甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的用途的制作方法
专利名称：甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备局部用药物中的用途，具体涉及甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周的阶段性回肠炎的局部用药物中的用途。除非上下文中指明，下文中的术语“甲硝哒唑”包括其药学上可接受的衍生物。
背景技术：
甲硝哒唑(或“甲硝羟乙唑”)是一种合成的、抗细菌和抗原生动物的抗生素，分子式为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。该抗生素已经以其口服剂型或静脉注射剂型使用多年，用来治疗结肠、直肠、肛管和肛周区的炎性病症。口服甲硝哒唑传统上用于治疗炎性肠病(包括阶段性回肠炎(Crohn’ s disease)和溃疡性结肠炎)、直肠结肠炎或放射性直肠炎。另外，其口服剂型还用于治疗肛周区或肛管的炎性病症，如肛裂、瘘、脓肿、溃疡或术后伤。甲硝哒唑还以静脉注射剂型使用，治疗由几种结肠和直肠炎性病症所致的系统性脓毒病。
甲硝哒唑不仅具有抗细菌的特性，还具有抗炎特性，这一点不太为人所知。该药物由于其抗炎特性用于多种皮肤病的治疗。
口服剂型和静脉注射剂型的甲硝哒唑经常伴随许多严重的副作用。这些副作用包括胃肠道(GI)症状，如眩晕、呕吐、口中有金属味或口腔炎症。可发生严重的神经副作用， 通常表现为四肢麻木或刺痛。这些神经副作用可以导致衰弱，经常是不可逆的，致使必须停用甲硝哒唑。还常见严重的血液、心血管或肾脏并发症，能够威胁生命。另外，口服或静脉注射甲硝哒唑的治疗导致机会性微生物如念珠菌的过度生长。而且，口服的甲硝哒唑以有害的方式和其他药物如口服的抗凝血剂(如华法林钠)相互作用，从而导致潜在的致命性出血。
局部用甲硝哒唑以前用于多种皮肤病(如红斑痤疮)，或作为局部的阴道用制剂用来治疗阴道感染(如滴虫病)。这些制剂包含在含有醇的介质中，其用在肛周区域或肛管中时会导致刺痛和灼烧感。就本发明人所知，尚没有公开将甲硝哒唑直接应用到直肠或远端结肠中(例如栓剂、泡沫或灌肠剂)来治疗炎症，也不能在商业上获得这种甲硝哒唑制剂。
因此，本发明优选实施方案的一个目的是施用甲硝哒唑以治疗远端胃肠道的某些病症，同时避免不必要的副作用。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种局部用组合物，其包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少为约5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。甲硝哒唑的浓度优选在约5wt % -约50wt %之间，更优选在约5wt % -约15wt %之间，最优选约为IOwt %。 所述的浓度基于组合物的总重量。
赋形剂优选为有机赋形剂，通常包括至少一种烃化合物。优选的是，所述的赋形剂包括至少两种半固态饱和烃化合物的混合物。适当赋形剂的一个例子是白凡士林(USP)，还称作白软石蜡(BP)。其他合适的赋形剂包括氧化锌、Vaseline , Aquaphor (矿物油、凡士林、白蜡和羊毛脂的组合)、羊毛脂或基于凡士林的载体。
所述的组合物可以基本由甲硝哒唑和赋形剂组成。但是，也可以往组合物中加入治疗量的至少一种其他药剂，以增强其效果。可以加入的其他药剂包括类固醇，如氢化可的松或其药学上可接受的衍生物；镇痛药，优选为酰胺或酯，如丙吗卡因或苯佐卡因；抗微生物药(抗菌或抗病毒)，如环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、四环素、氯洁霉素或强力霉素；促进皮肤完整性或抑制皮肤损伤的物质，如维生素E、芦荟、氧化锌或其他隔离膏；抗炎药，如非留体类抗炎药，选自氨基水杨酸、布洛芬、舒林酸、吡罗昔康或双氟尼酸；和止泻药，如铋盐。其他或补充的抗生素或抗病毒药物会增加甲硝哒唑的抗菌活性谱(革兰氏阳性、革兰氏阴性需氧菌或厌氧菌，抗病毒)。
局部用组合物优选是适于直接应用到结肠、肛门直肠、肛周区或肛管的剂型。适当的剂型包括灌肠剂、栓剂、软膏、洗液、凝胶、泡沫或乳膏，优选的剂型包括软膏或灌肠剂。软膏、洗液、凝胶或乳膏形式可用来治疗侵染肛周区和肛门直肠的病症，包括肛周阶段性回肠炎和痔切除术后引发的病症。栓剂、泡沫或灌肠剂形式可以用来治疗侵染结肠或直肠的病症，包括炎性肠病(阶段性回肠炎或溃疡性结肠炎)、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或外科建立的回肠J-囊中的术后囊炎。用于灌肠剂配方的合适赋形剂的例子包括但不局限于氯化钠和甲基纤维素；丙二醇和2%甲基纤维素凝胶；甘油，2%甲基纤维素凝胶(保留灌肠)；base C，甘油，绿皂；硅胶(微粉化的)，2%甲基纤维素凝胶；2%甲基纤维素凝胶和纯化水；氯化钠，纯化水，氢氧化钠；黄原胶，纯化水，2%甲基纤维素凝胶；聚羰乙烯，黄原胶；甲基纤维素1%，polsorbate。
根据本发明的第二方面，提供了一种局部用组合物，其在药学上可接受的非水性赋形剂中包括浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，用于治疗人体或动物体。
发明人发现，所述的组合物不仅可用于治疗结肠、直肠、肛门直肠和肛周区的病症，该组合物还可通过缓解疼痛、减轻炎症和肿胀、促进伤口愈合及逆转组织硬化和肉芽形成来帮助患者在远端胃肠道手术之后的恢复。
根据本发明的第三方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来缓解结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症所致疼痛的局部用药物中的用途。
根据本发明的第四方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来缓解结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后疼痛的药物中的用途。
根据本发明的第五方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来减轻结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后炎症的局部用药物中的用途。
根据本发明的第六方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来促进结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后愈合的局部用药物中的用途。
根据本发明的第七方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来减轻结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后肿胀的局部用药物中的用途。
根据本发明的第八方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来逆转结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后组织硬化和肉芽形成的局部用药物中的用途。
