一种抗结核药物的原位凝胶缓释制剂及其制备方法
专利名称：一种抗结核药物的原位凝胶缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种抗结核药物的原位凝胶缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
结核病治疗重点和难点之一复治、难治及耐多药肺结核。常规的给药途径化疗效果差，多年迁延不愈，痰菌持续阳性或成为终生排菌者。本发明经气管镜肺部介入治疗药物的缓释给药系统，解决局部介入治疗中缓释系统尚未建立的难题，有针对性的介入治疗难治、复治和耐多药肺结核，缩短空洞闭合时间， 促进远端病灶吸收、减少复发和播散，力争明显提高肺结核的治愈率。关于药物缓释微粒的制备已经有不少文献报道，但将缓释微粒分散在生物相容的凝胶介质中，使得其整体上具有环境响应的胶凝特性，国内外尚未见类似报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于局部病灶的原位凝胶缓释制剂。为制备具有肺部病灶滞留性同时又适合介入给药的体系，必须使得整个给药系统在导管介入给药时具有较好的通针性(具有一定流动性，不能太过粘稠或者有较大的颗粒)，同时在达到给药部位时尽快形成粘滞的固态或半固态。这就需要一种具有环境相应胶凝特性的材料作为整个给药系统的基质或者骨架。将抗结核药物制备成缓释微粒(微球)， 微球不仅能够较完美的分散到上述原位凝胶基质中，也可以符合介入治疗的需要，更特别的是可以保证在较长时间内持续缓慢释放药物而保持有效的浓度。本发明所述用于局部病灶可以为经气管镜肺部介入治疗药物或者经手术将缓释原位凝胶置于骨结核等身体其它易于感染结核的病灶部位；优选用于肺部局部病灶。本发明提供的一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物成分微球及温度-离子敏感型原位凝胶，所述温度-离子型凝胶剂成凝胶温度保持在15-36°C，且存在钙离子作用；其中保持其成凝胶温度最优为20°C -25°C ；经实验研究意外发现，凝胶剂成凝胶温度基于不同用药部位存在差别，用于肺部局部给药时，凝胶剂成凝胶温度与周围环境相接近，即如果是在室温22°C给药时，成凝胶温度即为22°C左右；当用于骨关节腔，其成凝胶的温度则接近体温，即36°C左右。所述药物活性成分为抗结核药物，优选为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、 异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意一种或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟胼；所述原位凝胶的原料组成为泊洛沙姆40720-30g 泊洛沙姆 188 0. 1-lOg海藻酸钠0.05g_5g羟丙基甲基纤维素0. lg-5g去离子水IOOml ；
所述药物活性成分微球的原料为药物活性成分5_50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)10-200mg
聚乙烯醇(PVA)0. l-5g二氯甲烷0. l_5ml去离子水5-50ml所述药物活性成分微球与温度-离子敏感型凝胶的比例关系为 5-50mg l-50ml ；优选为 20mg 10ml。所述温敏-离子型凝胶剂辅料优选如下F127(泊洛沙姆 407)23_27gF68 (泊洛沙姆 188)0. 5_3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. 5g-2g去离子水100ml所述温度-离子双敏型凝胶的制备方法为各取上述处方量的F127、F68、海藻酸钠、HPMC，加入到去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度-离子双敏型凝胶；所述药物成分微球及温度-离子敏感型原位凝胶的制备方法为将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在温度-离子敏感型原位凝胶中，即得。一种用于肺部局部给药的原位凝胶缓释制剂，为利福平温敏-离子型凝胶缓释制剂，利福平的微球原料组成为利福平(RFP)5_50mg
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)10-200mg
聚乙烯醇(PVA)0. l-5g
二氯甲烷0. 5-5ml
去离子水5-50ml
所述原位凝胶的原料组成为
泊洛沙姆40720-30g
泊洛沙姆1880. I-IOg
海藻酸钠0.05g-5g
羟丙基甲基纤维素0.lg-5g
去离子水100ml
利福平的微球原料进一步优选组成为
利福平(RFP)10-30mg
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)30-20mg
聚乙烯醇(PVA)0. 2-2g
二氯甲烷l-3ml
去离子水10-25ml
所述原位凝胶的原料进一步优选组成为
泊洛沙姆40723-27g泊洛沙姆1880. 5-3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素0.5g_2g去离子水IOOml利福平的微球制备方法称取处方量的PLGA溶于二氯甲烷中，加入利福平，超声溶解，作为有机相；将PVA溶于去离子水中，作为水相。在1200rpm搅拌条件下，将有机相缓缓注入水相中，高速搅拌一定时间，400rpm搅拌至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥，即得。一种用于肺部局部给药的异烟胼温敏-离子型凝胶缓释制剂，异烟胼的微球原料
