注射用伊维菌素亚微乳液的制作方法
专利名称：注射用伊维菌素亚微乳液的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是一种注射用伊维菌素亚微乳液。
二背景技术：
伊维菌素(Ivermectin, IVM)是由阿维链霉菌发酵产生的半合成大环内酯类多组 分抗生素，主要含伊维菌素Bl(Bla+Blb)不低于93%，其中Bla不得少于85X。伊维菌素 是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均 有良好驱杀作用。目前，国外有不少以伊维菌素作为有效成分的抗寄生虫制剂，在国际动物 保健品市场，伊维菌素居销售额第一位。我国也已有多家药厂生产并已投入市场。
然而，目前我国应用于兽医临床的主要是一些伊维菌素传统制剂，其药物的释放
大多按一级动力学进行，血药浓度起伏大，常出现"峰谷"现象，有可能超出最低中毒浓度， 且有效血药浓度维持时间短，需要多次重复给药才能达到有效治疗目的。有的剂型重复给 药对动物的剌激较大，应激反应明显，且易发生药物代谢缓慢，更易造成动物性食品中药物 残留，影响人类的身体健康。同时药物随粪便、尿液排泄到环境当中，对生态平衡也有着不 容忽视的影响。 亚微乳是目前医药领域中发展较快的剂型，其具有许多特点，能保护被包封药物、
载药量大、可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低毒副作用、使药物缓释、控释及具有
一定的靶向性等。另外，亚微乳剂的制备工艺简便，适合工业化生产，因此注射用亚微乳具
有很好的应用前景。伊维菌素难溶于水，而注射用亚微乳，可作为水溶性差或油溶性药物的
重要载体，有利于减少不良反应，增加药物的溶解性，更好的发挥药效。 公开文献99107712. 1,99107713. X中，公开了一种伊维菌素微乳剂，该专利处方
中均应用了大量的乳化剂和助溶剂。其主要用于绿色农业发展，用于作为水果、蔬菜、棉花 等农作物上病虫防治。 公开文献99111296. 2中，公开了一种含阿维菌素、伊维菌素或氯氰碘柳胺钠的动 物用抗寄生虫乳剂。该乳剂为复方抗寄生虫乳剂，虽然其抗寄生虫谱扩大了，但该制剂易导 致抗药性、药物残留增加、药物浪费和制剂成本增加。 公开文献200810016606. 9中，公开了一种伊维菌素乳剂，是将伊维菌素与苯甲酸 苄酯，注射用植物油及注射用水混合制成脂肪乳剂，这种乳剂，可以克服现有注射剂的一些 缺点，改善血药浓度起伏变化大，降低后局部的红肿反应，其仍然存在一些不足例如稳定 性较差，处方中不含有抗氧化剂，而且生产工艺中没有氮气的保护，所以该乳剂在高温灭菌 和贮存过程中不稳定。 公开文献200810150354. 9中，公开了一种伊维菌素纳米乳药物组合物及其制备 方法，该专利处方中也应用了大量的乳化剂(Tween-80)和助溶剂(1， 2_丙二醇)，该制剂在 注射后，会出现局部疼痛、形成肿块，甚至发生局部组织坏死；进入血液中也会引起溶血等 不良反应，给动物造成伤害。 为了发展生态绿色农业，提高肉质食品的安全性和动物用药的有效、安全性及依从性，因此需要研发一种安全、有效、稳定、质量可控、毒副作用低的伊维菌素制剂。
三
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种注射用伊维菌
素亚微乳液，可有效解决伊维菌素微乳剂稳定性差，毒副作用高的问题。 本发明的技术方案是，本发明乳液是由每ml中含有以下有效组分伊维菌素1 20mg/mL、注射用植物油50 200mg/mL、乳化剂8 24mg/mL、助乳化剂1 20mg/mL、稳定剂0. 1 3mg/mL、抗氧剂维生素E 0. 8mg/mL和等渗调节剂甘油22. 5mg/mL制成，其制备方法是，在55 85t:下，先将稳定齐IJ、乳化齐IJ、伊维菌素、抗氧剂维生素E和注射用植物油加入到有机溶剂中溶解，在30 45t:下，减压除去有机溶剂，加热至55 85t:，搅拌均匀，制成油相，保温，备用；在55 85t:下，将助乳化剂、等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相，水相的温度保持在55 85t:恒温下，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2 7. 4，经匀质机匀质，匀质速度为6000 12000rpm，时间为2 15min，制得初乳，再将初乳过微射流仪，在3000 18000PSI的压力下，匀质6 20次，得乳剂，分装于容器中，充氮气，封口 ，在115t:下，灭菌30min或在121"C下，灭菌15min，质检，即得本发明注射用伊维菌素亚微乳液；所说的重量体积是指固体用g计，液体用ml计(以下同)；所说的注射用植物油为大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、红花油、棉籽油、中长链脂肪酸食用油、橄榄油中的任意一种或两种以上的混和物；所说的乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的任意一种；所说的助乳化剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、壳聚糖中的任意一种；所说的稳定剂为油酸、油酸钠中的任意一种；所说的有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混和物。
本发明增加了药物的溶解性，延长药物在体内的作用时间，并且具有缓控释作用和提高药物的治疗效果，降低毒副作用，本发明制备工艺简单、载药量高、稳定、质量可控，适合工业化生产。
四具体实施例方式
以下结合实际情况对本发明的具体实施方式
作详细说明。
由技术方案给出，具体实施如下
实施例1 : 由伊维菌素100mg、大豆油5000mg、大豆卵磷脂800mg、泊洛沙姆188200mg、油酸
10mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法如下 (1)、制备油相在6(TC下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生
素E加入乙醇中溶解，在32t:下，减压除去乙醇，加热至6(TC，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在6(TC下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶
解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在6(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2，经匀质机匀质6000rpm，匀质15min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000PSI的压力下，匀质20次，制得乳剂； (5)将乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即得本发