在外科手术是肛门直肠手术时，局部用组合物尤其有效。局部用组合物有助于恢复的手术包括痔切除术、瘘管切除术、肛裂切除术(fissurectomy)、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓。本发明在痔切除术后有特效。
根据本发明的第九方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症的局部用药物中的用途。可治疗的病症包括炎性肠病、溃疡性结肠炎、肛周阶段性回肠炎、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或囊炎。
根据本发明的第十方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周溃疡或皮肤缺陷的局部用药物中的用途。所述的溃疡可以是感染性或炎性溃疡，可以是HIV或辐射导致的溃疡。所述的溃疡可以是慢性腹泻或肛门直肠失禁所致的糜烂性溃疡。所述的溃疡可以和炎性肠病相关。
根据本发明的第十一方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛周感染性或炎性病程的局部用药物中的用途。这类病程包括肛周脓肿、肛门裂伤 (fissure in ano)、化月农性汗腺炎(hindradenitis)、潜毛性囊月中(pilonidal abscess)或藏毛窦(pilonidal sinus)。
所述的药物可以具有第一方面中局部用组合物的任意适当组合的或所有的特征。
本发明还包括使用本发明第一方面的局部用组合物治疗上述病症和指征的方法。 每次应用的甲硝哒唑的剂量优选在约125mg-约1250mg之间，更优选在约125mg-约375mg 之间，最优选约为250mg。最优选的剂量基于一次涂用2. 5cm3的IOwt%甲硝哒唑软膏。所述的组合物通常每天涂用2-4次，优选每天3次。
具体实施例方式本发明的局部用组合物包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为 5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，其中甲硝哒唑的浓度在约5wt% -约50wt% 之间，优选在约5wt % -约15wt %之间，更优选约为IOwt %。所述赋形剂是有机赋形剂，其包括至少一种烃化合物或至少两种半固态饱和烃化合物的混合物，优选包括白凡士林(USP)。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种类固醇，所述类固醇是氢化可的松或其药学上可接受的衍生物。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种镇痛药，所述至少一种镇痛药是酰胺或酯，优选其选自丙吗卡因或苯佐卡因。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种抗微生物药，所述至少一种抗微生物药是选自环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、四环素、氯洁霉素或强力霉素的抗生素。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的、促进皮肤完整性或抑制皮肤损伤的至少一种物质，所述物质选自维生素E、芦荟、氧化锌或其他隔离膏。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种抗炎药，所述抗炎药是非甾体类抗炎药，其选自氨基水杨酸、布洛芬、舒林酸、吡罗昔康或双氟尼酸。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种止泻化合物，所述止泻化合物是铋盐。
本发明的局部用组合物为适于直接应用到结肠、直肠、肛门直肠、肛周区或肛管的剂型，例如灌肠剂、栓剂、软膏、洗液、凝胶、泡沫或乳膏形式，优选软膏形式或灌肠剂形式。
在一个实施方案中，本发明的局部用组合物包括在白凡士林(USP)中浓度约为 10wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，优选基本由白凡士林(USP)中浓度约为 IOwt %的甲硝哒唑组成。
在另一实施方案中，本发明的局部用组合物包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，用来治疗人体或动物体。
本发明提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来缓解结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症所致疼痛，或外科手术后疼痛，或外科手术后炎症的局部用药物中的用途。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来促进结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区的外科手术后愈合的局部用药物中的用途。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来减轻结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区的外科手术后肿胀的局部用药物中的用途。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来逆转结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区的外科手术后组织硬化和肉芽形成的局部用药物中的用途。
所述外科手术可以是肛门直肠手术，或者选自痔切除术、瘘管切除术、肛裂切除术、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓，优选是痔切除术。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区病症的局部用药物中的用途，所述病症可以选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、肛周阶段性回肠炎、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或囊炎。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周溃疡或皮肤缺陷的局部用药物中的用途，其中所述溃疡可以是感染性或炎性溃疡，这种溃疡可以由HIV或辐射导致，或者可以是慢性腹泻或肛门直肠失禁所致的糜烂性溃疡， 或者可能和炎性肠病相关。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛周感染性或炎性病程的局部用药物中的用途，其中所述的病程选自肛周脓肿、肛门裂伤、化脓性汗腺炎、潜毛性囊肿或藏毛窦。