组成为异烟胼0. l-200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 50-400mg聚乙烯醇(PVA)0. l-5g二氯甲烷0.5_50ml去离子水5-550ml所述原位凝胶的原料组成为泊洛沙姆40720-30g泊洛沙姆1880. I-IOg海藻酸钠0. 05-5g羟丙基甲基纤维素0. l-5g去离子水IOOml异烟胼的微球原料进一步优选组成为异烟胼50_150mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)180-230mg聚乙烯醇(PVA)1-2. 5g二氯甲烷2-10ml去离子水5-100ml所述原位凝胶的原料进一步优选组成为泊洛沙姆40723-27g泊洛沙姆1880. 5-3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素0.5g_2g去离子水IOOml异烟胼的微球制备方法为精密称取处方量PLGA溶于二氯甲烷中，作为油相；将油相加入到异烟胼水溶液(25°C:120mg溶于Iml去离子水)超声15min，作为初乳；将初乳在1200rpm搅拌的条件下加入到PVA水溶液中，持续搅拌20min，将转速调制400rpm，搅拌 4h，至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥。即得。所述药物活性成分微球与温敏-离子型凝胶剂关系为5-50mg l_50ml ；优选为20mg 10ml。上述药物温敏-离子型凝胶剂原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，此原位凝胶系统体外溶蚀考察溶蚀时间达到196小时，药物释放平稳，并且在大鼠肺部最长可滞留为120h，使药物系统在局部长时间地滞留从而实现治疗目的。本发明还提供的一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物成分微球及体外溶蚀时间为18-M小时的原位凝胶，所述原位凝胶的原料为F127(泊洛沙姆 407)20-30gF68 (泊洛沙姆 188)0.1-10g所述原位凝胶的原料进一步优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. l_5g去离子水 100ml F127 (泊洛沙姆 407) 23-27g F68 (泊洛沙姆 188) 0. 5-3g 羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH) 0. 5-2g 去离子水 100ml原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127、F68，HPMC加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度20 °C )。
所述原位凝胶的原料也可以由如下原料组成F127(泊洛沙姆407)20-30gF68 (泊洛沙姆188)0.1-10g甲基纤维素(MC)0.l-5g去离子水100ml原位凝胶的原料进一步优选为F127(泊洛沙姆407)23-27gF68 (泊洛沙姆188)0.5-3g甲基纤维素(MC)0.5-2g去离子水100ml原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶。所述药物活性成分为抗结核药物，优选为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、 异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意一种或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟胼；其中异烟胼的微球原料组成为异烟胼0.l-200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)50-400mg聚乙烯醇(PVA)0.l-5g二氯甲烷0.5_50ml去离子水5-550ml0110]所述利福平微球的原料为
0111]利福平(RFP)5-50mg
0112]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 10-200mg
0113]聚乙烯醇(PVA)0. l-5g
0114]二氯甲烷0.5_5ml
0115]去离子水5-50ml
0116]其中异烟胼的微球原料进一步优选为
0117]异烟胼50_150mg
0118]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 180-230mg
0119]聚乙烯醇(PVA)1-2. 5g
0120]二氯甲烷2-10ml
0121]去离子水5-100ml
0122]所述利福平微球的原料进一步优选为
0123]利福平(RFP)10-30mg
0124]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 30-120mg
0125]聚乙烯醇(PVA)0. 2-2g
0126]二氯甲烷l-3ml
0127]去离子水10_25ml利福平的微球制备方法称取处方量的PLGA溶于二氯甲烷中，加入利福平，超声溶解，作为有机相；将PVA溶于去离子水中，作为水相。在1200rpm搅拌条件下，将有机相缓缓注入水相中，高速搅拌一定时间，400rpm搅拌至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥，即得。异烟胼的微球制备方法为精密称取处方量PLGA溶于二氯甲烷中，作为油相；将油相加入到异烟胼水溶液(25°C:120mg溶于Iml去离子水)超声15min，作为初乳；将初乳在1200rpm搅拌的条件下加入到PVA水溶液中，持续搅拌20min，将转速调制400rpm，搅拌 4h，至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥。即得。所述药物活性成分微球与凝胶剂关系为5-50mg l_50ml ；优选为20mg IOml0上述药物温敏型凝胶剂原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，此原位凝胶系统体体外溶蚀时间为1814小时，药物释放平稳，更为突出的效果是实现特定缓释时间要求的缓慢释放。可使药物系统在局部较长时间地滞留从而实现治疗目的。本发明还提供的一种用于肺部局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物成分微球及体外溶蚀时间为90-100小时的原位凝胶，所述原位凝胶的原料为海藻酸钠0.05g_5g羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. lg_5g去离子水IOOml所述原位凝胶的原料进一步优选为海藻酸钠0.5_2g羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. 5_2g去离子水IOOml
所述药物活性成分为抗结核药物，优选为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、
异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意-胼；
0141]其中异烟胼的微球原料组成为
0142]异烟胼