明注射用伊维菌素亚微乳液。 实施例2 由伊维菌素100mg、大豆油10000mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆188500mg、油酸
钠50mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在65t:下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸钠和抗氧剂维生
素E加入甲醇中溶解，在35t:下，减压除去甲醇，加热至65t:，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在65t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶
解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在65t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 3，经匀质机匀质8000rpm，匀质10min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在6000PSI的压力下，匀质15次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。
实施例3 由伊维菌素500mg、大豆油5000mg、橄榄油5000mg、蛋黄卵磷脂1600mg、聚乙二醇硬脂酸酯800mg、油酸钠100mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在7(TC下，将伊维菌素、大豆油、橄榄油、蛋黄卵磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素E加入氯仿中溶解，在37t:下，减压除去氯仿，加热至7(rC，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在7(TC下，将聚乙二醇硬脂酸酯和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在7(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质10000rpm匀质5min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在10000PSI的压力下，匀质10次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。
实施例4 由伊维菌素1000mg、蓖麻油15000mg、氢化大豆磷脂2000mg、胆固醇1400mg、油酸钠200mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是
(1)制备油相在75t:下，将伊维菌素、蓖麻油、氢化大豆磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素E加入二氯甲烷中溶解，在4(TC下，减压除去二氯甲烷，加热至75°C ，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在75t:下，将胆固醇和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在75°。恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。
实施例5 由伊维菌素2000mg、茶油20000mg、蛋黄卵磷脂2000mg、氢化大豆磷脂200mg、壳聚糖1800mg、油酸250mg、抗氧剂维生素E 80mg、等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在8(TC下，将伊维菌素、茶油、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加入二氯甲烷中溶解，在42t:下，减压除去二氯甲烷，加热至80°C ，搅拌均匀，制成油相; (2)制备水相在8(TC下，将壳聚糖和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在8(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.3，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。 实施例6 由伊维菌素800mg、大豆油20000mg、蛋黄卵磷脂1200mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆1882000mg、油酸300mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在84t:下，将伊维菌素、大豆油、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加入乙醇中溶解，在4fC下，减压除去乙醇，加热至84°C ，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在84t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，形成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在84t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质12000rpm匀质2min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在18000PSI的压力下，匀质6次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC灭菌15min，质检，即得本
发明注射用伊维菌素亚微乳液。
本发明制备的注射用伊维菌素亚微乳液，采用Nano-ZS90型激光纳米粒径分析仪测定乳滴粒径和zeta电位，结果显示，注射用伊维菌素亚微乳液的乳滴分布均匀，平均粒径为174. 9nm，平均zeta电位为-30. 9mV。 含量测定采用高效液相色谱仪(Agilent 1100型)测定。色谱条件流动相为甲醇水=90 : 10，流速lml/min，柱温3(TC，检测波长245nm，进样量20ia。取注射用伊维菌素亚微乳液2mL，置于200mL容量瓶，加入15mL甲醇，涡旋混匀使伊维菌素亚微乳液溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。精密量取续滤液20iiL，注入液相色谱仪记录色谱图，以对照品溶液作为外标，按外标法，以峰面积计算。结果显示，注射用伊维菌素亚微乳液中伊维菌素的平均百分含量为98.8%。 根据《兽药稳定性试验技术规范》中药物加速试验的规定进行稳定性试验将三批注射用伊维菌素亚微乳液置于30°C ，相对湿度60%的恒温恒湿箱中，于第0， 1， 2， 3， 6个月取出样品，考察乳剂的外观、粒径、pH值及亚微乳中药物的含量变化，结果见表1 。