本发明还提供缓解人体或动物体内由结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症所致疼痛的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供缓解人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后疼痛的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供减轻人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后炎症的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供促进人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后愈合的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供减轻人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后肿胀的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供逆转人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后组织硬化和肉芽形成的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
所述外科手术选自痔切除术、瘘管切除术、肛裂切除术、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓。
本发明还提供治疗结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，其中所述病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、肛周阶段性回肠炎、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或囊炎。
本发明还提供治疗肛门直肠或肛周区溃疡的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少为 5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供治疗肛周区感染性或炎性病程的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为 5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
在上述方法中，每次应用的甲硝哒唑剂量在约125mg_约1250mg之间，优选在约 125mg-约375mg之间，更优选约为250mg。所述组合物每天应用2_4次，优选3次。
不拘泥于任意特定的理论，本发明人认为通过直接应用到发病或感染区域来使用局部用剂型的甲硝哒唑导致主要是局部的效果。观察到了最小的全身性吸收，因此全身性的副作用得到了有效消除。并且，还可以将更大剂量的甲硝哒唑直接应用到发病或感染区域，从而提高药物的效果。
可以使用凝胶、乳膏、软膏、洗液、泡沫或栓剂形式的含甲硝哒唑组合物来治疗肛门直肠下部的病症，如肛周阶段性回肠炎、术后切口、溃疡、脓肿、肛裂或瘘。并且，甲硝哒唑还可以灌肠剂形式来治疗更近端直肠和结肠的病症，如炎性肠病、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或外科建立的回肠J囊中的术后囊炎。
下面仅通过举例的方式说明本发明，并不限制权利要求书所限定的发明范围。
实施例1-生产组合物的方法 IOOg甲硝哒唑粉末(USP)和900g白凡士林(USP)混合，混合物通过称作“软膏磨” 的混合器，产生具有“绒毛状”质感的IOwt %甲硝哒唑组合物。
实施例2-痔切除术后 研究了具有明显外痔、带有或不带有肛门裂伤的、患有3或4级痔症的20位患者。 排除神经缺陷、慢性疼痛综合征的存在和近期服有麻醉性镇痛药的患者。在参与研究之前， 所有的患者都知会同意。患者在全身麻醉的情况下、以中间呈V形弯曲的体位接受四分之三闭合的Harmonic Scalpel痔切除术。所有的手术都由相同的外科医生操作(DNA)。在需要肛裂切除术和括约肌切开术的患者中，使用Harmonic Scalpel的平叶片来烧灼肛裂，进行左侧内括约肌切开术，延伸至肛裂的最近端区域。
在进行手术之前将患者随机分成两组。随机分组以单盲方式进行，通过掷币确定。 从配药房(compounding pharmacy)得到根据实施例1在惰性载体(凡士林)中含10wt%甲硝哒唑的相同管和只含有惰性载体(凡士林)的管。研究对象患者在坐浴或温泡后，在手术部位上每天涂用三次约2. 5cm3 10wt%甲硝哒唑。对照患者在坐浴或温泡后涂用等量的惰性载体，每天三次。所有的患者都提供有标准的麻醉性镇痛药(氢可酮，IOmg po q 4-6hrs prn ；分发25片)，要求每天服用两次纤维补充剂(Konsyl)，每天涂一次30cm3矿物油，并维持充足的口服用水。
使用由患者在第1、2、7、14和28天记录的视觉模拟评分(visual analog score, VAS)来评价术后疼痛。两组患者对疼痛程度从O (无疼痛)至10 (非常严重的疼痛)进行分级。在第1、2、7、14和28天患者还记录每24小时需要镇痛药的数目(氢可酮的片数)。 术后两周和四周对患者进行评价，在第四周探视时收集完成的数据单。用Wilcoxin's Rank sum检验比较每组的平均疼痛评分。使用双样本t-检验比较每组中需要的麻醉性镇痛药的数目。
在两周时拍摄手术部位的高质量彩色数码照片，评价伤口愈合情况。在研究结束时，三个外科医生单独对20个手术切口进行盲法分级。切口分为三个不同的级别A术后切口肿胀；B初级和次级伤口愈合；和C完全伤口愈合。对于每个级别(A、B和C)，三个外科医生中的每一个对20张照片进行分级，计算每张照片的平均等级。因此，20张照片对于 A、B、C级别都有三个平均等级。然后使用Marm-Whitney U检验比较甲硝哒唑组和对照组之间A、B和C级别中的平均等级。
20位患者参与了研究。10位患者接受10%甲硝哒唑组合物，10位患者接受惰性载体。之后没有患者退出。两组在年龄、性别、痔等级上相当，并和肛门裂伤相关。甲硝哒唑组中的三位患者和对照组中的四位患者都有肛门裂伤，除了痔切除术，还进行肛裂切除术和括约肌切开术。
甲硝哒唑组和对照组的术前疼痛分值或第1天和第2天的疼痛分值之间没有显著的差异。在第7天和第14天，甲硝哒唑组患者与对照组相比疼痛显著较轻(分别是P<0. 01 和P < 0. 05)。在第28天两组之间没有显著差异。在术后第1天和第2天，甲硝哒唑组和对照组对麻醉性镇痛药的需要上没有显著差异。在第7天，与对照组患者相比，甲硝哒唑组患者需要显著较少的麻醉性镇痛药(P < 0. 05)。在第14天和第28天，两组之间没有显著差异。
当根据级别A术后肿胀(P < 0. 01)和级别C完全愈合(P < 0. 05)进行分级时， 甲硝哒唑组中的伤口愈合显著比对照组好。当根据级别B初级和次级愈合对切口进行分级时，两组之间没有显著差异(P > 0. 05)。
