长效肝素眼内缓释系统的制作方法
专利名称：长效肝素眼内缓释系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种体内植入药物制剂，特别涉及到一种以生物降解型高分子材料作为药物载体的长效肝素眼内缓释系统。
对于白内障摘除术后因上皮细胞增生形成的后发障，最常用的治疗方法是再手术或NdYAG激光后囊切开术。这种手术方式虽然被普遍认为具有较低的风险性，但有可能会发生人工晶体损伤、偏位，眼内压升高，黄斑囊样水肿，以及视网膜脱离等严重的并发症；此外此法还存在激光器械价格昂贵、不易推广、术后仍有可能复发、且婴幼儿不能配合治疗的缺点。近年来在改良人工晶体形状和改进手术技术的同时，人们还致力于采用免疫抑制剂以抑制晶状体上皮细胞增殖的研究。所采用的免疫抑制剂有柔毛霉素、秋水仙碱、5-氟尿嘧啶等抗代谢药物，但是由于它们对晶体上皮细胞的作用无特异性、在眼内的毒副作用大、导致角膜内皮损伤和视网膜坏死的发生率高而在应用上受到限制。
肝素是一种带阴离子的酸性聚粘多糖类天然高分子，是一组分子量为3000-30000道尔顿、平均分子量为15000道尔顿的聚粘多糖混合物。肝素易溶于水，在水溶液中具有强负电性、能与一些阳离子结合成高分子电解质。肝素是传统的抗凝血药物，能与抗凝血酶III(AT-III)可逆结合以抑制抗凝血酶的生成、阻止纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白，因此在体内具有抗凝血和降血脂的双重作用。肝素在眼内可与多种生长因子结合、抑制成纤维细胞的增殖与趋化、减少手术后的纤维素性渗出，防止后囊混浊、从而抑制后发障的发生。目前肝素在抑制后发障的应用方面主要有以下三种给药途径(1)用肝素处理人工晶体表面(HSM-IOL)；(2)用含有肝素的溶液作为白内障摘除手术的前房灌洗液；(3)作为肝素滴眼液。这三种给药途径均可在一定程度上抑制后囊混浊的发生，但都存在着由于肝素易溶于水、药物在眼内存留时间短，药物浓度不稳定使无法发挥最佳药效，生物利用度差；以及可能导致眼内出血等副作用发生的缺点。
体内植入药物缓释系统是一种新型的药物制剂，具有不受体液冲洗、稀释的影响，用药量极少，且能长时间在体内缓慢释放药物的特点；特别是对药物吸收困难的部位，能达到很好的用药效果。药物缓释系统的出现，正受到全世界的瞩目。然而由于药物载体的问题一直没有解决，因此迄今为止，具有长期释药功能的肝素体内植入制剂还不能问世。
体内植入药物缓释系统主要由药物及药物载体二种成分组成，药物载体对药物的释放起保护和控制速度的作用，从而达到可以在体内长期释放的效果(Jani P.，J.Pharm.Pharmacol.，1990，41821)。药物载体必须对药物具有一定的通透性，同药物不发生相互作用，此外，由于药物制剂是长期植入体内进行药物释放的，因此药物制剂必须具有对机体很好的生物相容性，不对机体产生炎症、刺激、致敏等作用。能满足这些条件的药物载体材料又可分为生物惰性高分子及生物降解型高分子材料两类。硅橡胶、聚氨酯等都是在医学领域得到广泛应用的生物惰性高分子材料，具有良好的生物相容性，已被应用于制备心脏瓣膜介入治疗插管等，同时也已被用于长效避孕药等缓释药物的药物载体。然而用这类生物惰性材料作为药物载体时，虽然可以维持药物的长期缓释效果，且不会对机体产生炎症、刺激和致敏等生物相容性的问题，但是由于随着时日的增加，药剂中含药量的不断减少，药物释放速度及释放量也会不断下降，因此药物的释放剂量随时间在不断减少，无法保证恒定的药物剂量；此外由于这些材料的生物惰性，在体内不会发生变化，因此在药物释放完后，还必须再从体内取出，以免作为异物留在体内会产生不良的影响。
另一类是生物降解型高分子药物载体。生物降解型高分子药物载体在药物释放的同时，由于体内的生理环境(体温、体液、酶等)的作用，载体材料也被不断降解，分子量变小，结构变得疏松，以至最终降解为小分子或单体，被机体吸收或代谢，因此用这样的材料为药物载体，当药物释放完后可以不用再手术取出。此外，由于材料随着降解，结构变得疏松且使药物更易从中释放出来，因而有使药物释放量增加的趋势。当由于含药量的减少所引起的药物释放剂量的减少与由降解引起的药物释放量增加的量相一致时，就可以实现药物的恒速释放，这是用生物惰性高分子为药物载体时所不可能实现的药物释放行为(王身国，化学通报1997，245)。
为实现上述目的，本发明是采用水不溶性的生物降解型高分子作为水溶性肝素的控制释放载体，对肝素进行包埋而制成的肝素缓释系统(HEP DDS，Heparin Drug Delivery System)。