表-1注射用伊维菌素亚微乳液稳定性试验结果G士s， n = 3)
外观 pH值 粒径/nm 含量/%
0均一乳白色液体， 不分层，无油花6.46 ±0. 26174. 9±1. 398. 8
1均一乳白色液体， 不分层，无油花6.51±0. 28179. 4±3. 799. 2
2均一乳白色液体， 不分层，无油花6.41±0. 33186. 6±3. 698. 8
3均一乳白色液体， 不分层，无油花6.35±0. 32183. 8±3. 998. 3
6均一乳白色液体， 不分层，无油花6.38±0. 21189. 8±2. 798. 6 由稳定性实验结果可知注射用伊维菌素亚微乳液稳定性好，各项指标均符合要求。 根据《兽药实验临床试验技术规范》进行注射用伊维菌素亚微乳液局部剌激性试验。实验动物选择鼠龄相同、体重相近的健康清洁级鼠40只，随机分为实验组(注射用伊维菌素亚微乳液)和对照组(市售的普通伊维菌素注射剂)，分别皮下注射给药，剂量为0. lmg/kg体重。注射后逐日观察注射部位的变化，结果见表2。 表-2皮下注射后局部变化
组别动 物 数注射前注射后红肿/%
红肿/%第l天第2天第3天第4天第5天
对照组2008585707060
实验组2002015500 综上所述，本发明比市售的普通伊维菌素注射剂毒副作用可降低达50%以上，具有制备工艺简单、载药量和稳定性高、质量可控，适合工业化生产，本发明旨在克服现有注 射剂和脂肪乳剂的缺点，提供一种新的注射用伊维菌素亚微乳液，该亚微乳不仅可直接用 于肌肉和皮下注射，而且也可用于静脉注射，疗效优于现有水针剂性，同时具有良好的安全 性及稳定性。静脉注射伊维菌素亚微可较好的增加药物的溶解性，延长药物在体内的作用 时间，并且具有缓控释作用和提高药物的治疗效果，降低毒副作用。注射用伊维菌素亚微乳 液使用范围广，对各种动物体内外寄生虫均有良好的驱杀作用。
权利要求
一种注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，该乳液是由每ml中含有以下有效组分伊维菌素1～20mg/mL、注射用植物油50～200mg/mL、乳化剂8～24mg/mL、助乳化剂1～20mg/mL、稳定剂0.1～3mg/mL、抗氧剂维生素E 0.8mg/mL和等渗调节剂甘油22.5mg/mL制成，其制备方法是，在55～85℃下，先将稳定剂、乳化剂、伊维菌素、抗氧剂维生素E和注射用植物油加入到有机溶剂中溶解，在30～45℃下，减压除去有机溶剂，加热至55～85℃，搅拌均匀，制成油相，保温，备用；在55～85℃下，将助乳化剂、等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相，水相的温度保持在55～85℃恒温下，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.2～7.4，经匀质机匀质，匀质速度为6000～12000rpm，时间为2～15min，制得初乳，再将初乳过微射流仪，在3000～18000PSI的压力下，匀质6～20次，得乳剂，分装于容器中，充氮气，封口，在115℃下，灭菌30min或在121℃下，灭菌15min，质检，即得本发明注射用伊维菌素亚微乳液；所说的注射用植物油为大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、红花油、棉籽油、中长链脂肪酸食用油、橄榄油中的任意一种或两种以上的混和物；所说的乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的任意一种；所说的助乳化剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、壳聚糖中的任意一种；所说的稳定剂为油酸、油酸钠中的任意一种；所说的有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混和物。
2. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素100mg、 大豆油5000mg、大豆卵磷脂800mg、泊洛沙姆188 200mg、油酸10mg、抗氧剂维生素E 80mg 和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法如下(1) 、制备油相在6(TC下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加 入乙醇中溶解，在32t:下，减压除去乙醇，加热至6(TC，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在6(TC下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解， 制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在6(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2，经匀质机匀质6000rpm，匀质15min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000PSI的压力下，匀质20次，制得乳剂；(5) 将乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即得本发明注 射用伊维菌素亚微乳液。
3. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素100mg、 大豆油10000mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆188 500mg、油酸钠50mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在65t:下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素E 加入甲醇中溶解，在35°C下，减压除去甲醇，加热至65°C ，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在65t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解， 制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在65t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 3，经匀质机匀质8000rpm，匀质10min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在6000PSI的压力下，匀质15次，制得乳剂；(5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
4. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素500mg、 大豆油5000mg、橄榄油5000mg、蛋黄卵磷脂1600mg、聚乙二醇硬脂酸酯800mg、油酸钠 100mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在7(TC下，将伊维菌素、大豆油、橄榄油、蛋黄卵磷脂、油酸钠和抗氧剂 维生素E加入氯仿中溶解，在37t:下，减压除去氯仿，加热至7(TC，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在7(TC下，将聚乙二醇硬脂酸酯和等渗调节剂甘油加入到注射用水中 溶解，制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在7(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质10000rpm匀质5min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在10000PSI的压力下，匀质IO次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
5. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素1000mg、 蓖麻油15000mg、氢化大豆磷脂2000mg、胆固醇1400mg、油酸钠200mg、抗氧剂维生素E 80mg 和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在75t:下，将伊维菌素、蓖麻油、氢化大豆磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素 E加入二氯甲烷中溶解，在4(TC下，减压除去二氯甲烷，加热至75°C ，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在75t:下，将胆固醇和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在75t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
6. 根据权利要求l所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素2000mg、 茶油20000mg、蛋黄卵磷脂2000mg、氢化大豆磷脂200mg、壳聚糖1800mg、油酸250mg、抗氧剂 维生素E 80mg、等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在8(TC下，将伊维菌素、茶油、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、油酸和抗氧 剂维生素E加入二氯甲烷中溶解，在42t:下，减压除去二氯甲烷，加热至80°C ，搅拌均匀，制 成油相；(2) 制备水相在8(TC下，将壳聚糖和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在8(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 3，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
7.根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素800mg、 大豆油20000mg、蛋黄卵磷脂1200mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆1882000mg、油酸300mg、 抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在84t:下，将伊维菌素、大豆油、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加入乙醇中溶解，在44t:下，减压除去乙醇，加热至84t:，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在84t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解， 形成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在84t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质12000rpm匀质2min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在18000PSI的压力下，匀质6次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC灭菌15min，质检，即得本发明 注射用伊维菌素亚微乳液。
全文摘要
本发明涉及注射用伊维菌素亚微乳液，有效解决伊维菌素微乳剂稳定性差，毒副作用高的问题，本发明乳液是由含有以下有效组分伊维菌素、注射用植物油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、抗氧剂维生素E和等渗调节剂甘油制成，将稳定剂、乳化剂、伊维菌素、抗氧剂维生素E和注射用植物油加入到有机溶剂中溶解，减压除去有机溶剂，加热搅拌均匀，制成油相；将助乳化剂、等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相，保持恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值，经匀质机匀质，得初乳，将初乳过微射流仪，得乳剂，分装于容器中，充氮气，封口，灭菌质检，即得，本发明制备工艺简单、载药量高、稳定、质量可控，适合工业化生产。
文档编号A61K47/44GK101773470SQ201010114739
公开日2010年7月14日 申请日期2010年2月26日 优先权日2010年2月26日
发明者刘卫晶, 孙倩, 张雪晓, 赵永星, 赵阳, 陈五常 申请人:商丘爱己爱牧动物药业有限公司
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是一种注射用伊维菌素亚微乳液。