实施例3-难愈的肛门直肠阶段性回肠炎 进行根据实施例1的局部用10wt%甲硝哒唑在治疗难愈的肛门直肠阶段性回肠炎中的预期初步研究。描述了三位患者一位患者在初步检查中怀疑患有该疾病(患者1)， 两位非疑似患者，他们在接受常规肛门直肠术后进行诊断。在三位患者体内都从组织学上鉴定到了肉芽肿。
患者1 :36岁，男，症状是从前正中线的肛门裂伤处肛门直肠出血并排出黏液。怀疑患有肛门直肠阶段性回肠炎。麻醉状态下检查和手术中大肠镜显示外观正常的结肠和活检肉芽组织。未进行其他的程序。活检样品的组织病理学证实了非干酪化肉芽的存在。患者马上开始使用根据实施例1的局部用10%甲硝哒唑。
患者2:78岁，男，症状是从带有外痔的下垂内痔发生直肠出血。患者接受常规的钡灌肠已约有三年。患者对纤维补充剂和流体摄入增加没有反应，建议进行外科痔切除术。 可屈性乙状结肠镜显示直肠或远端S曲中没有阶段性回肠炎。
该患者接受用于无害痔病的四分之三闭合的痔切除术。痔切除样本的组织病理学随后显示了非干酪化肉芽的存在。手术后，患者的切口剧烈疼痛，切口硬化，形成肉芽，并不能愈合。患者开始使用根据实施例1的局部用10%甲硝哒唑，每天三次，以控制其疼痛，使切口愈合。
患者3 78岁，女，症状是直肠出血和肛裂型综合征。前正中线的肛裂与守卫性标记(sentinel tag)相关。患者用纤维补充剂和大量液体处理，但是两周后没有反应。进行了手术中大肠镜和麻醉状态下的检查，表现出外观正常的结肠和深度前正中线肛裂和左后侧经括约肌的瘘。烧灼肛裂，分开后侧内括约肌，使挂线穿过剩余的瘘。
所述组织的组织病理学说明了非干酪化肉芽的存在，与肛门直肠阶段性回肠炎相一致。患者经受了与手术部位的硬化、出血和不愈合相关的术后过度疼痛。开始使用根据实施例1的局部用10wt%甲硝哒唑，以促进愈合，控制疼痛。
三位患者的肛门直肠疼痛都得到了大幅度的缓解，开始局部使用甲硝哒唑后三周，显著消除了术后硬化和肉芽组织。两位患者(患者2和3)之前曾口服甲硝哒唑较短的时间，出现眩晕并未能改善；在开始局部使用甲硝哒唑之前停用了该药物。患者不服用其他的抗生素、抗炎药或免疫抑制药。
患者1患有前肛裂。局部使用甲硝哒唑后2周后，患者在疼痛和黏液排出方面显著改善。三周后，在麻醉状态下再次检查，大幅度地消除了组织肿胀和肉芽组织。另外，初步活检样本上观察到的肉芽也消除了，在局部使用甲硝哒唑三周后所取的第二次活检样本上没有观察到肉芽。
局部使用甲硝哒唑治疗2周后，患者2表现出大幅度的疼痛缓解，切口愈合显著改善。四周后，患者的肛门直肠病消失。
类似的，局部用甲硝哒唑治疗两周后，患者3的疼痛大幅度地缓解，切口得以改善。第4周，肉芽组织和硬化得以消除，因此除去挂线。6周时，切口愈合，没有顽固瘘的痕迹，患者没有肛门直肠症状。
患者均未出现来自局部使用甲硝哒唑的副作用。两位患者(患者2和3)肛周皮肤表现出轻度发红和发亮，但未导致负面症状。
可以理解的是，本发明并不局限于上文参照优选的实施方案的所描述的细节，在不背离权利要求书所限定的本发明实质或范围的条件下可以进行多种修改和变动。
权利要求
1.甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周区的阶段性 回肠炎的局部用药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述药物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中含浓 度至少约为5衬％的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的组合物。
3.权利要求2所述的用途，其中甲硝哒唑的浓度在5wt%-50wt%之间。
4.权利要求2所述的用途，其中甲硝哒唑的浓度在5wt%-15wt%之间。
5.权利要求2所述的用途，其中甲硝哒唑的浓度约为10wt%。
6.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂是有机赋形剂。
7.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂包含至少一种烃化合物。
8.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂包含至少两种半固态饱和烃化合物的混合物。
9.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂包含白凡士林(USP)。
10.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种类固醇。
11.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种镇痛药。
12.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种抗微生物药。
13.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的、促进皮肤完整性或 抑制皮肤损伤的至少一种物质。
14.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种抗炎药。
15.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种止泻化合物。
16.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为适于直接应用到肛门直肠、肛周区或肛 管的剂型。
17.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为灌肠剂、栓剂、软膏、洗液、凝胶、泡沫或乳膏形式。
18.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为软膏形式。
19.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为灌肠剂形式。
20.权利要求1所述的用途，其中所述药物包含在白凡士林(USP)中含浓度约为 10衬％的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的组合物。
21.权利要求20所述的用途，其中所述药物是基本由白凡士林(USP)中浓度约为 1 Owt %的甲硝哒唑组成的组合物。
22.权利要求1所述的用途，其中所述药物在肛门直肠手术后施用。
23.权利要求22所述的用途，其中所述肛门直肠手术选自痔切除术、瘘管切除术、肛裂 切除术、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓。
24.权利要求22所述的用途，其中所述肛门直肠手术是痔切除术。
25.权利要求1所述的用途，其中每次施用的甲硝哒唑剂量在125mg-1250mg之间。
26.权利要求1所述的用途，其中所述药物每天施用2-4次。
全文摘要
本发明公开了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周的阶段性回肠炎的局部用药物中的用途。该用途的一个优点是局部施用甲硝哒唑产生主要为局部的效果，因此避免了全身施用所观察到的副作用。
