Hz，2H)，0.88-0.90(m，9H)，1.23(m，4H)，1.30(m，2H)，1.50(d，J=7.2Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.62(m，2H)，2.60(m，2H)，2.62(m，1H)，3.35(m，1H)，4.15(m，1H)，5.20(m，1H)，6.81(s，1H)，7.23—7.42(m，5H)，8.OO(m，1H)，8.36(m，4H)，9.ll(d，J=7.6Hz，1H)EMS-MSm/e(%):652.6([M+l]+)实施例6N1-{(S)-1-[(S)-1-(异丁基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]_3_苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3_(二丙氨基甲酰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg代替相应起始物质，得到产品50mg，收率15%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):0.66(t，J=6.8Hz，3H)，0.79(m，9H)，0.92(t，J=7.2Hz，3H)，1.23(m，4H)，1.25(m，1H)，1.49(m，2H)，1.62(m，2H)，1.67(m，2H)，2.85-2.93(m，4H)，3.08(m，2H)，3.38(m，2H)，4.34(m，1H)，6.80(s，1H)，7.18—7.25(m，5H)，7.74(s，1H)，7.90(s，2H)，8.25(m，1H)，8.52(s，1H)EMS-MSm/e(%):682.5([M+l]+)实施例7N1-{(R)-1-[(S)_1_(异丁基氨基)_1_羰酰氧己_2_基氨基]_3_苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例2的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙氨基甲酰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg代替相应起始物质，得到产品50mg，收率15%。"H-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.66(t，3H)，0.79(m，9H)，0.92(t，J=6.8Hz，3H)，1.23(m，4H)，1.35(m，2H)，1.47(m，1H)，1.49(m，2H)，1.62(m，2H)，2.55(m，1H)，2.65(m，1H)，2.94(m，1H)，2.75—2.95(m，4H)，3.08(t，2H)，3.39(t，2H)，4.24(m，1H)，6.82(s，1H)，7.15-7.24(m，5H)，7.75(s，1H)，7.87(s，2H)，8.26(m，1H)，8.44(d，J=8.4Hz，1H)EMS-MSm/e(%):682.5([M+l]+)实施例8N1-{(S)-1-[(S)-1-(环丙基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]_3_苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙氨基甲酰基)-5_(1，1-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg、(S)-2-[(S)-2-氨基-3-苯基丙基氨基]-N-环丙基己酰胺212mg代替相应起始物质，得到产品48mg，收率15%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.36(m，2H)，0.54(m，2H)，0.66(t，3H)，0.82(t，3H)，0.93(m，3H)，1.24(m，4H)，1.47(m，2H)，1.49(m，2H)，1.62(m，2H)，2.57(m，2H)，2.79-2.86(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(m，2H)，3.41(t，2H)，4.18(m，1H)，6.81(s，1H)，7.16-7.25(m，5H)，7.74(s，1H)，7.90(m，2H)，8.24(s，1H)，8.47(d，J=8.4Hz，1H)EMS-MSm/e(%):666.4([M+1]+).实施例9N1-{(S)-1-[(S)-1-(异丁基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3_(二丙氨基甲酰基)-5-(l，l-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg、(S)-2-[(S)-2-氨基_4-甲基戊基氨基]-N-异丁基己酰胺199mg代替相应起始物质，得到产品65mg，收率20%。'H-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.68(t，3H)，0.78-0.90(m，18H)，1.22(m，1H)，1.23(m，4H)，1.35(m，2H)，1.45(m，2H)，1.49(m，2H)，1.62(m，1H)，1.64(m，2H)，2.50(m，2H)，2.88(m，2H)，2.92(m，1H)，3.08(m，2H)，3.39(t，2H)，4.12(m，1H)，6.82(s，1H)，7.83—7.89(m，3H)，8.30(m，2H)EMS-MSm/e(%):648.6([M+l]+)实施例10N1-{(S)-1-[(S)-1-(环丙基氨基)-1-羰酰氧己-2-基氨基]_4_甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3_(二丙氨基甲酰基)-5-(l，l-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg、(S)-2-[(S)-2-氨基_4-甲基戊基氨基]-N-环丙基己酰胺188mg代替相应起始物质，得到产品63mg，收率20%。