二背景技术：
伊维菌素(Ivermectin, IVM)是由阿维链霉菌发酵产生的半合成大环内酯类多组 分抗生素，主要含伊维菌素Bl(Bla+Blb)不低于93%，其中Bla不得少于85X。伊维菌素 是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均 有良好驱杀作用。目前，国外有不少以伊维菌素作为有效成分的抗寄生虫制剂，在国际动物 保健品市场，伊维菌素居销售额第一位。我国也已有多家药厂生产并已投入市场。
然而，目前我国应用于兽医临床的主要是一些伊维菌素传统制剂，其药物的释放
大多按一级动力学进行，血药浓度起伏大，常出现"峰谷"现象，有可能超出最低中毒浓度， 且有效血药浓度维持时间短，需要多次重复给药才能达到有效治疗目的。有的剂型重复给 药对动物的剌激较大，应激反应明显，且易发生药物代谢缓慢，更易造成动物性食品中药物 残留，影响人类的身体健康。同时药物随粪便、尿液排泄到环境当中，对生态平衡也有着不 容忽视的影响。 亚微乳是目前医药领域中发展较快的剂型，其具有许多特点，能保护被包封药物、
载药量大、可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低毒副作用、使药物缓释、控释及具有
一定的靶向性等。另外，亚微乳剂的制备工艺简便，适合工业化生产，因此注射用亚微乳具
有很好的应用前景。伊维菌素难溶于水，而注射用亚微乳，可作为水溶性差或油溶性药物的
重要载体，有利于减少不良反应，增加药物的溶解性，更好的发挥药效。 公开文献99107712. 1,99107713. X中，公开了一种伊维菌素微乳剂，该专利处方
中均应用了大量的乳化剂和助溶剂。其主要用于绿色农业发展，用于作为水果、蔬菜、棉花 等农作物上病虫防治。 公开文献99111296. 2中，公开了一种含阿维菌素、伊维菌素或氯氰碘柳胺钠的动 物用抗寄生虫乳剂。该乳剂为复方抗寄生虫乳剂，虽然其抗寄生虫谱扩大了，但该制剂易导 致抗药性、药物残留增加、药物浪费和制剂成本增加。 公开文献200810016606. 9中，公开了一种伊维菌素乳剂，是将伊维菌素与苯甲酸 苄酯，注射用植物油及注射用水混合制成脂肪乳剂，这种乳剂，可以克服现有注射剂的一些 缺点，改善血药浓度起伏变化大，降低后局部的红肿反应，其仍然存在一些不足例如稳定 性较差，处方中不含有抗氧化剂，而且生产工艺中没有氮气的保护，所以该乳剂在高温灭菌 和贮存过程中不稳定。 公开文献200810150354. 9中，公开了一种伊维菌素纳米乳药物组合物及其制备 方法，该专利处方中也应用了大量的乳化剂(Tween-80)和助溶剂(1， 2_丙二醇)，该制剂在 注射后，会出现局部疼痛、形成肿块，甚至发生局部组织坏死；进入血液中也会引起溶血等 不良反应，给动物造成伤害。 为了发展生态绿色农业，提高肉质食品的安全性和动物用药的有效、安全性及依从性，因此需要研发一种安全、有效、稳定、质量可控、毒副作用低的伊维菌素制剂。
三
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种注射用伊维菌
素亚微乳液，可有效解决伊维菌素微乳剂稳定性差，毒副作用高的问题。 本发明的技术方案是，本发明乳液是由每ml中含有以下有效组分伊维菌素1 20mg/mL、注射用植物油50 200mg/mL、乳化剂8 24mg/mL、助乳化剂1 20mg/mL、稳定剂0. 1 3mg/mL、抗氧剂维生素E 0. 8mg/mL和等渗调节剂甘油22. 5mg/mL制成，其制备方法是，在55 85t:下，先将稳定齐IJ、乳化齐IJ、伊维菌素、抗氧剂维生素E和注射用植物油加入到有机溶剂中溶解，在30 45t:下，减压除去有机溶剂，加热至55 85t:，搅拌均匀，制成油相，保温，备用；在55 85t:下，将助乳化剂、等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相，水相的温度保持在55 85t:恒温下，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2 7. 4，经匀质机匀质，匀质速度为6000 12000rpm，时间为2 15min，制得初乳，再将初乳过微射流仪，在3000 18000PSI的压力下，匀质6 20次，得乳剂，分装于容器中，充氮气，封口 ，在115t:下，灭菌30min或在121"C下，灭菌15min，质检，即得本发明注射用伊维菌素亚微乳液；所说的重量体积是指固体用g计，液体用ml计(以下同)；所说的注射用植物油为大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、红花油、棉籽油、中长链脂肪酸食用油、橄榄油中的任意一种或两种以上的混和物；所说的乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的任意一种；所说的助乳化剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、壳聚糖中的任意一种；所说的稳定剂为油酸、油酸钠中的任意一种；所说的有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混和物。
本发明增加了药物的溶解性，延长药物在体内的作用时间，并且具有缓控释作用和提高药物的治疗效果，降低毒副作用，本发明制备工艺简单、载药量高、稳定、质量可控，适合工业化生产。
四具体实施例方式
以下结合实际情况对本发明的具体实施方式
作详细说明。
由技术方案给出，具体实施如下
实施例1 : 由伊维菌素100mg、大豆油5000mg、大豆卵磷脂800mg、泊洛沙姆188200mg、油酸
10mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法如下 (1)、制备油相在6(TC下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生
素E加入乙醇中溶解，在32t:下，减压除去乙醇，加热至6(TC，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在6(TC下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶
解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在6(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2，经匀质机匀质6000rpm，匀质15min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000PSI的压力下，匀质20次，制得乳剂； (5)将乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即得本发
