聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了作为Hedgehog通道抑制剂的聚乙二醇化环巴胺(cyclopamine)类似物，包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供了它们用于治疗增殖性疾病的方法。
背景技术：
Hedgehog(Hh)信号通道是一种古老的且高度保守发展的通道，其参与大多数组织的胚胎形成和发育以及维持和修复成年体中的成熟组织。分泌的蛋白的hedgehog家族的成员控制细胞增殖、分化和组织形成。在成年体中，Hh信号与胚胎和新生体中的相比显著降低。在若干种类的癌症中不恰当的Hh通道被激活，该癌症例如基底细胞癌(Ervin H. Epstein (2008)Nat Rev Cancer. 8 :743-54.)、成神经管细胞瘤(Raffel，C. (1997) Cancer Research. 57 :842-845)、小细胞肺癌(Watkins，D. N. et al. (2003) Nature422, 313-317)、胰腺癌(Thayer, S. P. et al. (2003) Nature 425，851-856)、前列腺肿瘤(Karhadkar, S. S. et al. (2004). Nature 431，707-712)、以及慢性淋巴细胞白血病(Hegde GV. et al. (2008) MolCancer Res. 6 (12) :1拟8_36)。因此，异常Hh信号通道的抑制对于抗癌药物的设计而言是引人注目的靶标。hedgehog基团首先在果蝇中被鉴定。Hh的突变导致异常刺突，覆盖了幼虫的背部，用显影提示 hedgehog(Nusslein-Volhard，C. et al. 1980, Nature 287,795-801)。此基因的三种同类物随后在哺乳动物中被报道音速hedgehog (Sonic hedgehog, Shh)、印度 hedgehog (Indian hedgehog, Ihh)和沙漠 hedgehog (Deserthedgehog，Dhh) (Echelard, Y. et al ；Cell 1993，75，1417-1430)。Shh是哺乳动物中最普通的hedgehog成员，并且还是hedgehog家族中最好表征的配体。分泌之前，Shh历经分子内裂解和脂质修饰反应。脂质修饰的肽是全部信号激活的原因。两种跨膜蛋白参与Hh通道的信号转导十二-跨膜补丁受体(twelve-transmembrane Patched receptor, PTCH)，以及七-跨膜平滑子蛋白 (seven-transmembrane Smoothened protein (Smo))，其用作 Hh 发信号的重要阳性介质。 这三种Hh蛋白用作启动Hh发信号的配体。Hh通道的该受体是Ptch，一种十二 -通过跨膜蛋白(twelve-pass transmembrane protein)。在缺乏Hh配体时，Ptch结合偶合受体样信号转导平滑子(Smo)的G-蛋白，并阻断其功能(Eggensctiwiler，J. Τ. (2007)Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 23，345-373)。Hh配体的结合减轻了 Ptch-介导的Smo的抑制作用。在与Hh配体结合时，Ptch降低Smo。接着，Smo被活化，并启动信号级联，该信号级联导致刻印因子(inscriptional factors)Gli 1-3 的活化(Alexandre et al (1996)Genes Dev. 10 2003-13)，其调节包括细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E(Duman-Scheel，M. et al. (2002) Nature 417，299-304)、c_myc (Ingham Pff et al. GenesDev 2001 ；15 (23) :3059-87)、和 Bcl2(Regl，G. et al. (2004) Cancer Res. 64，7724-7731)的 Hh 靴基因。是通道是细胞周期以及发育期间分化的重要调节子。在过去十年，越来越明显的是，Hh通道成员的异常表达会促使癌症形成和维持。已经报道若干基因(例如aih、PTCHl、Smo和Gli)促使不同癌症的发展。PTCHl是第一个与癌症关联的Hh网络基因。患有遗传失活突变体PTCH(其会导致构成性活化的Hh发信号)的患者具有基底细胞癌和成神经管细胞瘤的高发病率(Johnson，R. L. et al. (1996) Science 272，1668-1671，Epstein, Ε. H. (2008) Nat. Rev. Cancer 8，743-754)。两种基因 PTCH 和 SUFU的单倍不足与横纹肌肉瘤特别是胎儿横纹肌瘤和胚胎横纹肌肉瘤有关(Tostar，U. et al. (2006)，J. Pathol. 208，17-25)。导致Smo构成性活化的小脑神经细胞中的Smo或 Ptchl的突变通常会引起成神经管细胞瘤(Vorechovsky, I.et al. (1997)Oncogene 15， 361-366)。已经发现，相比于健康细胞，Smo, Glil和Ptchl的转录水平在致瘤性多发性骨髓瘤细胞中显著地上调节。由于在癌症中普遍涉及Hh通道，阻断此通道的方法是令人非常感兴趣的。已经显示，hedgehog通道活性的小分子抑制会在许多不同种类的具有不受控制的hedgehog通道活化的癌症中造成细胞死亡。在hedgehog通道抑制剂中，环巴胺(一种植物藜芦碱)相当令人感兴趣。环巴胺直接结合Smo，并且作为Hh通道的拮抗剂。动物试验证实，环巴胺在小细胞肺癌、成神经管细胞瘤前列腺癌和消化道癌的若干模型中具有抗肿瘤活性。尽管环巴胺具有吸引人的药理学性质，但其作为全身治疗的用途可能受下列限制1)致畸，包括中线面部特征丧失、单眼、缺乏来自前脑的解剖学特征，2)水溶性差(5yg/mL)，以及3)在低pH下化学不稳定。