0143]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
0144]聚乙烯醇(PVA)
0145]二氯甲烧
0146]去离子水
0147]所述利福平微球的原料组成为
0148]利福平(RFP)
0149]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
0150]聚乙烯醇(PVA)
0151]二氯甲烷
0152]去离子水
0153]其中异烟胼的微球原料进一步优选为
0154]异烟胼
0155]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
0156]聚乙烯醇(PVA)
0157]二氯甲烷
0158]去离子水
4中或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟
0. l-200mg 50-400mg 0. l-5g 0. 5-50ml 5-550ml
5_50mg
10-200mg 0. l-5g 0. 5-5ml
5-50ml I
50-150mg 180-230mg
1-2.5g
2-10ml 5-100ml
0159]所述利福平微球的原料进一步优选为
0160]利福平(RFP)10-30mg
0161]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)30-120mg
0162]聚乙烯醇(PVA)0. 2-2g
0163]二氯甲烷l-3ml
0164]去离子水10-25ml
0165]所述药物活性成分微球与凝胶关系为5-50mg l_50ml ；优选为20mg 10ml。
0166]上述药物离子敏感型凝胶剂原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，此原位凝胶系统体体外溶蚀时间为90-100小时，药物释放平稳，更为突出的效果是实现特定缓释时间要求的缓慢释放。可使药物系统在局部较长时间地滞留从而实现治疗目的。
0167]下述实验例和实施例用于进一步说明但不构成对本发明保护范围的限制。
0168]实验例1五种原位凝胶剂外溶蚀性实验
0169]1、仪器与试剂
0170]1. 1、仪器LC-10AT高效液相色谱仪(日本岛津)SPD_10AVP紫外检测器， SCL-10AVP控制器，CTO-10ASVP柱温箱，CLASS-VP工作站；pH计(PHS-3C型精密pH计，上海雷磁仪器厂)；电热恒温水浴锅(HH. SYll-Ni 2B型，北京市长风仪器仪表公司)；激光粒度仪(Malvern Mastersizer2000英国)；莱卡正置荧光显微镜及成像系统(DM4000B型德国)；智能溶出试验仪(ZRS-4型天津大学无线电厂)
1· 2、试剂利福平(美国NOVO公司，批号:20080611，纯度99 % )；异烟胼(美国NOVO公司，批号20080924，纯度98% )；聚乳酸-羟基乙酸共聚物(简称PLGA山东医疗器械研究所，75 :25，批号=09040304)；泊洛沙姆407(商品名:F127，BASF，德国，批号 WPED591C)；泊洛沙姆188(商品名F68，BASF，德国，批号WPMD507C)；海藻酸钠(国药集团化学试剂有限公司)；卡波姆(CP971P，美国诺誉化工有限公司赠)；HPMC(90SH-4000，日本信越Siin-Etsu)乙腈、甲醇(Fisher试剂公司)为色谱纯；液相用水为娃哈哈矿泉水；聚乙烯醇(国药集团化学试剂有限公司，批号T20070531) ；VitC、NaHS03、Na2S03、EDTA-2Na北京化学试剂公司，均为分析纯。1.3、实验动物雄性SD大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)2、温度敏感型原位凝胶2. 1、温度敏感型原位凝胶处方及制备工艺
0176]处方一
0177]F127(泊洛沙姆 407)25g
0178]F68(泊洛沙姆 188)Ig
0179]去离子水IOOml
0180]制备工艺 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度20°C )
0182]处方二
0183]F127(泊洛沙姆 407)25g
0184]F68(泊洛沙姆 188)3g
0185]去离子水IOOml
0186]制备工艺 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度25°C )
0188]处方三
0189]F127(泊洛沙姆 407)20g
0190]F68(泊洛沙姆 188)3g
0191]去离子水IOOml
0192]制备工艺 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度32°C )
0194]处方四
0195]F127(泊洛沙姆 407)23g
0196]F68(泊洛沙姆 188)5g
0197]去离子水IOOml
0198]制备工艺
0199] 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度36°C )2. 2、温敏型原位凝胶体外溶蚀时间将一定量的原位凝胶(成凝胶温度20°C )加入转篮中(外包有透析带)，30°C使其成凝胶，称重，再放入溶出仪中，释放介质为0. 9%生理盐水，转速为lOOrpm，在37°C的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。表1 温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
凝胶类型凝胶表面积溶蚀时间溶蚀率(g)(cm2)(h)(mg/cmz/h)温敏型10. 0511. 9326140.382. 3、温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝胶性质考察SD大鼠乙醚麻醉5min后，气管插管，打入0. 2ml温敏型原位凝胶(成凝胶温度20°C )，半小时后处死，取出肺部观察成凝胶性质，结果肉眼观察未见凝胶，提示单纯的 F127+F68温敏型原位凝胶组合凝胶强度弱，成凝胶时间过短。3、改进型温度敏感型原位凝胶3. 1、改进型温度敏感型原位凝胶处方及制备工艺处方一F127 (泊洛沙姆 407)25. 5gF68(泊洛沙姆 188)2. Ig羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH) 0. 8g去离子水IOOml原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127、F68，HPMC加入到IOOml去离子水中， 适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶。处方二