力-NMR(DMSO-d6，400MHz):S0.36(m，2H)，0.56(m，2H)，0.65(t，3H)，0.75(t，3H)，0.90(m，9H)，1.21(m，1H)，1.22(m，4H)，1.37(m，2H)，1.39(m，2H)，1.52(m，2H)，1.65(m，2H)，2.50(m，2H)，2.60(m，1H)，2.84(m，1H)，3.09(t，2H)，3.39(t，2H)，4.08(m，1H)，6.81(s，1H)，7.83-7.89(m，3H)，8.26(s，1H)，8.29(s，1H)EMS-MSm/e(%):632.6([M+l]+)实施例11N1-[(2S，3R)_4_(环丙基氨基)_3_羟基_1_苯基-丁_2_基]_5_(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-l-环丙基氨基_3-氨基_4-苯基-2-丁醇154mg代替相应起始物质，得到产品60mg，收率20%。^-画R(DMSO-d6，400MHz):S0.21(m，2H)，0.33(m，2H)，1.52(d，J=7.2Hz，3H)，2.09(m，1H)，2.60-3.10(m，4H)，3.63(m，1H)，4.15(m，1H)，5.20(m，1H)，6.77(s，1H)，7.10-7.45(m，10H)，8.25-8.33(m，3H)，8.57(d，J=8.8Hz，1H)，9.09(d，J=8.0Hz1H)EMS—MSm/e(%):603.5([M+1]+).实施例12N1-[(2S，3R)_4_(环丙基氨基)_3_羟基_1_苯基-丁_2_基]_5_(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙氨基甲酰基)-5-(l，l-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg，(2R，3S)-l-环丙基氨基-3-氨基-4-苯基-2-丁醇154mg代替相应起始物质，得到产品58mg，收率<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>20%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.25(m，2H)，0.37(m，2H)，0.66(t，J=7.2，6.8Hz，3H)，0.93(t，J=7.2，6.8Hz，3H)，1.48(m，2H)，1.63(m，2H)，2.13(m，1H)，2.60-3.10(m，4H)，3.07(m，2H)，3.38(m，2H)，3.64(m，1H)，4.14(m，1H)，6.79(s，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.68(s，lH)，7.86(s，lH)，8.17(s，lH)，8.51(d，J=8.8Hz，1H)EMS-MSm/e(%):583.4([M+1]+).实施例13NL「(2S,3R)-4-(3-甲氧基苄氨基)_3_羟基_1_苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-l-(3-甲氧基苄胺基)-3_氨基-4-苯基-2-丁醇210mg代替相应起始物质，得到产品61mg，收率18%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):S1.51(d，3H)，2.78—2.82(m，2H)，3.08—3.32(m，2H)，3.71(s，3H)，3.80(m，1H)，3.96(s，2H)，4.15(m，1H)，5.19(m，1H)，6.76(s，1H)，6.82(m，1H)，7.00(m，2H)，7.10(m，1H)，7.21-7.42(m，ArH)，8.21-8.34(m，3H)，8.54(d，J=8.4Hz，1H)，9.01(d，J=8.OHz，1H).EMS-MSm/e(%):683.5([M+l]+)实施例14NL「(2S,3R)-4-(3-甲氧基苄氨基)_3_羟基_1_苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3_(二丙氨基甲酰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg、(2R，3S)+(3-甲氧基苄胺基)-3_氨基-4-苯基-2-丁醇210mg代替相应起始物质，得到产品59mg，收率18%。'H-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.66(t，J=6.8Hz，3H)，0.93(t，J=6.8，6.8Hz，3H)，1.48(m，2H)，1.63(m，2H)，2.80(m，2H)，2.90—3.15(m，2H)，3.11(m，2H)，3.38(m，2H)，3.72(s，3H)，3.81(m，1H)，4.01(s，2H)，4.13(m，1H)，6.76(s，1H)，6.82(m，1H)，7.00(m，2H)，7.10(m，lH)，7.20-7.26(m，5H)，7.65(s，lH)，7.86(s，lH)，8.13(s，1H)，8.51(d，J=8.8Hz，1H).EMS-MSm/e(%):663.4([M+l]+).实施例15N^[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄氨基)_3_羟基_1_苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-l-(3-三氟甲基苄胺基)-3_氨基_4-苯基-2-丁醇237mg代替相应起始物质，得到产品57mg，收率16%。力-NMR(DMS0-d6，400MHz):Sl.51(d，J=7.2Hz3H)，2.80—2.84(m，2H)，2.90—3.17(m，2H)，3.84(m，1H)，4.13(s，2H)，4.15(m，1H)，5.19(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82(m，1H)，7.10-7.40(m，10H)，7.62-7.85(m，4H)，8.22-8.35(m，3H)，8.55(d，J=8.8Hz1H)，9.01(d，J=8.0Hz，lH)。EMS_MSm/e(%):721.5([M+l]+)实施例16N^[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄氨基)_3_羟基_1_苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙氨基甲酰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg，(2R，3S)+(3-三氟甲基苄胺基)-3_氨基_4-苯基-2-丁醇237mg代替相应起始物质，得到产品56mg，收率16%。'