明注射用伊维菌素亚微乳液。 实施例2 由伊维菌素100mg、大豆油10000mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆188500mg、油酸
钠50mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在65t:下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸钠和抗氧剂维生
素E加入甲醇中溶解，在35t:下，减压除去甲醇，加热至65t:，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在65t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶
解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在65t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 3，经匀质机匀质8000rpm，匀质10min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在6000PSI的压力下，匀质15次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。
实施例3 由伊维菌素500mg、大豆油5000mg、橄榄油5000mg、蛋黄卵磷脂1600mg、聚乙二醇硬脂酸酯800mg、油酸钠100mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在7(TC下，将伊维菌素、大豆油、橄榄油、蛋黄卵磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素E加入氯仿中溶解，在37t:下，减压除去氯仿，加热至7(rC，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在7(TC下，将聚乙二醇硬脂酸酯和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在7(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质10000rpm匀质5min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在10000PSI的压力下，匀质10次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。
实施例4 由伊维菌素1000mg、蓖麻油15000mg、氢化大豆磷脂2000mg、胆固醇1400mg、油酸钠200mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是
(1)制备油相在75t:下，将伊维菌素、蓖麻油、氢化大豆磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素E加入二氯甲烷中溶解，在4(TC下，减压除去二氯甲烷，加热至75°C ，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在75t:下，将胆固醇和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在75°。恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。
实施例5 由伊维菌素2000mg、茶油20000mg、蛋黄卵磷脂2000mg、氢化大豆磷脂200mg、壳聚糖1800mg、油酸250mg、抗氧剂维生素E 80mg、等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在8(TC下，将伊维菌素、茶油、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加入二氯甲烷中溶解，在42t:下，减压除去二氯甲烷，加热至80°C ，搅拌均匀，制成油相; (2)制备水相在8(TC下，将壳聚糖和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在8(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.3，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳； (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即
得本发明注射用伊维菌素亚微乳液。 实施例6 由伊维菌素800mg、大豆油20000mg、蛋黄卵磷脂1200mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆1882000mg、油酸300mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是 (1)制备油相在84t:下，将伊维菌素、大豆油、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加入乙醇中溶解，在4fC下，减压除去乙醇，加热至84°C ，搅拌均匀，制成油相； (2)制备水相在84t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，形成水相； (3)制备初乳水相的温度保持在84t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质12000rpm匀质2min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在18000PSI的压力下，匀质6次，制得乳剂； (5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC灭菌15min，质检，即得本
发明注射用伊维菌素亚微乳液。
本发明制备的注射用伊维菌素亚微乳液，采用Nano-ZS90型激光纳米粒径分析仪测定乳滴粒径和zeta电位，结果显示，注射用伊维菌素亚微乳液的乳滴分布均匀，平均粒径为174. 9nm，平均zeta电位为-30. 9mV。 含量测定采用高效液相色谱仪(Agilent 1100型)测定。色谱条件流动相为甲醇水=90 : 10，流速lml/min，柱温3(TC，检测波长245nm，进样量20ia。取注射用伊维菌素亚微乳液2mL，置于200mL容量瓶，加入15mL甲醇，涡旋混匀使伊维菌素亚微乳液溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。精密量取续滤液20iiL，注入液相色谱仪记录色谱图，以对照品溶液作为外标，按外标法，以峰面积计算。结果显示，注射用伊维菌素亚微乳液中伊维菌素的平均百分含量为98.8%。 根据《兽药稳定性试验技术规范》中药物加速试验的规定进行稳定性试验将三批注射用伊维菌素亚微乳液置于30°C ，相对湿度60%的恒温恒湿箱中，于第0， 1， 2， 3， 6个月取出样品，考察乳剂的外观、粒径、pH值及亚微乳中药物的含量变化，结果见表1 。