F127(泊洛沙姆407)24g
F68 (泊洛沙姆188)0. 8g
甲基纤维素(MC)1.8g
去离子水100ml
原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127、F68，MC加入到IOOml去离子水中，
适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶。
3. 2、将一定量的原位凝胶(成凝胶温度20°C )加入转篮中(外包有透析带)，30°C 使其成凝胶，称重，再放入溶出仪中，释放介质为0.9%生理盐水，转速为IOOrpm，在37°C 的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。 表2改进型-温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
凝胶类型凝胶表面积溶蚀时间溶蚀率 _(g2_(cnO_(h)_(mg/cm2/h)
温敏型+甲基纤维素 10.03 11.932 18 46.70 温敏型+HPMC_9.8111.932_24_34. 263. 3、改进型温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝聚性质考察SD大鼠乙醚麻醉5min后，气管插管，打入0. 2ml改进型温敏型原位凝胶，分别于 0. ^ulh处死大鼠，取出肺部观察成凝胶性质，结果表明，加入改进剂后凝胶强度有所提高， 0. 5小时肺部有凝胶，但Ih未见凝胶。且凝胶情况与室温有，分别将成改进型原位凝胶凝胶温度为36°C、32°C、25°C、20°C的原位凝胶打SD大鼠肺部，成凝胶情况入表所示(实验条件室温为22°C )表3 不同成凝胶温度的温敏型原位凝胶大鼠体内成凝胶情况分析
温敏型原位凝胶成凝胶温度36°C32 0C25 0C20 0CSD大鼠体内成凝胶情况一一+++“_”表明在SD大鼠肺部不成凝胶，“ + ”表明在SD大鼠肺部成胶。4、离子敏感型原位凝胶的制备4. 1、离子型原位凝胶处方及制备工艺处方海藻酸钠1. 4g去离子水IOOml制备工艺各取上述处方量的海藻酸钠加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得离子敏感型原位凝胶4. 2、离子敏感型原位凝胶体外溶蚀时间将一定量原位凝胶加入转篮中(外包有透析带)，加入lmol/L的CaCL2使其成凝胶，称重，再放入溶出仪中，释放介质为0. 9%生理盐水，转速为lOOrpm，在37°C的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。表4 离子敏感型原位凝胶体外溶蚀率
权利要求
聚乳酸-羟基乙酸共聚物聚乙烯醇二氯甲烷去离子水
1.一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及温度-离子敏感型原位凝胶，所述温度-离子型凝胶剂成凝胶温度保持在15-36°C，且存在钙离子作用； 所述药物活性成分为抗结核药物；药物活性成分微球与温度-离子敏感型凝胶的比例关系为5-50mg l_50ml，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在原位凝胶中。
2.如权利要求1所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于该原位凝胶缓释制剂中原位凝胶的原料组成为泊洛沙姆407 20-30g 泊洛沙姆1880. I-IOg海藻酸钠0.05g-5g羟丙基甲基纤维素 0. lg_5g去离子水IOOml ；所述药物活性成分微球的原料为 药物活性成分5-50mg10-200mg 0. l-5g 0. l-5ml 5-50ml。
3.如权利要求2所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于药物活性成分为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意一种或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟胼。
4.如权利要求3所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于微球原料组成为 利福平10-30mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物30-20mg 聚乙烯醇0.2-2g二氯甲烷l_3ml去离子水10-25ml所述原位凝胶的原料组成为 泊洛沙姆40723-27g0. 5-3g 0. 5g-2g 0. 5g-2g 100ml。泊洛沙姆188海藻酸钠羟丙基甲基纤维素去离子水
5.如权利要求3所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于微球原料组成为异烟胼50-150mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物180-230mg聚乙烯醇1-2. 5g二氯甲烷2-10ml去离子水5-100ml 所述原位凝胶的原料为泊洛沙姆40723-27g泊洛沙姆1880. 5-3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素0.5g-2g去离子水100ml。
6.一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，药物活性成分微球与凝胶剂在5_50mg l_50mml的比例条件下，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均匀分散在原位凝胶中，其中原位凝胶的原料为泊洛沙姆40720-30g泊洛沙姆1880. I-IOg羟丙基甲基纤维素0. l-5g去离子水IOOml ；所述药物活性成分微球为异烟胼或利福平微球； 其中异烟胼的微球原料组成为 异烟胼0. l"200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物50-400mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-50ml去离子水5-550ml ；其中利福平微球的原料为 利福平5-50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 10-200mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-5ml去离子水5-50mL·