文档编号A61P1/04GK101843614SQ201010114559
公开日2010年9月29日 申请日期2003年8月22日 优先权日2002年8月26日
发明者大卫·奈杰尔·阿姆斯特朗 申请人:S.L.A.制药有限公司
技术领域：
本发明涉及甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备局部用药物中的用途，具体涉及甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周的阶段性回肠炎的局部用药物中的用途。除非上下文中指明，下文中的术语“甲硝哒唑”包括其药学上可接受的衍生物。
背景技术：
甲硝哒唑(或“甲硝羟乙唑”)是一种合成的、抗细菌和抗原生动物的抗生素，分子式为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。该抗生素已经以其口服剂型或静脉注射剂型使用多年，用来治疗结肠、直肠、肛管和肛周区的炎性病症。口服甲硝哒唑传统上用于治疗炎性肠病(包括阶段性回肠炎(Crohn’ s disease)和溃疡性结肠炎)、直肠结肠炎或放射性直肠炎。另外，其口服剂型还用于治疗肛周区或肛管的炎性病症，如肛裂、瘘、脓肿、溃疡或术后伤。甲硝哒唑还以静脉注射剂型使用，治疗由几种结肠和直肠炎性病症所致的系统性脓毒病。
甲硝哒唑不仅具有抗细菌的特性，还具有抗炎特性，这一点不太为人所知。该药物由于其抗炎特性用于多种皮肤病的治疗。
口服剂型和静脉注射剂型的甲硝哒唑经常伴随许多严重的副作用。这些副作用包括胃肠道(GI)症状，如眩晕、呕吐、口中有金属味或口腔炎症。可发生严重的神经副作用， 通常表现为四肢麻木或刺痛。这些神经副作用可以导致衰弱，经常是不可逆的，致使必须停用甲硝哒唑。还常见严重的血液、心血管或肾脏并发症，能够威胁生命。另外，口服或静脉注射甲硝哒唑的治疗导致机会性微生物如念珠菌的过度生长。而且，口服的甲硝哒唑以有害的方式和其他药物如口服的抗凝血剂(如华法林钠)相互作用，从而导致潜在的致命性出血。
局部用甲硝哒唑以前用于多种皮肤病(如红斑痤疮)，或作为局部的阴道用制剂用来治疗阴道感染(如滴虫病)。这些制剂包含在含有醇的介质中，其用在肛周区域或肛管中时会导致刺痛和灼烧感。就本发明人所知，尚没有公开将甲硝哒唑直接应用到直肠或远端结肠中(例如栓剂、泡沫或灌肠剂)来治疗炎症，也不能在商业上获得这种甲硝哒唑制剂。
因此，本发明优选实施方案的一个目的是施用甲硝哒唑以治疗远端胃肠道的某些病症，同时避免不必要的副作用。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种局部用组合物，其包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少为约5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。甲硝哒唑的浓度优选在约5wt % -约50wt %之间，更优选在约5wt % -约15wt %之间，最优选约为IOwt %。 所述的浓度基于组合物的总重量。
赋形剂优选为有机赋形剂，通常包括至少一种烃化合物。优选的是，所述的赋形剂包括至少两种半固态饱和烃化合物的混合物。适当赋形剂的一个例子是白凡士林(USP)，还称作白软石蜡(BP)。其他合适的赋形剂包括氧化锌、Vaseline , Aquaphor (矿物油、凡士林、白蜡和羊毛脂的组合)、羊毛脂或基于凡士林的载体。
所述的组合物可以基本由甲硝哒唑和赋形剂组成。但是，也可以往组合物中加入治疗量的至少一种其他药剂，以增强其效果。可以加入的其他药剂包括类固醇，如氢化可的松或其药学上可接受的衍生物；镇痛药，优选为酰胺或酯，如丙吗卡因或苯佐卡因；抗微生物药(抗菌或抗病毒)，如环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、四环素、氯洁霉素或强力霉素；促进皮肤完整性或抑制皮肤损伤的物质，如维生素E、芦荟、氧化锌或其他隔离膏；抗炎药，如非留体类抗炎药，选自氨基水杨酸、布洛芬、舒林酸、吡罗昔康或双氟尼酸；和止泻药，如铋盐。其他或补充的抗生素或抗病毒药物会增加甲硝哒唑的抗菌活性谱(革兰氏阳性、革兰氏阴性需氧菌或厌氧菌，抗病毒)。
局部用组合物优选是适于直接应用到结肠、肛门直肠、肛周区或肛管的剂型。适当的剂型包括灌肠剂、栓剂、软膏、洗液、凝胶、泡沫或乳膏，优选的剂型包括软膏或灌肠剂。软膏、洗液、凝胶或乳膏形式可用来治疗侵染肛周区和肛门直肠的病症，包括肛周阶段性回肠炎和痔切除术后引发的病症。栓剂、泡沫或灌肠剂形式可以用来治疗侵染结肠或直肠的病症，包括炎性肠病(阶段性回肠炎或溃疡性结肠炎)、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或外科建立的回肠J-囊中的术后囊炎。用于灌肠剂配方的合适赋形剂的例子包括但不局限于氯化钠和甲基纤维素；丙二醇和2%甲基纤维素凝胶；甘油，2%甲基纤维素凝胶(保留灌肠)；base C，甘油，绿皂；硅胶(微粉化的)，2%甲基纤维素凝胶；2%甲基纤维素凝胶和纯化水；氯化钠，纯化水，氢氧化钠；黄原胶，纯化水，2%甲基纤维素凝胶；聚羰乙烯，黄原胶；甲基纤维素1%，polsorbate。
根据本发明的第二方面，提供了一种局部用组合物，其在药学上可接受的非水性赋形剂中包括浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，用于治疗人体或动物体。
发明人发现，所述的组合物不仅可用于治疗结肠、直肠、肛门直肠和肛周区的病症，该组合物还可通过缓解疼痛、减轻炎症和肿胀、促进伤口愈合及逆转组织硬化和肉芽形成来帮助患者在远端胃肠道手术之后的恢复。
根据本发明的第三方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来缓解结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症所致疼痛的局部用药物中的用途。
根据本发明的第四方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来缓解结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后疼痛的药物中的用途。
根据本发明的第五方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来减轻结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后炎症的局部用药物中的用途。
根据本发明的第六方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来促进结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后愈合的局部用药物中的用途。
根据本发明的第七方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来减轻结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后肿胀的局部用药物中的用途。