发明内容
发明概述本发明目的是提供一种具有良好溶解度和/或pH稳定性增强等优良特征的环巴胺衍生物。本发明令人意外地发现通过将聚乙二醇与环巴胺偶合得到的聚乙二醇化环巴胺类似物，得以顺利地实现本发明的上述目的。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物
权利要求
1.聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自
2.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为300 至180，000道尔顿、400至160，000道尔顿、500至150，000道尔顿、600至120，000道尔顿、 800 至 100，000 道尔顿、1000 至 80，000 道尔顿、1500 至 60，000 道尔顿、2000 至 50，000 道尔顿、5000至50，000道尔顿、7500至50，000道尔顿、或10000至50，000道尔顿。
3.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇是下式II所示的聚乙二醇
4.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其特征在于以下(1)-03)的任一项或多项(1)R是直线或分支的并具有200至200，000道尔顿(例如300至180，000道尔顿、400 至160，000道尔顿、500至150，000道尔顿、600至120，000道尔顿、800至100，000道尔顿、 1000 至 80，000 道尔顿、1500 至 60，000 道尔顿、2000 至 50，000 道尔顿、5000 至 50，000 道尔顿、7500至50，000道尔顿、或10000至50，000道尔顿)的分子量的聚乙二醇，(2)L是下式III表示的连接基
5.聚乙二醇化环巴胺类似物，其为聚乙二醇或其衍生物与环巴胺经环巴胺F环上的环氮原子连接的偶合物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物。
6.根据权利要求5的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述聚乙二醇或其衍生物与环巴胺之间是通过包含酰胺基、磺酰胺基、或亚磺酰胺基的连接子连接的。
7.根据权利要求6的聚乙二醇化环巴胺类似物，所述的连接子中包含选自下列的基团 -C (0)、-OC (0)、-NC (0)、-OS (0)、-OS (0) 2、-OS (0)。
8.根据权利要求6或7的聚乙二醇化环巴胺类似物，所述的连接子中包括下式III表示的基团部分
9.根据权利要求1-8任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其选自
10.制备权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物的方法，其包括以下步骤 i)提供聚乙二醇或其衍生物，或者它们的官能化物例如羧化物、酰胺化物及其衍生物或受保护的形式； )使步骤i)提供的物质与环巴胺或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物反应，得到聚乙二醇化环巴胺类似物；和任选地，iii)使步骤ii)所得的聚乙二醇化环巴胺类似物进行进一步的处理，例如进行分离、 结晶、纯化、成盐、成溶剂合物等处理。
11.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物或者权利要求11所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
14.在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物或者权利要求11所述药物组合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
16.用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的本发明说明书第一方面任一项所述的或者权利要求1-9任一项所述的聚乙二醇化环巴胺类似物。
17.根据权利要求16的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
全文摘要
本发明涉及聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法以及它们用于治疗增殖性疾病的用途和方法。
文档编号A61K47/48GK102167812SQ201010114769
公开日2011年8月31日 申请日期2010年2月26日 优先权日2010年2月26日
发明者孙志军, 宋淳, 张友忠, 张承智, 王明毅, 胡昭, 许绣玲, 赵昕 申请人:北京科美森医药研发有限公司
技术领域：