本发明的肝素缓释系统包括药物和药物载体，二者按重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1。所述的药物载体为具有良好的生物相容性、具有一定的强度、硬度和弹性的合成生物降解型高分子材料、天然生物降解型高分子材料、或合成生物降解型高分子材料同天然生物降解高分子材料的共混物为药物载体。药物缓释系统在药物释放完前可保持一定的强度、弹性和形状，而在体内的生理条件下可以自然降解、从而被吸收或通过代谢而排出体外，因此既不会成为异物对机体产生刺激，也不会使机体产生异物反应，因此不需要再行二次手术将其取出。上述的合成生物降解型高分子材料可为脂肪族聚酯类高分子，它们可以是聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PLLA-co-PDLLA)、聚乙醇酸(PGA)、共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)、聚己内酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)、聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)，以及其它聚羟基酸(PHA)。上述的天然生物降解型高分子材料可为壳聚糖、明胶，或它们的共混物。
所述的药物载体可以为膜状、片状、粒状、块状、条状。它由上述天然或合成的生物降解型高分子的无纺织物，也可以是由上述的合成或天然生物降解型高分子材料的海绵体。上述的药物载体孔结构的大小和密度由控制溶液挥发速度的方法、或控制致孔剂量的方法、或通过控制织物密度的方法进行控制。
所述的肝素缓释系统可以是无孔，或具有相互连通的孔结构，其孔径大小为10纳米-500微米。
本发明的肝素缓释系统是长效肝素缓释系统，释药周期为一周到一年；具有用药量极少，且能长时间在眼内缓慢释放药物的特点；对于药物吸收困难的部位，能达到很好的用药效果。可用于眼科抑制抗凝血酶的生成，阻止纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白，抗凝血和降血脂的作用。在眼内与多种生长因子结合、抑制成纤维细胞的增殖与趋化、减少手术后的纤维性渗出，防止后囊混浊、从而抑制后发障的发生。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明后房无炎症反应；玻璃体腔及视网膜未见病理性改变；角膜、晶状体后囊膜透明度和虹膜反应正常未发现有角膜水肿、虹膜新生血管、萎缩或坏死的现象，未见组织变性坏死现象的发生，且晶状体后囊膜保持透明；眼压也正常，手术前后无变化。此外，从局部组织病理学检查结果所表明的肝素缓释体系所在部位的虹膜、角膜无明显炎性细胞浸润、无组织变性及坏死表现，以及肝素缓释系统所在部位的房角与正常房角结构无明显区别，证明肝素缓释系统的眼内生物相容性良好。
此外，在肝素缓释系统植入后的8周内，房水中一直维持有一定浓度的肝素，此肝素释放系统在植入的8周后完全消失，可以不用再取出。
实施例2、同实施例1的肝素共聚(乳酸/乙醇酸)药物缓释系统，但植入兔眼的结膜下，结果8周后肝素缓释系统完全消失，未见任何不良生物反应。。
实施例3、按实施例1的方法与步骤，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6万)7份、二氯甲烷20份和肝素7份，制得直径为2毫米的药棒，得到直径为2毫米、孔结构为10纳米的药棒，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再截成2毫米长的肝素缓释系统。用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后同实施例1方法植入兔眼的前房。术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明，肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的10周内肝素可在房水中维持一定浓度，14周后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例4、按实施例1的方法与步骤，但采用(按中国发明专利申请号99105984.0方法制备的)(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)(分子量8万)10份、二氯甲烷18份和肝素9份、制得各边长为10毫米的块状物，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再裁成2毫米见方的肝素缓释系统。将此肝素缓释系统用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后同实施例1方法植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明，肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的10周内肝素可在房水中维持一定浓度，10周后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例5、与实施例1相同方法与步骤，但采用(按中国发明专利ZL 92113100.3方法制备的)聚己内酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)(分子量8万)制备，得到孔结构大小为10纳米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的结膜下。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的一年内肝素可在房水中维持一定浓度，一年后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例6、与实施例1相同方法与步骤，但采用(按中国发明专利申请号98102212X方法制备的)聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)(分子量9万)制备，得到孔结构大小为50纳米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的30周内肝素可在房水中维持一定浓度，40周后肝素缓释体系完全消失，可以不用再取出。