H-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.66(t，J=7.2Hz3H)，0.93(t，J=7.2，7.2Hz，3H)，1.48(m，2H)，1.63(m，2H)，2.80(m，2H)，3.03—3.15(m，2H)，3.08(m，2H)，3.42(m，2H)，3.76(m，1H)，3.99(s，2H)，4.15(m，1H)，6.77(s，1H)，7.10-7.26(m，5H)，7.57-7.86(m，5H)，8.15(s，lH)，8.51(d，J=8.8Hz，1H).EMS-MSm/e(%):701.4([M+l]+)实施例17N1-[(2S，3R)_4_(异丁基氨基)_3_羟基_1_苯基-丁_2_基]_5_(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-l-(异丁胺基)-3_氨基_4-苯基-2-丁醇158mg代替相应起始物质，得到产品46mg，收率15%。工H-NMR(DMS0-d6，400MHz):S0.93(d，6H)，1.51(d，J=7.2Hz3H)，1.98(m，1H)，2.77(m，2H)，2.80—2.95(m，2H)，3.11—3.17(m，2H)，3.920n，1H)，4.15(m，1H)，5.190n，1H)，6.78(s，1H)，7.10-7.40(m，10H)，8.22-8.35(m，3H)，8.55(d，J=8.8Hz1H)，9.00(d，J=7.6HzlH)EMS-MSm/e(%):619.4([M+l]+).实施例18N1-[(2S，3R)_4_(异丁基氨基)_3_羟基_1_苯基-丁_2_基]_5_(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙氨基甲酰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg，(2R，3S)-1-(异丁胺基)-3_氨基-4-苯基_2-丁醇158mg代替相应起始物质，得到产品45mg，收率15%。^-NMR(DMS0-d6，400MHz)S:0.66(t，3H)，0.93(m，9H)，1.48(m，2H)，1.62(m，2H)，1.98(m，1H)，2.77(m，2H)，2.80-2.95(m，2H)，3.06-3.13(m，2H)，3.06(m，2H)，3.35(m，2H)，3.92(m，1H)，4.15(m，1H)，6.78(s，1H)，7.10—7.29(m，5H)，7.67(s，1H)，7.87(s，1H)，8.17(s，1H)，8.55(d，J=8.8Hz，1H)EMS-MSm/e(%):599.5([M+l]+)实施例19NL[(2R，3S)-2-羟基-l-(异丁基氨基)-5-甲基己-3-基]-5-(l，l-二氧代_3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用(2R，3S)-l-(异丁基胺基)-3_氨基-5-甲基-2-己醇140mg代替相应起始物质，得到产品29mg，收率10%。^-NMR(DMS0-d6，400MHz)S:0.91(m，12H)，1.29(m，1H)，1.50(m，1H)，1.51(d，3H)，1.60(m，392H)，2.76(m，2H)，2.85—3.05(m，2H)，3.79(m，1H)，4.03(m，1H)，5.19(m，1H)，6.82(s，1H)，7.20-7.42(m，5H)，8.36(m，3H)，8.50(d，1H)，9.09(d，J=8.8Hz，1H)EMS-MSm/e(%):585.4([M+1]+).实施例20NL[(2R，3S)-2-羟基-l-(异丁基氨基)-5-甲基己-3-基]-5-(l，l-二氧代_3-羰酰氧_2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺参照实施例1的合成方法制备本实施例化合物，不同的是使用3-(二丙氨基甲酰基)-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)苯甲酸190mg、(2R，3S)-1-(异丁基胺基)_3-氨基-5-甲基-2-己醇140mg代替相应起始物质，得到产品28mg，收率10%。工H-画R(DMS0-d6，400MHz)S:0.69(t，J=6.8Hz，3H)，0.86(m，3H)，0.91(m，12H)，1.50(m，1H)，1.48(m，2H)，1.62(m，2H)，1.65(m，2H)，1.99(m，1H)，2.77(m，2H)，2.80—3.05(m，2H)，3.09(m，2H)，3.38(m，2H)，3.84(m，1H)，4.02(m，1H)，5.75(d，J=6.OHz，1H)，6.84(s，1H)，7.87(s，lH)，7.91(s，lH)，8.36(s，lH)，8.51(d，J=8.8Hz，1H)EMS-MSm/e(%):565.4([M+1]+).实验例1:BACE1抑制活件的测l定[1]测试样品(S):①在384孔板BACE1反应体系中加入二甲基亚砜(DMSO)配制的不同浓度本发明化合物2iiL;②然后加入15iiL0.67mU/yLBACE1酶反应缓冲液；③室温孵育30min。④再加入15yL400nmol/LTruPointBACE1底物。[2]背景样品(C):①向孔中加入2iiLDMSO;②然后加入15yLO.67mU/yLBACE1酶反应缓冲液；③室温孵育30min;再加入15yL400nmol/LTruPointBACE1底物。[3]空白样品(B):①向孔中加入2iiLDMSO;②然后加入15yL反应缓冲液；③室温孵育30min;再加入15iiL400nmol/LTruPointBACE1底物。[4]孵育室温孵育6hr，孵育过程中用盖子盖上板子以防蒸发。[5]终止反应向测试样品孔、背景孔以及空白孔中加入10iiLBACE1终止液以终止反应。[6]使用VICTOR-III(PE)多功能酶标仪在激发光波长340nm和发射光波长615nm测量荧光强度结果计算抑制率(％)=[l-(S-B)/(C-B)]X100B:是指空白品(DMSO，底物和分析缓冲液)在温孵6小时测定的荧光强度。C:是指对照品(BACE1，底物和分析缓冲液)在温孵6小时测定的荧光强度S:是指样品(BACE1，底物，本发明的化合物和分析缓冲液)在温孵6小时测定的荧光强度。本发明部分化合物的BACE1抑制活性测定结果见表1。