本发明提供了作为Hedgehog通道抑制剂的聚乙二醇化环巴胺(cyclopamine)类似物，包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供了它们用于治疗增殖性疾病的方法。
背景技术：
Hedgehog(Hh)信号通道是一种古老的且高度保守发展的通道，其参与大多数组织的胚胎形成和发育以及维持和修复成年体中的成熟组织。分泌的蛋白的hedgehog家族的成员控制细胞增殖、分化和组织形成。在成年体中，Hh信号与胚胎和新生体中的相比显著降低。在若干种类的癌症中不恰当的Hh通道被激活，该癌症例如基底细胞癌(Ervin H. Epstein (2008)Nat Rev Cancer. 8 :743-54.)、成神经管细胞瘤(Raffel，C. (1997) Cancer Research. 57 :842-845)、小细胞肺癌(Watkins，D. N. et al. (2003) Nature422, 313-317)、胰腺癌(Thayer, S. P. et al. (2003) Nature 425，851-856)、前列腺肿瘤(Karhadkar, S. S. et al. (2004). Nature 431，707-712)、以及慢性淋巴细胞白血病(Hegde GV. et al. (2008) MolCancer Res. 6 (12) :1拟8_36)。因此，异常Hh信号通道的抑制对于抗癌药物的设计而言是引人注目的靶标。hedgehog基团首先在果蝇中被鉴定。Hh的突变导致异常刺突，覆盖了幼虫的背部，用显影提示 hedgehog(Nusslein-Volhard，C. et al. 1980, Nature 287,795-801)。此基因的三种同类物随后在哺乳动物中被报道音速hedgehog (Sonic hedgehog, Shh)、印度 hedgehog (Indian hedgehog, Ihh)和沙漠 hedgehog (Deserthedgehog，Dhh) (Echelard, Y. et al ；Cell 1993，75，1417-1430)。Shh是哺乳动物中最普通的hedgehog成员，并且还是hedgehog家族中最好表征的配体。分泌之前，Shh历经分子内裂解和脂质修饰反应。脂质修饰的肽是全部信号激活的原因。两种跨膜蛋白参与Hh通道的信号转导十二-跨膜补丁受体(twelve-transmembrane Patched receptor, PTCH)，以及七-跨膜平滑子蛋白 (seven-transmembrane Smoothened protein (Smo))，其用作 Hh 发信号的重要阳性介质。 这三种Hh蛋白用作启动Hh发信号的配体。Hh通道的该受体是Ptch，一种十二 -通过跨膜蛋白(twelve-pass transmembrane protein)。在缺乏Hh配体时，Ptch结合偶合受体样信号转导平滑子(Smo)的G-蛋白，并阻断其功能(Eggensctiwiler，J. Τ. (2007)Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 23，345-373)。Hh配体的结合减轻了 Ptch-介导的Smo的抑制作用。在与Hh配体结合时，Ptch降低Smo。接着，Smo被活化，并启动信号级联，该信号级联导致刻印因子(inscriptional factors)Gli 1-3 的活化(Alexandre et al (1996)Genes Dev. 10 2003-13)，其调节包括细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E(Duman-Scheel，M. et al. (2002) Nature 417，299-304)、c_myc (Ingham Pff et al. GenesDev 2001 ；15 (23) :3059-87)、和 Bcl2(Regl，G. et al. (2004) Cancer Res. 64，7724-7731)的 Hh 靴基因。是通道是细胞周期以及发育期间分化的重要调节子。在过去十年，越来越明显的是，Hh通道成员的异常表达会促使癌症形成和维持。已经报道若干基因(例如aih、PTCHl、Smo和Gli)促使不同癌症的发展。PTCHl是第一个与癌症关联的Hh网络基因。患有遗传失活突变体PTCH(其会导致构成性活化的Hh发信号)的患者具有基底细胞癌和成神经管细胞瘤的高发病率(Johnson，R. L. et al. (1996) Science 272，1668-1671，Epstein, Ε. H. (2008) Nat. Rev. Cancer 8，743-754)。两种基因 PTCH 和 SUFU的单倍不足与横纹肌肉瘤特别是胎儿横纹肌瘤和胚胎横纹肌肉瘤有关(Tostar，U. et al. (2006)，J. Pathol. 208，17-25)。导致Smo构成性活化的小脑神经细胞中的Smo或 Ptchl的突变通常会引起成神经管细胞瘤(Vorechovsky, I.et al. (1997)Oncogene 15， 361-366)。已经发现，相比于健康细胞，Smo, Glil和Ptchl的转录水平在致瘤性多发性骨髓瘤细胞中显著地上调节。由于在癌症中普遍涉及Hh通道，阻断此通道的方法是令人非常感兴趣的。已经显示，hedgehog通道活性的小分子抑制会在许多不同种类的具有不受控制的hedgehog通道活化的癌症中造成细胞死亡。在hedgehog通道抑制剂中，环巴胺(一种植物藜芦碱)相当令人感兴趣。环巴胺直接结合Smo，并且作为Hh通道的拮抗剂。动物试验证实，环巴胺在小细胞肺癌、成神经管细胞瘤前列腺癌和消化道癌的若干模型中具有抗肿瘤活性。尽管环巴胺具有吸引人的药理学性质，但其作为全身治疗的用途可能受下列限制1)致畸，包括中线面部特征丧失、单眼、缺乏来自前脑的解剖学特征，2)水溶性差(5yg/mL)，以及3)在低pH下化学不稳定。