实施例7、与实施例2相同方法与步骤，按实施例4的方法与步骤，但采用聚L-乳酸(PLLA)(分子量6万)(95％重量)与甲壳质(5％重量)的混合物制备，得到孔结构大小为15微米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的50周内肝素可在房水中维持一定浓度，一年后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例8、同实施例6的方法与步骤，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6万)(95％重量)与胶原(5％重量)的混合物制备，得到孔结构大小为10微米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的20周内肝素可在房水中维持一定浓度，20周后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
对照例1以聚氨酯为载体、完全按实例3的制法、用量及步骤制备肝素缓释系统。术后肉眼观察和局部组织病理学检查表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的15周内可维持肝素在房水为一定浓度，到六个月时房水中也检测不到有肝素存在。但术后一年制剂仍存在于前房之中，并且外型、大小和强度无变化，因此必须再手术取出。
对照例2晶状体摘除大鼠10只，术后5％肝素滴眼液滴眼，每日3次。3个月后50％发生后发障。
权利要求
1.一种长效肝素眼内缓释系统，包括肝素和药物载体，其特征在于，肝素和药物载体的重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1；所述的药物载体为合成生物降解型高分子材料、天然生物降解型高分子材料或它们的共混物。
2.按照权利要求1所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述合成生物降解高分子材料为脂肪族聚酯类高分子，所述天然生物降解高分子材料为壳聚糖和/或明胶。
3.按照权利要求2所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述脂肪族聚酯类高分子为聚羟基酸(PHA)。
4.按照权利要求2所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述脂肪族聚酯类高分子为聚L-乳酸、聚DL-乳酸、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)、聚乙醇酸、共聚(乳酸/乙醇酸)、聚己内酯、(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物、聚己内酯/聚醚嵌段共聚物、和/或聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物。
5.按照权利要求1所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述长效肝素缓释系统具有相互连通的孔结构，其孔径为10纳米-500微米。
6.按照权利要求1所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述药物载体为膜状、片状、粒状、块状、或条状。
7.按照权利要求1、2、3或4所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述载体为上述天然或合成的生物降解型高分子的无纺织物，或者是由上述的合成或天然生物降解型高分子材料制成的海绵体。
全文摘要
本发明提供了一种长效肝素眼内缓释系统，包括肝素和药物载体，二者的重量比为0.1∶0.9－0.9∶0.1。药物载体为合成生物降解型高分子材料、天然生物降解高分子材料、或合成生物降解型高分子材料同天然生物降解型高分子材料的共混物。本发明的长效肝素缓释系统释药周期为一周到一年，可用于抑制抗凝血酶的生成，阻止纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白、抑制成纤维细胞的增殖与趋化、减少手术后的纤维素性渗出，防止后囊混浊、从而抑制后发障的发生。
文档编号A61P27/00GK1433775SQ02102478
公开日2003年8月6日 申请日期2002年1月22日 优先权日2002年1月22日