根据本发明的第八方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来逆转结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后组织硬化和肉芽形成的局部用药物中的用途。
在外科手术是肛门直肠手术时，局部用组合物尤其有效。局部用组合物有助于恢复的手术包括痔切除术、瘘管切除术、肛裂切除术(fissurectomy)、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓。本发明在痔切除术后有特效。
根据本发明的第九方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症的局部用药物中的用途。可治疗的病症包括炎性肠病、溃疡性结肠炎、肛周阶段性回肠炎、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或囊炎。
根据本发明的第十方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周溃疡或皮肤缺陷的局部用药物中的用途。所述的溃疡可以是感染性或炎性溃疡，可以是HIV或辐射导致的溃疡。所述的溃疡可以是慢性腹泻或肛门直肠失禁所致的糜烂性溃疡。所述的溃疡可以和炎性肠病相关。
根据本发明的第十一方面，提供了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛周感染性或炎性病程的局部用药物中的用途。这类病程包括肛周脓肿、肛门裂伤 (fissure in ano)、化月农性汗腺炎(hindradenitis)、潜毛性囊月中(pilonidal abscess)或藏毛窦(pilonidal sinus)。
所述的药物可以具有第一方面中局部用组合物的任意适当组合的或所有的特征。
本发明还包括使用本发明第一方面的局部用组合物治疗上述病症和指征的方法。 每次应用的甲硝哒唑的剂量优选在约125mg-约1250mg之间，更优选在约125mg-约375mg 之间，最优选约为250mg。最优选的剂量基于一次涂用2. 5cm3的IOwt%甲硝哒唑软膏。所述的组合物通常每天涂用2-4次，优选每天3次。
具体实施例方式本发明的局部用组合物包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为 5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，其中甲硝哒唑的浓度在约5wt% -约50wt% 之间，优选在约5wt % -约15wt %之间，更优选约为IOwt %。所述赋形剂是有机赋形剂，其包括至少一种烃化合物或至少两种半固态饱和烃化合物的混合物，优选包括白凡士林(USP)。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种类固醇，所述类固醇是氢化可的松或其药学上可接受的衍生物。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种镇痛药，所述至少一种镇痛药是酰胺或酯，优选其选自丙吗卡因或苯佐卡因。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种抗微生物药，所述至少一种抗微生物药是选自环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、四环素、氯洁霉素或强力霉素的抗生素。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的、促进皮肤完整性或抑制皮肤损伤的至少一种物质，所述物质选自维生素E、芦荟、氧化锌或其他隔离膏。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种抗炎药，所述抗炎药是非甾体类抗炎药，其选自氨基水杨酸、布洛芬、舒林酸、吡罗昔康或双氟尼酸。
本发明的局部用组合物还包括治疗有效量的至少一种止泻化合物，所述止泻化合物是铋盐。
本发明的局部用组合物为适于直接应用到结肠、直肠、肛门直肠、肛周区或肛管的剂型，例如灌肠剂、栓剂、软膏、洗液、凝胶、泡沫或乳膏形式，优选软膏形式或灌肠剂形式。
在一个实施方案中，本发明的局部用组合物包括在白凡士林(USP)中浓度约为 10wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，优选基本由白凡士林(USP)中浓度约为 IOwt %的甲硝哒唑组成。
在另一实施方案中，本发明的局部用组合物包括在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，用来治疗人体或动物体。
本发明提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来缓解结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症所致疼痛，或外科手术后疼痛，或外科手术后炎症的局部用药物中的用途。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来促进结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区的外科手术后愈合的局部用药物中的用途。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来减轻结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区的外科手术后肿胀的局部用药物中的用途。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来逆转结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区的外科手术后组织硬化和肉芽形成的局部用药物中的用途。
所述外科手术可以是肛门直肠手术，或者选自痔切除术、瘘管切除术、肛裂切除术、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓，优选是痔切除术。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗结肠、直肠、 肛门直肠或肛周区病症的局部用药物中的用途，所述病症可以选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、肛周阶段性回肠炎、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或囊炎。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周溃疡或皮肤缺陷的局部用药物中的用途，其中所述溃疡可以是感染性或炎性溃疡，这种溃疡可以由HIV或辐射导致，或者可以是慢性腹泻或肛门直肠失禁所致的糜烂性溃疡， 或者可能和炎性肠病相关。
本发明还提供甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛周感染性或炎性病程的局部用药物中的用途，其中所述的病程选自肛周脓肿、肛门裂伤、化脓性汗腺炎、潜毛性囊肿或藏毛窦。