表1BACE1抑制活性测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>本领域技术人员理解，化合物在小于10000iiM的浓度下具有适宜的BACE1抑制活性是令人满意的，特别是在小于lOOOuM的浓度下，例如小于100iiM的浓度，例如小于10iiM的浓度。根据本发明的化合物，特别是本发明实施例的化合物，它们在适宜的浓度下具有令人满意的BACE1抑制活性。表中未列出的其它实施例化合物也具有与表中化合物类似的、令人满意的结果。权利要求式I或式II的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中R1选自其中R7选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基、C3-6环烷基、取代或未取代苯基和吡啶基，R8a、R8b、R8c各自独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-OR11，(4)-SR11，和(5)-C1-6烷基，R9、R10各自独立地选自(1)氢，(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C1-6烷基，(3)甲基取代或未取代的C3-6环烷基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，和(5)苄基，或者R9和R10可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、卤素取代的苯基、未取代的或卤素取代的吡啶基或含氮、氧的杂环芳基；R3、R4各自独立地选自(1)氢，(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C1-6烷基，(3)C3-6环烷基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基或含氮、氧的杂环芳基，和(5)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苄基，或者R3和R4可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；R5选自(1)氢、C1-6烷基，和(2)选自Na、K、Li等的碱金属；R6选自(1)未被取代的或被-OR11或-SR11或-S(O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基，(2)-OR11或-SR11，(3)氢，(4)苯基，和(5)苄基；和R11在每次出现时各自独立地选自C1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、或者含氮或氧的杂环芳基。FSA00000019836300011.tif,FSA00000019836300012.tif2.权利要求1的化合物，其为式III或IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>f选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)氢，(2)C卜6烷基、苯基、吡啶基；R8a、R8b、R8e各自独立地选自:(1)氢，(2)卤素;R9、R"各自独立地选自:(1)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C卜6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，禾口(4)苄基，或者R9和R1Q可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；R2选自C1—6烷基、C3—8环烷基、苯基、卤素取代的苯基、吡啶基；R3、R4各自独立地选自:(1)未被取代的C卜6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苄基，或者R3和R4可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或吡咯烷或哌啶环；尺6选自(1)未被取代的C卜6烷基，(2)-0R"或-SR11，(3)氢，(4)苯基，和(5)苄基；和R"在每次出现时各自独立地选自C卜6烷基、苯基、吡啶基、苄基、或者含氮或氧的杂环3.权利要求1的化合物，其为式III或IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R7选自(1)氢，(2)6院基；R8a、R8b、R8e各自独立地选自:(1)氢，(2)卤素;R9、f各自独立地选自:(1)未被取代的C卜6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，禾口(4)苄基，或者R9和R1Q可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或吡咯烷或哌啶环；R2选自(V6烷基、C3—8环烷基、苯基、卤素取代的苯基、吡啶基；R3、R4各自独立地选自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(1)未被取代的C卜6烷基，(2)C3—6环烷基，(3)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基，(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苄基，或者R3和R4可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR11或吡咯烷或哌啶环；R6选自(1)未被取代的C卜6烷基，(2)-0R11或-SR11，(3)苯基，禾口(4)节基；禾口R"在每次出现时各自独立地选自C卜e烷基、苯基、吡啶基、苄基、或者含氮或氧的杂环芳基。4.