发明者王身国, 谢立信, 贝建中, 孙洁, 陈文娜 申请人:中国科学院化学研究所, 山东省眼科研究所
技术领域：
本发明涉及一种体内植入药物制剂，特别涉及到一种以生物降解型高分子材料作为药物载体的长效肝素眼内缓释系统。
对于白内障摘除术后因上皮细胞增生形成的后发障，最常用的治疗方法是再手术或NdYAG激光后囊切开术。这种手术方式虽然被普遍认为具有较低的风险性，但有可能会发生人工晶体损伤、偏位，眼内压升高，黄斑囊样水肿，以及视网膜脱离等严重的并发症；此外此法还存在激光器械价格昂贵、不易推广、术后仍有可能复发、且婴幼儿不能配合治疗的缺点。近年来在改良人工晶体形状和改进手术技术的同时，人们还致力于采用免疫抑制剂以抑制晶状体上皮细胞增殖的研究。所采用的免疫抑制剂有柔毛霉素、秋水仙碱、5-氟尿嘧啶等抗代谢药物，但是由于它们对晶体上皮细胞的作用无特异性、在眼内的毒副作用大、导致角膜内皮损伤和视网膜坏死的发生率高而在应用上受到限制。
肝素是一种带阴离子的酸性聚粘多糖类天然高分子，是一组分子量为3000-30000道尔顿、平均分子量为15000道尔顿的聚粘多糖混合物。肝素易溶于水，在水溶液中具有强负电性、能与一些阳离子结合成高分子电解质。肝素是传统的抗凝血药物，能与抗凝血酶III(AT-III)可逆结合以抑制抗凝血酶的生成、阻止纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白，因此在体内具有抗凝血和降血脂的双重作用。肝素在眼内可与多种生长因子结合、抑制成纤维细胞的增殖与趋化、减少手术后的纤维素性渗出，防止后囊混浊、从而抑制后发障的发生。目前肝素在抑制后发障的应用方面主要有以下三种给药途径(1)用肝素处理人工晶体表面(HSM-IOL)；(2)用含有肝素的溶液作为白内障摘除手术的前房灌洗液；(3)作为肝素滴眼液。这三种给药途径均可在一定程度上抑制后囊混浊的发生，但都存在着由于肝素易溶于水、药物在眼内存留时间短，药物浓度不稳定使无法发挥最佳药效，生物利用度差；以及可能导致眼内出血等副作用发生的缺点。
体内植入药物缓释系统是一种新型的药物制剂，具有不受体液冲洗、稀释的影响，用药量极少，且能长时间在体内缓慢释放药物的特点；特别是对药物吸收困难的部位，能达到很好的用药效果。药物缓释系统的出现，正受到全世界的瞩目。然而由于药物载体的问题一直没有解决，因此迄今为止，具有长期释药功能的肝素体内植入制剂还不能问世。
体内植入药物缓释系统主要由药物及药物载体二种成分组成，药物载体对药物的释放起保护和控制速度的作用，从而达到可以在体内长期释放的效果(Jani P.，J.Pharm.Pharmacol.，1990，41821)。药物载体必须对药物具有一定的通透性，同药物不发生相互作用，此外，由于药物制剂是长期植入体内进行药物释放的，因此药物制剂必须具有对机体很好的生物相容性，不对机体产生炎症、刺激、致敏等作用。能满足这些条件的药物载体材料又可分为生物惰性高分子及生物降解型高分子材料两类。硅橡胶、聚氨酯等都是在医学领域得到广泛应用的生物惰性高分子材料，具有良好的生物相容性，已被应用于制备心脏瓣膜介入治疗插管等，同时也已被用于长效避孕药等缓释药物的药物载体。然而用这类生物惰性材料作为药物载体时，虽然可以维持药物的长期缓释效果，且不会对机体产生炎症、刺激和致敏等生物相容性的问题，但是由于随着时日的增加，药剂中含药量的不断减少，药物释放速度及释放量也会不断下降，因此药物的释放剂量随时间在不断减少，无法保证恒定的药物剂量；此外由于这些材料的生物惰性，在体内不会发生变化，因此在药物释放完后，还必须再从体内取出，以免作为异物留在体内会产生不良的影响。
另一类是生物降解型高分子药物载体。生物降解型高分子药物载体在药物释放的同时，由于体内的生理环境(体温、体液、酶等)的作用，载体材料也被不断降解，分子量变小，结构变得疏松，以至最终降解为小分子或单体，被机体吸收或代谢，因此用这样的材料为药物载体，当药物释放完后可以不用再手术取出。此外，由于材料随着降解，结构变得疏松且使药物更易从中释放出来，因而有使药物释放量增加的趋势。当由于含药量的减少所引起的药物释放剂量的减少与由降解引起的药物释放量增加的量相一致时，就可以实现药物的恒速释放，这是用生物惰性高分子为药物载体时所不可能实现的药物释放行为(王身国，化学通报1997，245)。
为实现上述目的，本发明是采用水不溶性的生物降解型高分子作为水溶性肝素的控制释放载体，对肝素进行包埋而制成的肝素缓释系统(HEP DDS，Heparin Drug Delivery System)。