7.一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，药物活性成分微球与凝胶剂在5_50mg l_50ml的比例条件下，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在原位凝胶中，其中原位凝胶的原料为泊洛沙姆40720-30g泊洛沙姆1880. I-IOg甲基纤维素0. l-5g去离子水IOOml所述药物活性成分微球为异烟胼或利福平微球； 其中异烟胼的微球原料组成为 异烟胼0. l"200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物50-400mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-50ml去离子水5-550ml ；其中利福平微球的原料为 利福平5-50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物10-200mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-5ml去离子水5-50mlo
8. 一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，药物活性成分微球与凝胶剂在5-50mg l-50ml的比例条件下，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在原位凝胶中，其中原位凝胶的原料为海藻酸钠羟丙基甲基纤维素0.05g-5g 0.lg-5g去离子水IOOml ；所述药物活性成分微球为异烟胼或利福平微球； 其中异烟胼的微球原料组成为 异烟胼0. l"200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 50-400mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-50ml去离子水5-550ml ；其中利福平微球的原料组成为 利福平5-50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 10-200mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-5ml去离子水5-50ml。
9.如权利要求8所述的原位凝胶缓释制剂，其中原位凝胶的原料为海藻酸钠0. 5-2g羟丙基甲基纤维素0.5-2g去离子水IOOml ；其中异烟胼的微球原料为异烟胼50-150mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 180-230mg聚乙烯醇1-2. 5g二氯甲烷2-10ml去离子水5-100ml ；其中利福平微球的原料为利福平10-30mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 30-120mg聚乙烯醇0.2-2g二氯甲烷l_3ml去离子水10-25ml。
10.如权利要求1-9任意一种所述的原位凝胶缓释制剂，其中用于局部给药为经气管镜肺部介入治疗药物或者经手术将缓释原位凝胶置于骨结核等身体其它易于感染结核的病灶部位；优选用于肺部局部病灶。
全文摘要
本发明公开一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，所述凝胶剂为成凝胶温度保持在15-25℃，且存在钙离子作用；所述药物活性成分为抗结核药物；药物活性成分微球与温度-离子敏感型凝胶的比例关系为5-50mg∶1-50ml，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均匀分散在原位凝胶中；该原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，使药物释放平稳，并且在大鼠肺部最长可滞留为120h，使药物系统在局部长时间地滞留从而实现治疗目的。
文档编号A61K31/496GK102151242SQ201010115128
公开日2011年8月17日 申请日期2010年2月11日 优先权日2010年2月11日
发明者朱春燕, 胡春晖 申请人:中国医学科学院药用植物研究所
技术领域：
本发明提供一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种抗结核药物的原位凝胶缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
结核病治疗重点和难点之一复治、难治及耐多药肺结核。常规的给药途径化疗效果差，多年迁延不愈，痰菌持续阳性或成为终生排菌者。本发明经气管镜肺部介入治疗药物的缓释给药系统，解决局部介入治疗中缓释系统尚未建立的难题，有针对性的介入治疗难治、复治和耐多药肺结核，缩短空洞闭合时间， 促进远端病灶吸收、减少复发和播散，力争明显提高肺结核的治愈率。关于药物缓释微粒的制备已经有不少文献报道，但将缓释微粒分散在生物相容的凝胶介质中，使得其整体上具有环境响应的胶凝特性，国内外尚未见类似报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于局部病灶的原位凝胶缓释制剂。为制备具有肺部病灶滞留性同时又适合介入给药的体系，必须使得整个给药系统在导管介入给药时具有较好的通针性(具有一定流动性，不能太过粘稠或者有较大的颗粒)，同时在达到给药部位时尽快形成粘滞的固态或半固态。这就需要一种具有环境相应胶凝特性的材料作为整个给药系统的基质或者骨架。将抗结核药物制备成缓释微粒(微球)， 微球不仅能够较完美的分散到上述原位凝胶基质中，也可以符合介入治疗的需要，更特别的是可以保证在较长时间内持续缓慢释放药物而保持有效的浓度。本发明所述用于局部病灶可以为经气管镜肺部介入治疗药物或者经手术将缓释原位凝胶置于骨结核等身体其它易于感染结核的病灶部位；优选用于肺部局部病灶。本发明提供的一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物成分微球及温度-离子敏感型原位凝胶，所述温度-离子型凝胶剂成凝胶温度保持在15-36°C，且存在钙离子作用；其中保持其成凝胶温度最优为20°C -25°C ；经实验研究意外发现，凝胶剂成凝胶温度基于不同用药部位存在差别，用于肺部局部给药时，凝胶剂成凝胶温度与周围环境相接近，即如果是在室温22°C给药时，成凝胶温度即为22°C左右；当用于骨关节腔，其成凝胶的温度则接近体温，即36°C左右。所述药物活性成分为抗结核药物，优选为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、 异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意一种或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟胼；所述原位凝胶的原料组成为泊洛沙姆40720-30g 泊洛沙姆 188 0. 1-lOg海藻酸钠0.05g_5g羟丙基甲基纤维素0. lg-5g去离子水IOOml ；