本发明还提供缓解人体或动物体内由结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症所致疼痛的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供缓解人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后疼痛的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供减轻人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后炎症的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供促进人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后愈合的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供减轻人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后肿胀的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供逆转人体或动物体内结肠、直肠、肛门直肠或肛周区外科手术后组织硬化和肉芽形成的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
所述外科手术选自痔切除术、瘘管切除术、肛裂切除术、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓。
本发明还提供治疗结肠、直肠、肛门直肠或肛周区病症的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物，其中所述病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、肛周阶段性回肠炎、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或囊炎。
本发明还提供治疗肛门直肠或肛周区溃疡的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少为 5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供治疗肛周区感染性或炎性病程的方法，包括将局部用组合物直接应用到感染区域，所述的局部用组合物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中浓度至少约为 5wt%的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物。
在上述方法中，每次应用的甲硝哒唑剂量在约125mg_约1250mg之间，优选在约 125mg-约375mg之间，更优选约为250mg。所述组合物每天应用2_4次，优选3次。
不拘泥于任意特定的理论，本发明人认为通过直接应用到发病或感染区域来使用局部用剂型的甲硝哒唑导致主要是局部的效果。观察到了最小的全身性吸收，因此全身性的副作用得到了有效消除。并且，还可以将更大剂量的甲硝哒唑直接应用到发病或感染区域，从而提高药物的效果。
可以使用凝胶、乳膏、软膏、洗液、泡沫或栓剂形式的含甲硝哒唑组合物来治疗肛门直肠下部的病症，如肛周阶段性回肠炎、术后切口、溃疡、脓肿、肛裂或瘘。并且，甲硝哒唑还可以灌肠剂形式来治疗更近端直肠和结肠的病症，如炎性肠病、放射性直肠炎、先天性直肠结肠炎或外科建立的回肠J囊中的术后囊炎。
下面仅通过举例的方式说明本发明，并不限制权利要求书所限定的发明范围。
实施例1-生产组合物的方法 IOOg甲硝哒唑粉末(USP)和900g白凡士林(USP)混合，混合物通过称作“软膏磨” 的混合器，产生具有“绒毛状”质感的IOwt %甲硝哒唑组合物。
实施例2-痔切除术后 研究了具有明显外痔、带有或不带有肛门裂伤的、患有3或4级痔症的20位患者。 排除神经缺陷、慢性疼痛综合征的存在和近期服有麻醉性镇痛药的患者。在参与研究之前， 所有的患者都知会同意。患者在全身麻醉的情况下、以中间呈V形弯曲的体位接受四分之三闭合的Harmonic Scalpel痔切除术。所有的手术都由相同的外科医生操作(DNA)。在需要肛裂切除术和括约肌切开术的患者中，使用Harmonic Scalpel的平叶片来烧灼肛裂，进行左侧内括约肌切开术，延伸至肛裂的最近端区域。
在进行手术之前将患者随机分成两组。随机分组以单盲方式进行，通过掷币确定。 从配药房(compounding pharmacy)得到根据实施例1在惰性载体(凡士林)中含10wt%甲硝哒唑的相同管和只含有惰性载体(凡士林)的管。研究对象患者在坐浴或温泡后，在手术部位上每天涂用三次约2. 5cm3 10wt%甲硝哒唑。对照患者在坐浴或温泡后涂用等量的惰性载体，每天三次。所有的患者都提供有标准的麻醉性镇痛药(氢可酮，IOmg po q 4-6hrs prn ；分发25片)，要求每天服用两次纤维补充剂(Konsyl)，每天涂一次30cm3矿物油，并维持充足的口服用水。
使用由患者在第1、2、7、14和28天记录的视觉模拟评分(visual analog score, VAS)来评价术后疼痛。两组患者对疼痛程度从O (无疼痛)至10 (非常严重的疼痛)进行分级。在第1、2、7、14和28天患者还记录每24小时需要镇痛药的数目(氢可酮的片数)。 术后两周和四周对患者进行评价，在第四周探视时收集完成的数据单。用Wilcoxin's Rank sum检验比较每组的平均疼痛评分。使用双样本t-检验比较每组中需要的麻醉性镇痛药的数目。
在两周时拍摄手术部位的高质量彩色数码照片，评价伤口愈合情况。在研究结束时，三个外科医生单独对20个手术切口进行盲法分级。切口分为三个不同的级别A术后切口肿胀；B初级和次级伤口愈合；和C完全伤口愈合。对于每个级别(A、B和C)，三个外科医生中的每一个对20张照片进行分级，计算每张照片的平均等级。因此，20张照片对于 A、B、C级别都有三个平均等级。然后使用Marm-Whitney U检验比较甲硝哒唑组和对照组之间A、B和C级别中的平均等级。
20位患者参与了研究。10位患者接受10%甲硝哒唑组合物，10位患者接受惰性载体。之后没有患者退出。两组在年龄、性别、痔等级上相当，并和肛门裂伤相关。甲硝哒唑组中的三位患者和对照组中的四位患者都有肛门裂伤，除了痔切除术，还进行肛裂切除术和括约肌切开术。
甲硝哒唑组和对照组的术前疼痛分值或第1天和第2天的疼痛分值之间没有显著的差异。在第7天和第14天，甲硝哒唑组患者与对照组相比疼痛显著较轻(分别是P<0. 01 和P < 0. 05)。在第28天两组之间没有显著差异。在术后第1天和第2天，甲硝哒唑组和对照组对麻醉性镇痛药的需要上没有显著差异。在第7天，与对照组患者相比，甲硝哒唑组患者需要显著较少的麻醉性镇痛药(P < 0. 05)。在第14天和第28天，两组之间没有显著差异。
当根据级别A术后肿胀(P < 0. 01)和级别C完全愈合(P < 0. 05)进行分级时， 甲硝哒唑组中的伤口愈合显著比对照组好。当根据级别B初级和次级愈合对切口进行分级时，两组之间没有显著差异(P > 0. 05)。