本发明的肝素缓释系统包括药物和药物载体，二者按重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1。所述的药物载体为具有良好的生物相容性、具有一定的强度、硬度和弹性的合成生物降解型高分子材料、天然生物降解型高分子材料、或合成生物降解型高分子材料同天然生物降解高分子材料的共混物为药物载体。药物缓释系统在药物释放完前可保持一定的强度、弹性和形状，而在体内的生理条件下可以自然降解、从而被吸收或通过代谢而排出体外，因此既不会成为异物对机体产生刺激，也不会使机体产生异物反应，因此不需要再行二次手术将其取出。上述的合成生物降解型高分子材料可为脂肪族聚酯类高分子，它们可以是聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PLLA-co-PDLLA)、聚乙醇酸(PGA)、共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)、聚己内酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)、聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)，以及其它聚羟基酸(PHA)。上述的天然生物降解型高分子材料可为壳聚糖、明胶，或它们的共混物。
所述的药物载体可以为膜状、片状、粒状、块状、条状。它由上述天然或合成的生物降解型高分子的无纺织物，也可以是由上述的合成或天然生物降解型高分子材料的海绵体。上述的药物载体孔结构的大小和密度由控制溶液挥发速度的方法、或控制致孔剂量的方法、或通过控制织物密度的方法进行控制。
所述的肝素缓释系统可以是无孔，或具有相互连通的孔结构，其孔径大小为10纳米-500微米。
本发明的肝素缓释系统是长效肝素缓释系统，释药周期为一周到一年；具有用药量极少，且能长时间在眼内缓慢释放药物的特点；对于药物吸收困难的部位，能达到很好的用药效果。可用于眼科抑制抗凝血酶的生成，阻止纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白，抗凝血和降血脂的作用。在眼内与多种生长因子结合、抑制成纤维细胞的增殖与趋化、减少手术后的纤维性渗出，防止后囊混浊、从而抑制后发障的发生。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明后房无炎症反应；玻璃体腔及视网膜未见病理性改变；角膜、晶状体后囊膜透明度和虹膜反应正常未发现有角膜水肿、虹膜新生血管、萎缩或坏死的现象，未见组织变性坏死现象的发生，且晶状体后囊膜保持透明；眼压也正常，手术前后无变化。此外，从局部组织病理学检查结果所表明的肝素缓释体系所在部位的虹膜、角膜无明显炎性细胞浸润、无组织变性及坏死表现，以及肝素缓释系统所在部位的房角与正常房角结构无明显区别，证明肝素缓释系统的眼内生物相容性良好。
此外，在肝素缓释系统植入后的8周内，房水中一直维持有一定浓度的肝素，此肝素释放系统在植入的8周后完全消失，可以不用再取出。
实施例2、同实施例1的肝素共聚(乳酸/乙醇酸)药物缓释系统，但植入兔眼的结膜下，结果8周后肝素缓释系统完全消失，未见任何不良生物反应。。
实施例3、按实施例1的方法与步骤，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6万)7份、二氯甲烷20份和肝素7份，制得直径为2毫米的药棒，得到直径为2毫米、孔结构为10纳米的药棒，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再截成2毫米长的肝素缓释系统。用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后同实施例1方法植入兔眼的前房。术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明，肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的10周内肝素可在房水中维持一定浓度，14周后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例4、按实施例1的方法与步骤，但采用(按中国发明专利申请号99105984.0方法制备的)(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物(PGLC)(分子量8万)10份、二氯甲烷18份和肝素9份、制得各边长为10毫米的块状物，在室温真空烘箱内保持48小时以完全除尽溶剂后再裁成2毫米见方的肝素缓释系统。将此肝素缓释系统用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后同实施例1方法植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明，肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的10周内肝素可在房水中维持一定浓度，10周后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例5、与实施例1相同方法与步骤，但采用(按中国发明专利ZL 92113100.3方法制备的)聚己内酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)(分子量8万)制备，得到孔结构大小为10纳米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的结膜下。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的一年内肝素可在房水中维持一定浓度，一年后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例6、与实施例1相同方法与步骤，但采用(按中国发明专利申请号98102212X方法制备的)聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)(分子量9万)制备，得到孔结构大小为50纳米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的30周内肝素可在房水中维持一定浓度，40周后肝素缓释体系完全消失，可以不用再取出。