所述药物活性成分微球的原料为药物活性成分5_50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)10-200mg
聚乙烯醇(PVA)0. l-5g二氯甲烷0. l_5ml去离子水5-50ml所述药物活性成分微球与温度-离子敏感型凝胶的比例关系为 5-50mg l-50ml ；优选为 20mg 10ml。所述温敏-离子型凝胶剂辅料优选如下F127(泊洛沙姆 407)23_27gF68 (泊洛沙姆 188)0. 5_3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. 5g-2g去离子水100ml所述温度-离子双敏型凝胶的制备方法为各取上述处方量的F127、F68、海藻酸钠、HPMC，加入到去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度-离子双敏型凝胶；所述药物成分微球及温度-离子敏感型原位凝胶的制备方法为将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在温度-离子敏感型原位凝胶中，即得。一种用于肺部局部给药的原位凝胶缓释制剂，为利福平温敏-离子型凝胶缓释制剂，利福平的微球原料组成为利福平(RFP)5_50mg
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)10-200mg
聚乙烯醇(PVA)0. l-5g
二氯甲烷0. 5-5ml
去离子水5-50ml
所述原位凝胶的原料组成为
泊洛沙姆40720-30g
泊洛沙姆1880. I-IOg
海藻酸钠0.05g-5g
羟丙基甲基纤维素0.lg-5g
去离子水100ml
利福平的微球原料进一步优选组成为
利福平(RFP)10-30mg
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)30-20mg
聚乙烯醇(PVA)0. 2-2g
二氯甲烷l-3ml
去离子水10-25ml
所述原位凝胶的原料进一步优选组成为
泊洛沙姆40723-27g泊洛沙姆1880. 5-3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素0.5g_2g去离子水IOOml利福平的微球制备方法称取处方量的PLGA溶于二氯甲烷中，加入利福平，超声溶解，作为有机相；将PVA溶于去离子水中，作为水相。在1200rpm搅拌条件下，将有机相缓缓注入水相中，高速搅拌一定时间，400rpm搅拌至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥，即得。一种用于肺部局部给药的异烟胼温敏-离子型凝胶缓释制剂，异烟胼的微球原料
组成为异烟胼0. l-200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 50-400mg聚乙烯醇(PVA)0. l-5g二氯甲烷0.5_50ml去离子水5-550ml所述原位凝胶的原料组成为泊洛沙姆40720-30g泊洛沙姆1880. I-IOg海藻酸钠0. 05-5g羟丙基甲基纤维素0. l-5g去离子水IOOml异烟胼的微球原料进一步优选组成为异烟胼50_150mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)180-230mg聚乙烯醇(PVA)1-2. 5g二氯甲烷2-10ml去离子水5-100ml所述原位凝胶的原料进一步优选组成为泊洛沙姆40723-27g泊洛沙姆1880. 5-3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素0.5g_2g去离子水IOOml异烟胼的微球制备方法为精密称取处方量PLGA溶于二氯甲烷中，作为油相；将油相加入到异烟胼水溶液(25°C:120mg溶于Iml去离子水)超声15min，作为初乳；将初乳在1200rpm搅拌的条件下加入到PVA水溶液中，持续搅拌20min，将转速调制400rpm，搅拌 4h，至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥。即得。所述药物活性成分微球与温敏-离子型凝胶剂关系为5-50mg l_50ml ；优选为20mg 10ml。上述药物温敏-离子型凝胶剂原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，此原位凝胶系统体外溶蚀考察溶蚀时间达到196小时，药物释放平稳，并且在大鼠肺部最长可滞留为120h，使药物系统在局部长时间地滞留从而实现治疗目的。本发明还提供的一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物成分微球及体外溶蚀时间为18-M小时的原位凝胶，所述原位凝胶的原料为F127(泊洛沙姆 407)20-30gF68 (泊洛沙姆 188)0.1-10g所述原位凝胶的原料进一步优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. l_5g去离子水 100ml F127 (泊洛沙姆 407) 23-27g F68 (泊洛沙姆 188) 0. 5-3g 羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH) 0. 5-2g 去离子水 100ml原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127、F68，HPMC加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度20 °C )。