权利要求1至3任一项的化合物，其为式I或式II的化合物，并且其具有以下任意一项或任意多项的特征地具有以下含义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(2-1)f选自氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、(V6烷基(例如(V4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、C3—6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、取代或未取代苯基和吡啶基(例如苯基或吡啶基)，(2-2)R8a、R8b、R8e各自独立地选自氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、-OR11、-SR11和6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)，(2-3)R^I^各自独立地选自氢、(V6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、被-CN取代的C卜6烷基、被1-4个卤原子取代的6烷基(例如被1-4个卤原子取代的(V4烷基，例如三氟甲基)丄3—6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、被C卜4烷基(例如甲基、乙基、丙基)取代的(Ve环烷基、苯基、被卤素或(V4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)取代的苯基、节基，或者W和R"可以合起来形成任选被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；(3)f选自C卜6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、C3—8环烷基(例如C3—6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、苯基、卤素取代的苯基、任选被卤素取代的吡啶基或含氮、氧的杂环芳基；(4)R3、R4各自独立地选自氢、任选被-CN取代的(V6烷基、任选被1-4个卤原子取代的C卜6烷基(例如任选被1-4个卤原子取代的C卜4烷基，例如甲基、三氟甲基)、C3—6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、任选被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的苯基或其中R7、R8a、R8b、R8c、R9、R10各自独立吡啶基或含氮、氧的杂环芳基、和任选被卤素或甲氧基或三氟甲基取代的节基，或者w和r4可以合起来形成任选被苄基、-OR11或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；(5)rs选自氢、(V6烷基(例如(V4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、碱金属(例如Na、K、Li等)；(6)R6选自任选被-OR11或-SR11或-S(0)2-C卜6烷基取代的(V6烷基、-OR11或-SR11、氢、苯基、和节基；禾口(7)以上各项或其子项中出现的R"各自独立地选自C卜6烷基(例如C卜4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、苯基、吡啶基、节基、或者含氮或氧的杂环芳基。5.权利要求1至4任一项的化合物，其选自下列化合物(1)W-KS)-l-[(S)-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(2)W-KR)-l-[(S)-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(3)W-KS)-l-[(S)-l-(环丙氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(4)W-KS)-l-[(S)-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(5)W-KS)-l-[(S)-l-(环丙氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(6)W-KS)-l-[(S)-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(7)W-KR)-l-[(S)-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己-2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(8)W-KS)-l-[(S)-l-(环丙基氨基)-l-羰酰氧己_2-基氨基]-3-苯基丙-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(9)W-KS)-l-[(S)-l-(异丁基氨基)-l-羰酰氧己_2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(10)W-KS)-l-[(S)-l-(环丙基氨基)-l-羰酰氧己_2-基氨基]-4-甲基戊-2-基}-5-(1，1-二氧代-3-羰酰氧-，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(11)Ni[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-l-苯基-丁-2-基]-5-(l，l-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(12)W-[(2S，3R)-4-(环丙基氨基)-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]_5_(1，1_二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(13)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基节氨基)_3_羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；(14)N1-[(2S，3R)-4-(3-甲氧基节氨基)_3_羟基-1-苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(15)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄氨基)_3_羟基+苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；(16)N1-[(2S，3R)-4-(3-三氟甲基苄氨基)_3_羟基+苯基-丁-2-基]-5-(1