实施例7、与实施例2相同方法与步骤，按实施例4的方法与步骤，但采用聚L-乳酸(PLLA)(分子量6万)(95％重量)与甲壳质(5％重量)的混合物制备，得到孔结构大小为15微米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的50周内肝素可在房水中维持一定浓度，一年后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
实施例8、同实施例6的方法与步骤，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6万)(95％重量)与胶原(5％重量)的混合物制备，得到孔结构大小为10微米的肝素缓释系统，用环氧乙烷熏蒸24小时灭菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
术后的肉眼观察和局部组织病理学检查结果表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的20周内肝素可在房水中维持一定浓度，20周后肝素缓释系统完全消失，可以不用再取出。
对照例1以聚氨酯为载体、完全按实例3的制法、用量及步骤制备肝素缓释系统。术后肉眼观察和局部组织病理学检查表明肝素缓释系统有良好的眼内生物相容性，植入后的15周内可维持肝素在房水为一定浓度，到六个月时房水中也检测不到有肝素存在。但术后一年制剂仍存在于前房之中，并且外型、大小和强度无变化，因此必须再手术取出。
对照例2晶状体摘除大鼠10只，术后5％肝素滴眼液滴眼，每日3次。3个月后50％发生后发障。
权利要求
1.一种长效肝素眼内缓释系统，包括肝素和药物载体，其特征在于，肝素和药物载体的重量比为0.1∶0.9-0.9∶0.1；所述的药物载体为合成生物降解型高分子材料、天然生物降解型高分子材料或它们的共混物。
2.按照权利要求1所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述合成生物降解高分子材料为脂肪族聚酯类高分子，所述天然生物降解高分子材料为壳聚糖和/或明胶。
3.按照权利要求2所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述脂肪族聚酯类高分子为聚羟基酸(PHA)。
4.按照权利要求2所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述脂肪族聚酯类高分子为聚L-乳酸、聚DL-乳酸、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)、聚乙醇酸、共聚(乳酸/乙醇酸)、聚己内酯、(乙醇酸/乳酸/己内酯)三元共聚物、聚己内酯/聚醚嵌段共聚物、和/或聚己内酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物。
5.按照权利要求1所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述长效肝素缓释系统具有相互连通的孔结构，其孔径为10纳米-500微米。
6.按照权利要求1所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述药物载体为膜状、片状、粒状、块状、或条状。
7.按照权利要求1、2、3或4所述的长效肝素眼内缓释系统，其特征在于，所述载体为上述天然或合成的生物降解型高分子的无纺织物，或者是由上述的合成或天然生物降解型高分子材料制成的海绵体。
全文摘要
本发明提供了一种长效肝素眼内缓释系统，包括肝素和药物载体，二者的重量比为0.1∶0.9－0.9∶0.1。药物载体为合成生物降解型高分子材料、天然生物降解高分子材料、或合成生物降解型高分子材料同天然生物降解型高分子材料的共混物。本发明的长效肝素缓释系统释药周期为一周到一年，可用于抑制抗凝血酶的生成，阻止纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白、抑制成纤维细胞的增殖与趋化、减少手术后的纤维素性渗出，防止后囊混浊、从而抑制后发障的发生。
文档编号A61P27/00GK1433775SQ02102478
公开日2003年8月6日 申请日期2002年1月22日 优先权日2002年1月22日
发明者王身国, 谢立信, 贝建中, 孙洁, 陈文娜 申请人:中国科学院化学研究所, 山东省眼科研究所
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