发明内容
发明概述本发明目的是提供一种具有良好溶解度和/或pH稳定性增强等优良特征的环巴胺衍生物。本发明令人意外地发现通过将聚乙二醇与环巴胺偶合得到的聚乙二醇化环巴胺类似物，得以顺利地实现本发明的上述目的。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物
权利要求
1.聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自
2.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为300 至180，000道尔顿、400至160，000道尔顿、500至150，000道尔顿、600至120，000道尔顿、 800 至 100，000 道尔顿、1000 至 80，000 道尔顿、1500 至 60，000 道尔顿、2000 至 50，000 道尔顿、5000至50，000道尔顿、7500至50，000道尔顿、或10000至50，000道尔顿。
3.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇是下式II所示的聚乙二醇
4.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其特征在于以下(1)-03)的任一项或多项(1)R是直线或分支的并具有200至200，000道尔顿(例如300至180，000道尔顿、400 至160，000道尔顿、500至150，000道尔顿、600至120，000道尔顿、800至100，000道尔顿、 1000 至 80，000 道尔顿、1500 至 60，000 道尔顿、2000 至 50，000 道尔顿、5000 至 50，000 道尔顿、7500至50，000道尔顿、或10000至50，000道尔顿)的分子量的聚乙二醇，(2)L是下式III表示的连接基
5.聚乙二醇化环巴胺类似物，其为聚乙二醇或其衍生物与环巴胺经环巴胺F环上的环氮原子连接的偶合物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物。
6.根据权利要求5的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述聚乙二醇或其衍生物与环巴胺之间是通过包含酰胺基、磺酰胺基、或亚磺酰胺基的连接子连接的。
7.根据权利要求6的聚乙二醇化环巴胺类似物，所述的连接子中包含选自下列的基团 -C (0)、-OC (0)、-NC (0)、-OS (0)、-OS (0) 2、-OS (0)。
8.根据权利要求6或7的聚乙二醇化环巴胺类似物，所述的连接子中包括下式III表示的基团部分
9.根据权利要求1-8任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其选自
10.制备权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物的方法，其包括以下步骤 i)提供聚乙二醇或其衍生物，或者它们的官能化物例如羧化物、酰胺化物及其衍生物或受保护的形式； )使步骤i)提供的物质与环巴胺或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物反应，得到聚乙二醇化环巴胺类似物；和任选地，iii)使步骤ii)所得的聚乙二醇化环巴胺类似物进行进一步的处理，例如进行分离、 结晶、纯化、成盐、成溶剂合物等处理。
11.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物或者权利要求11所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
14.在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的权利要求1-9任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物或者权利要求11所述药物组合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
16.用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的本发明说明书第一方面任一项所述的或者权利要求1-9任一项所述的聚乙二醇化环巴胺类似物。
17.根据权利要求16的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
全文摘要
本发明涉及聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法以及它们用于治疗增殖性疾病的用途和方法。
文档编号A61K47/48GK102167812SQ201010114769
公开日2011年8月31日 申请日期2010年2月26日 优先权日2010年2月26日
发明者孙志军, 宋淳, 张友忠, 张承智, 王明毅, 胡昭, 许绣玲, 赵昕 申请人:北京科美森医药研发有限公司
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