所述原位凝胶的原料也可以由如下原料组成F127(泊洛沙姆407)20-30gF68 (泊洛沙姆188)0.1-10g甲基纤维素(MC)0.l-5g去离子水100ml原位凝胶的原料进一步优选为F127(泊洛沙姆407)23-27gF68 (泊洛沙姆188)0.5-3g甲基纤维素(MC)0.5-2g去离子水100ml原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶。所述药物活性成分为抗结核药物，优选为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、 异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意一种或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟胼；其中异烟胼的微球原料组成为异烟胼0.l-200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)50-400mg聚乙烯醇(PVA)0.l-5g二氯甲烷0.5_50ml去离子水5-550ml0110]所述利福平微球的原料为
0111]利福平(RFP)5-50mg
0112]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 10-200mg
0113]聚乙烯醇(PVA)0. l-5g
0114]二氯甲烷0.5_5ml
0115]去离子水5-50ml
0116]其中异烟胼的微球原料进一步优选为
0117]异烟胼50_150mg
0118]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 180-230mg
0119]聚乙烯醇(PVA)1-2. 5g
0120]二氯甲烷2-10ml
0121]去离子水5-100ml
0122]所述利福平微球的原料进一步优选为
0123]利福平(RFP)10-30mg
0124]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 30-120mg
0125]聚乙烯醇(PVA)0. 2-2g
0126]二氯甲烷l-3ml
0127]去离子水10_25ml利福平的微球制备方法称取处方量的PLGA溶于二氯甲烷中，加入利福平，超声溶解，作为有机相；将PVA溶于去离子水中，作为水相。在1200rpm搅拌条件下，将有机相缓缓注入水相中，高速搅拌一定时间，400rpm搅拌至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥，即得。异烟胼的微球制备方法为精密称取处方量PLGA溶于二氯甲烷中，作为油相；将油相加入到异烟胼水溶液(25°C:120mg溶于Iml去离子水)超声15min，作为初乳；将初乳在1200rpm搅拌的条件下加入到PVA水溶液中，持续搅拌20min，将转速调制400rpm，搅拌 4h，至有机相完全挥发后，抽滤收集微球，蒸馏水洗涤3遍，减压干燥。即得。所述药物活性成分微球与凝胶剂关系为5-50mg l_50ml ；优选为20mg IOml0上述药物温敏型凝胶剂原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，此原位凝胶系统体体外溶蚀时间为1814小时，药物释放平稳，更为突出的效果是实现特定缓释时间要求的缓慢释放。可使药物系统在局部较长时间地滞留从而实现治疗目的。本发明还提供的一种用于肺部局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物成分微球及体外溶蚀时间为90-100小时的原位凝胶，所述原位凝胶的原料为海藻酸钠0.05g_5g羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. lg_5g去离子水IOOml所述原位凝胶的原料进一步优选为海藻酸钠0.5_2g羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH)0. 5_2g去离子水IOOml
所述药物活性成分为抗结核药物，优选为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、
异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意-胼；
0141]其中异烟胼的微球原料组成为
0142]异烟胼
0143]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
0144]聚乙烯醇(PVA)
0145]二氯甲烧
0146]去离子水
0147]所述利福平微球的原料组成为
0148]利福平(RFP)
0149]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
0150]聚乙烯醇(PVA)
0151]二氯甲烷
0152]去离子水
0153]其中异烟胼的微球原料进一步优选为
0154]异烟胼
0155]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)
0156]聚乙烯醇(PVA)
0157]二氯甲烷
0158]去离子水
4中或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟
0. l-200mg 50-400mg 0. l-5g 0. 5-50ml 5-550ml
5_50mg
10-200mg 0. l-5g 0. 5-5ml
5-50ml I
50-150mg 180-230mg
1-2.5g
2-10ml 5-100ml
0159]所述利福平微球的原料进一步优选为
0160]利福平(RFP)10-30mg
0161]聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)30-120mg
0162]聚乙烯醇(PVA)0. 2-2g
0163]二氯甲烷l-3ml
0164]去离子水10-25ml
0165]所述药物活性成分微球与凝胶关系为5-50mg l_50ml ；优选为20mg 10ml。
0166]上述药物离子敏感型凝胶剂原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，此原位凝胶系统体体外溶蚀时间为90-100小时，药物释放平稳，更为突出的效果是实现特定缓释时间要求的缓慢释放。可使药物系统在局部较长时间地滞留从而实现治疗目的。
0167]下述实验例和实施例用于进一步说明但不构成对本发明保护范围的限制。
0168]实验例1五种原位凝胶剂外溶蚀性实验
0169]1、仪器与试剂