，1-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(17)W-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-l-苯基-丁-2-基]-5-(l，l-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基)间苯二甲酰胺；(18)W-[(2S，3R)-4-(异丁基氨基)-3-羟基-l-苯基-丁-2-基]-5-(l，l-二氧代_3-羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺；(19)N1-[(2R，3S)-2-羟基-1-(异丁基氨基)_5-甲基己-3-基]-5-(1，1_二氧代_3_羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-[(R)-1-苯基乙基]间苯二甲酰胺；禾口(20)N1-[(2R，3S)-2-羟基-1-(异丁基氨基)_5_甲基己-3-基]-5-(1，1_二氧代_3_羰酰氧-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3，N3-二丙基间苯二甲酰胺，或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。6.权利要求1至5任一项所述的式1、式n、式ni、或式IV化合物的制备方法，该方法包括以下步骤a)通过硼氰化钠_碘还原反应将L-苯丙氨酸或者L-亮氨酸的羧基还原成羟基，再经氨基保护、swern氧化等步骤，得到式1中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>b)在氰基硼氰化钠存在下使式1中间体与式2中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>反应，得到式3中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>该式3中间体进一步脱除叔丁氧基羰基，得到式4中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>c)以L-苯丙氨酸或者L-亮氨酸为起始原料，经过硼氰化钠-碘还原羧基成羟基J-苄O基保护、swern氧化等步骤得到式10中间体r2^Y^HN(Bn)210，d)然后使式10中间体通过Corey-chaykovsky反应得到式11非对应异构体N(Bn)2(2S,3S)11N(Bn)2(2R,3S)再使式11非对应异构体进一步与胺加成、脱除苄基，得到式12中间体OHR41R3NH212e)在有机溶剂(例如吡啶)中，在试剂(例如S0C12)存在下，使式、s一、OHo的3，o3-二硫代二丙酸与式NH2R5的胺反应，得到的CIYS、、NHR5O进一步用磺酰氯处理，得到oCIs.'N—R5f)使步骤e)得到的W'、用间氯过氧苯甲酸处理，得到式5中间体Oo、N—R5O5再任选的使式5中间体用酸(例如三氟乙酸)处理，得到式6中间体d、V。NHO65Brg)使酉l曰O.BrO用碱(例如氢氧化钠)处理，得到的单水解产物0、、人人乂OH.PdCl2(dPPf)催化得到式7中间体硼酸频那醇都h)使式7中间体分别与式5中间体和式6中间体进行suzuki偶联，分别得到式8和式i)在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、HOBT)存在下，使式4中间体分别与式8和9中间体縮合，分别得到式I和III化合物；或者，在溶剂(例如四氢呋喃)中，在试剂(例如EDC、H0BT)存在下，使式12中间体分别与式8和9中间体縮合，分别得到式II和IV化合物；禾口j)任选地，使式I、II、III或IV化合物用碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾)处理，得到R5为碱金属的式I、II、III或IV化合物，其中，各符号的定义如权利要求1至4任一项所述。7.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至5任一项所述化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，和任选的药学可接受的载体。8.权利要求1至5任一项所述化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与P_淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。9.权利要求8的用途，所述的与P-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症；优选地，所述的与P-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症是由P-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病或病症，其选自阿尔茨海默病、淀粉样变性血管病、Kuru病和Down综合症等疾病。10.在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与P_淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至5任一项所述化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。9中间体全文摘要本发明涉及异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途。具体地，本发明涉及式I或式II的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中各符号如说明书所述。还涉及本发明化合物的制备方法、包含本发明化合物的药物组合物、以及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明化合物可作为β-分泌酶抑制剂使用。文档编号A61P9/00GK101781268SQ20101011398公开日2010年7月21日申请日期2010年2月25日优先权日2010年2月25日发明者周文霞,周金武,孙琰,汤立合,程军平,程肖蕊,聂爱华,陶林,顾为,高善云申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所