实施例3-难愈的肛门直肠阶段性回肠炎 进行根据实施例1的局部用10wt%甲硝哒唑在治疗难愈的肛门直肠阶段性回肠炎中的预期初步研究。描述了三位患者一位患者在初步检查中怀疑患有该疾病(患者1)， 两位非疑似患者，他们在接受常规肛门直肠术后进行诊断。在三位患者体内都从组织学上鉴定到了肉芽肿。
患者1 :36岁，男，症状是从前正中线的肛门裂伤处肛门直肠出血并排出黏液。怀疑患有肛门直肠阶段性回肠炎。麻醉状态下检查和手术中大肠镜显示外观正常的结肠和活检肉芽组织。未进行其他的程序。活检样品的组织病理学证实了非干酪化肉芽的存在。患者马上开始使用根据实施例1的局部用10%甲硝哒唑。
患者2:78岁，男，症状是从带有外痔的下垂内痔发生直肠出血。患者接受常规的钡灌肠已约有三年。患者对纤维补充剂和流体摄入增加没有反应，建议进行外科痔切除术。 可屈性乙状结肠镜显示直肠或远端S曲中没有阶段性回肠炎。
该患者接受用于无害痔病的四分之三闭合的痔切除术。痔切除样本的组织病理学随后显示了非干酪化肉芽的存在。手术后，患者的切口剧烈疼痛，切口硬化，形成肉芽，并不能愈合。患者开始使用根据实施例1的局部用10%甲硝哒唑，每天三次，以控制其疼痛，使切口愈合。
患者3 78岁，女，症状是直肠出血和肛裂型综合征。前正中线的肛裂与守卫性标记(sentinel tag)相关。患者用纤维补充剂和大量液体处理，但是两周后没有反应。进行了手术中大肠镜和麻醉状态下的检查，表现出外观正常的结肠和深度前正中线肛裂和左后侧经括约肌的瘘。烧灼肛裂，分开后侧内括约肌，使挂线穿过剩余的瘘。
所述组织的组织病理学说明了非干酪化肉芽的存在，与肛门直肠阶段性回肠炎相一致。患者经受了与手术部位的硬化、出血和不愈合相关的术后过度疼痛。开始使用根据实施例1的局部用10wt%甲硝哒唑，以促进愈合，控制疼痛。
三位患者的肛门直肠疼痛都得到了大幅度的缓解，开始局部使用甲硝哒唑后三周，显著消除了术后硬化和肉芽组织。两位患者(患者2和3)之前曾口服甲硝哒唑较短的时间，出现眩晕并未能改善；在开始局部使用甲硝哒唑之前停用了该药物。患者不服用其他的抗生素、抗炎药或免疫抑制药。
患者1患有前肛裂。局部使用甲硝哒唑后2周后，患者在疼痛和黏液排出方面显著改善。三周后，在麻醉状态下再次检查，大幅度地消除了组织肿胀和肉芽组织。另外，初步活检样本上观察到的肉芽也消除了，在局部使用甲硝哒唑三周后所取的第二次活检样本上没有观察到肉芽。
局部使用甲硝哒唑治疗2周后，患者2表现出大幅度的疼痛缓解，切口愈合显著改善。四周后，患者的肛门直肠病消失。
类似的，局部用甲硝哒唑治疗两周后，患者3的疼痛大幅度地缓解，切口得以改善。第4周，肉芽组织和硬化得以消除，因此除去挂线。6周时，切口愈合，没有顽固瘘的痕迹，患者没有肛门直肠症状。
患者均未出现来自局部使用甲硝哒唑的副作用。两位患者(患者2和3)肛周皮肤表现出轻度发红和发亮，但未导致负面症状。
可以理解的是，本发明并不局限于上文参照优选的实施方案的所描述的细节，在不背离权利要求书所限定的本发明实质或范围的条件下可以进行多种修改和变动。
权利要求
1.甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周区的阶段性 回肠炎的局部用药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述药物包含在药学上可接受的非水性赋形剂中含浓 度至少约为5衬％的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的组合物。
3.权利要求2所述的用途，其中甲硝哒唑的浓度在5wt%-50wt%之间。
4.权利要求2所述的用途，其中甲硝哒唑的浓度在5wt%-15wt%之间。
5.权利要求2所述的用途，其中甲硝哒唑的浓度约为10wt%。
6.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂是有机赋形剂。
7.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂包含至少一种烃化合物。
8.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂包含至少两种半固态饱和烃化合物的混合物。
9.权利要求2所述的用途，其中所述赋形剂包含白凡士林(USP)。
10.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种类固醇。
11.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种镇痛药。
12.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种抗微生物药。
13.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的、促进皮肤完整性或 抑制皮肤损伤的至少一种物质。
14.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种抗炎药。
15.权利要求2所述的用途，其中所述组合物还包含治疗有效量的至少一种止泻化合物。
16.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为适于直接应用到肛门直肠、肛周区或肛 管的剂型。
17.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为灌肠剂、栓剂、软膏、洗液、凝胶、泡沫或乳膏形式。
18.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为软膏形式。
19.权利要求2所述的用途，其中所述组合物为灌肠剂形式。
20.权利要求1所述的用途，其中所述药物包含在白凡士林(USP)中含浓度约为 10衬％的甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物的组合物。
21.权利要求20所述的用途，其中所述药物是基本由白凡士林(USP)中浓度约为 1 Owt %的甲硝哒唑组成的组合物。
22.权利要求1所述的用途，其中所述药物在肛门直肠手术后施用。
23.权利要求22所述的用途，其中所述肛门直肠手术选自痔切除术、瘘管切除术、肛裂 切除术、括约肌切开术、括约肌成形术或脓肿的切开和排脓。
24.权利要求22所述的用途，其中所述肛门直肠手术是痔切除术。
25.权利要求1所述的用途，其中每次施用的甲硝哒唑剂量在125mg-1250mg之间。
26.权利要求1所述的用途，其中所述药物每天施用2-4次。
全文摘要
本发明公开了甲硝哒唑或其药学上可接受的衍生物在制备用来治疗肛门直肠或肛周的阶段性回肠炎的局部用药物中的用途。该用途的一个优点是局部施用甲硝哒唑产生主要为局部的效果，因此避免了全身施用所观察到的副作用。
文档编号A61P1/04GK101843614SQ201010114559
公开日2010年9月29日 申请日期2003年8月22日 优先权日2002年8月26日
发明者大卫·奈杰尔·阿姆斯特朗 申请人:S.L.A.制药有限公司
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