表-1注射用伊维菌素亚微乳液稳定性试验结果G士s， n = 3)
外观 pH值 粒径/nm 含量/%
0均一乳白色液体， 不分层，无油花6.46 ±0. 26174. 9±1. 398. 8
1均一乳白色液体， 不分层，无油花6.51±0. 28179. 4±3. 799. 2
2均一乳白色液体， 不分层，无油花6.41±0. 33186. 6±3. 698. 8
3均一乳白色液体， 不分层，无油花6.35±0. 32183. 8±3. 998. 3
6均一乳白色液体， 不分层，无油花6.38±0. 21189. 8±2. 798. 6 由稳定性实验结果可知注射用伊维菌素亚微乳液稳定性好，各项指标均符合要求。 根据《兽药实验临床试验技术规范》进行注射用伊维菌素亚微乳液局部剌激性试验。实验动物选择鼠龄相同、体重相近的健康清洁级鼠40只，随机分为实验组(注射用伊维菌素亚微乳液)和对照组(市售的普通伊维菌素注射剂)，分别皮下注射给药，剂量为0. lmg/kg体重。注射后逐日观察注射部位的变化，结果见表2。 表-2皮下注射后局部变化
组别动 物 数注射前注射后红肿/%
红肿/%第l天第2天第3天第4天第5天
对照组2008585707060
实验组2002015500 综上所述，本发明比市售的普通伊维菌素注射剂毒副作用可降低达50%以上，具有制备工艺简单、载药量和稳定性高、质量可控，适合工业化生产，本发明旨在克服现有注 射剂和脂肪乳剂的缺点，提供一种新的注射用伊维菌素亚微乳液，该亚微乳不仅可直接用 于肌肉和皮下注射，而且也可用于静脉注射，疗效优于现有水针剂性，同时具有良好的安全 性及稳定性。静脉注射伊维菌素亚微可较好的增加药物的溶解性，延长药物在体内的作用 时间，并且具有缓控释作用和提高药物的治疗效果，降低毒副作用。注射用伊维菌素亚微乳 液使用范围广，对各种动物体内外寄生虫均有良好的驱杀作用。
权利要求
一种注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，该乳液是由每ml中含有以下有效组分伊维菌素1～20mg/mL、注射用植物油50～200mg/mL、乳化剂8～24mg/mL、助乳化剂1～20mg/mL、稳定剂0.1～3mg/mL、抗氧剂维生素E 0.8mg/mL和等渗调节剂甘油22.5mg/mL制成，其制备方法是，在55～85℃下，先将稳定剂、乳化剂、伊维菌素、抗氧剂维生素E和注射用植物油加入到有机溶剂中溶解，在30～45℃下，减压除去有机溶剂，加热至55～85℃，搅拌均匀，制成油相，保温，备用；在55～85℃下，将助乳化剂、等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相，水相的温度保持在55～85℃恒温下，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7.2～7.4，经匀质机匀质，匀质速度为6000～12000rpm，时间为2～15min，制得初乳，再将初乳过微射流仪，在3000～18000PSI的压力下，匀质6～20次，得乳剂，分装于容器中，充氮气，封口，在115℃下，灭菌30min或在121℃下，灭菌15min，质检，即得本发明注射用伊维菌素亚微乳液；所说的注射用植物油为大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、红花油、棉籽油、中长链脂肪酸食用油、橄榄油中的任意一种或两种以上的混和物；所说的乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的任意一种；所说的助乳化剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、壳聚糖中的任意一种；所说的稳定剂为油酸、油酸钠中的任意一种；所说的有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷中的任意一种或两种以上的混和物。
2. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素100mg、 大豆油5000mg、大豆卵磷脂800mg、泊洛沙姆188 200mg、油酸10mg、抗氧剂维生素E 80mg 和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法如下(1) 、制备油相在6(TC下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加 入乙醇中溶解，在32t:下，减压除去乙醇，加热至6(TC，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在6(TC下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解， 制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在6(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2，经匀质机匀质6000rpm，匀质15min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000PSI的压力下，匀质20次，制得乳剂；(5) 将乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即得本发明注 射用伊维菌素亚微乳液。
3. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素100mg、 大豆油10000mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆188 500mg、油酸钠50mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在65t:下，将伊维菌素、大豆油、大豆卵磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素E 加入甲醇中溶解，在35°C下，减压除去甲醇，加热至65°C ，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在65t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解， 制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在65t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 3，经匀质机匀质8000rpm，匀质10min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在6000PSI的压力下，匀质15次，制得乳剂；(5)将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC下，灭菌15min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
4. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素500mg、 大豆油5000mg、橄榄油5000mg、蛋黄卵磷脂1600mg、聚乙二醇硬脂酸酯800mg、油酸钠 100mg、抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在7(TC下，将伊维菌素、大豆油、橄榄油、蛋黄卵磷脂、油酸钠和抗氧剂 维生素E加入氯仿中溶解，在37t:下，减压除去氯仿，加热至7(TC，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在7(TC下，将聚乙二醇硬脂酸酯和等渗调节剂甘油加入到注射用水中 溶解，制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在7(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质10000rpm匀质5min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在10000PSI的压力下，匀质IO次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
5. 根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素1000mg、 蓖麻油15000mg、氢化大豆磷脂2000mg、胆固醇1400mg、油酸钠200mg、抗氧剂维生素E 80mg 和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在75t:下，将伊维菌素、蓖麻油、氢化大豆磷脂、油酸钠和抗氧剂维生素 E加入二氯甲烷中溶解，在4(TC下，减压除去二氯甲烷，加热至75°C ，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在75t:下，将胆固醇和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在75t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 2，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
6. 根据权利要求l所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素2000mg、 茶油20000mg、蛋黄卵磷脂2000mg、氢化大豆磷脂200mg、壳聚糖1800mg、油酸250mg、抗氧剂 维生素E 80mg、等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在8(TC下，将伊维菌素、茶油、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、油酸和抗氧 剂维生素E加入二氯甲烷中溶解，在42t:下，减压除去二氯甲烷，加热至80°C ，搅拌均匀，制 成油相；(2) 制备水相在8(TC下，将壳聚糖和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在8(TC恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 3，经匀质机匀质11000rpm，匀质4min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在115t:下，灭菌30min，质检，即得本 发明注射用伊维菌素亚微乳液。
7.根据权利要求1所述的注射用伊维菌素亚微乳液，其特征在于，由伊维菌素800mg、 大豆油20000mg、蛋黄卵磷脂1200mg、大豆卵磷脂1200mg、泊洛沙姆1882000mg、油酸300mg、 抗氧剂维生素E 80mg和等渗调节剂甘油2250mg制成，其制备方法是(1) 制备油相在84t:下，将伊维菌素、大豆油、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、油酸和抗氧剂维生素E加入乙醇中溶解，在44t:下，减压除去乙醇，加热至84t:，搅拌均匀，制成油相；(2) 制备水相在84t:下，将泊洛沙姆188和等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解， 形成水相；(3) 制备初乳水相的温度保持在84t:恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速 搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值为7. 4，经匀质机匀质12000rpm匀质2min，制得初乳；(4) 终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在18000PSI的压力下，匀质6次，制得乳剂；(5) 将制得的乳剂分装于容器中，充氮气，熔封，在12rC灭菌15min，质检，即得本发明 注射用伊维菌素亚微乳液。
全文摘要
本发明涉及注射用伊维菌素亚微乳液，有效解决伊维菌素微乳剂稳定性差，毒副作用高的问题，本发明乳液是由含有以下有效组分伊维菌素、注射用植物油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、抗氧剂维生素E和等渗调节剂甘油制成，将稳定剂、乳化剂、伊维菌素、抗氧剂维生素E和注射用植物油加入到有机溶剂中溶解，减压除去有机溶剂，加热搅拌均匀，制成油相；将助乳化剂、等渗调节剂甘油加入到注射用水中溶解，制成水相，保持恒温，边搅拌边将油相缓缓注入到水相中，快速搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH值，经匀质机匀质，得初乳，将初乳过微射流仪，得乳剂，分装于容器中，充氮气，封口，灭菌质检，即得，本发明制备工艺简单、载药量高、稳定、质量可控，适合工业化生产。
文档编号A61K47/44GK101773470SQ201010114739
公开日2010年7月14日 申请日期2010年2月26日 优先权日2010年2月26日
发明者刘卫晶, 孙倩, 张雪晓, 赵永星, 赵阳, 陈五常 申请人:商丘爱己爱牧动物药业有限公司
最新回复(0)