0170]1. 1、仪器LC-10AT高效液相色谱仪(日本岛津)SPD_10AVP紫外检测器， SCL-10AVP控制器，CTO-10ASVP柱温箱，CLASS-VP工作站；pH计(PHS-3C型精密pH计，上海雷磁仪器厂)；电热恒温水浴锅(HH. SYll-Ni 2B型，北京市长风仪器仪表公司)；激光粒度仪(Malvern Mastersizer2000英国)；莱卡正置荧光显微镜及成像系统(DM4000B型德国)；智能溶出试验仪(ZRS-4型天津大学无线电厂)
1· 2、试剂利福平(美国NOVO公司，批号:20080611，纯度99 % )；异烟胼(美国NOVO公司，批号20080924，纯度98% )；聚乳酸-羟基乙酸共聚物(简称PLGA山东医疗器械研究所，75 :25，批号=09040304)；泊洛沙姆407(商品名:F127，BASF，德国，批号 WPED591C)；泊洛沙姆188(商品名F68，BASF，德国，批号WPMD507C)；海藻酸钠(国药集团化学试剂有限公司)；卡波姆(CP971P，美国诺誉化工有限公司赠)；HPMC(90SH-4000，日本信越Siin-Etsu)乙腈、甲醇(Fisher试剂公司)为色谱纯；液相用水为娃哈哈矿泉水；聚乙烯醇(国药集团化学试剂有限公司，批号T20070531) ；VitC、NaHS03、Na2S03、EDTA-2Na北京化学试剂公司，均为分析纯。1.3、实验动物雄性SD大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)2、温度敏感型原位凝胶2. 1、温度敏感型原位凝胶处方及制备工艺
0176]处方一
0177]F127(泊洛沙姆 407)25g
0178]F68(泊洛沙姆 188)Ig
0179]去离子水IOOml
0180]制备工艺 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度20°C )
0182]处方二
0183]F127(泊洛沙姆 407)25g
0184]F68(泊洛沙姆 188)3g
0185]去离子水IOOml
0186]制备工艺 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度25°C )
0188]处方三
0189]F127(泊洛沙姆 407)20g
0190]F68(泊洛沙姆 188)3g
0191]去离子水IOOml
0192]制备工艺 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度32°C )
0194]处方四
0195]F127(泊洛沙姆 407)23g
0196]F68(泊洛沙姆 188)5g
0197]去离子水IOOml
0198]制备工艺
0199] 各取上述处方量的F127、F68，加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得温度敏感型原位凝胶(成凝胶温度36°C )2. 2、温敏型原位凝胶体外溶蚀时间将一定量的原位凝胶(成凝胶温度20°C )加入转篮中(外包有透析带)，30°C使其成凝胶，称重，再放入溶出仪中，释放介质为0. 9%生理盐水，转速为lOOrpm，在37°C的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。表1 温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
凝胶类型凝胶表面积溶蚀时间溶蚀率(g)(cm2)(h)(mg/cmz/h)温敏型10. 0511. 9326140.382. 3、温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝胶性质考察SD大鼠乙醚麻醉5min后，气管插管，打入0. 2ml温敏型原位凝胶(成凝胶温度20°C )，半小时后处死，取出肺部观察成凝胶性质，结果肉眼观察未见凝胶，提示单纯的 F127+F68温敏型原位凝胶组合凝胶强度弱，成凝胶时间过短。3、改进型温度敏感型原位凝胶3. 1、改进型温度敏感型原位凝胶处方及制备工艺处方一F127 (泊洛沙姆 407)25. 5gF68(泊洛沙姆 188)2. Ig羟丙基甲基纤维素(HPMC 90SH) 0. 8g去离子水IOOml原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127、F68，HPMC加入到IOOml去离子水中， 适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶。处方二
F127(泊洛沙姆407)24g
F68 (泊洛沙姆188)0. 8g
甲基纤维素(MC)1.8g
去离子水100ml
原位凝胶制备工艺各取上述处方量的F127、F68，MC加入到IOOml去离子水中，
适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得改进型-温度敏感型原位凝胶。
3. 2、将一定量的原位凝胶(成凝胶温度20°C )加入转篮中(外包有透析带)，30°C 使其成凝胶，称重，再放入溶出仪中，释放介质为0.9%生理盐水，转速为IOOrpm，在37°C 的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。 表2改进型-温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
凝胶类型凝胶表面积溶蚀时间溶蚀率 _(g2_(cnO_(h)_(mg/cm2/h)
温敏型+甲基纤维素 10.03 11.932 18 46.70 温敏型+HPMC_9.8111.932_24_34. 263. 3、改进型温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝聚性质考察SD大鼠乙醚麻醉5min后，气管插管，打入0. 2ml改进型温敏型原位凝胶，分别于 0. ^ulh处死大鼠，取出肺部观察成凝胶性质，结果表明，加入改进剂后凝胶强度有所提高， 0. 5小时肺部有凝胶，但Ih未见凝胶。且凝胶情况与室温有，分别将成改进型原位凝胶凝胶温度为36°C、32°C、25°C、20°C的原位凝胶打SD大鼠肺部，成凝胶情况入表所示(实验条件室温为22°C )表3 不同成凝胶温度的温敏型原位凝胶大鼠体内成凝胶情况分析
温敏型原位凝胶成凝胶温度36°C32 0C25 0C20 0CSD大鼠体内成凝胶情况一一+++“_”表明在SD大鼠肺部不成凝胶，“ + ”表明在SD大鼠肺部成胶。4、离子敏感型原位凝胶的制备4. 1、离子型原位凝胶处方及制备工艺处方海藻酸钠1. 4g去离子水IOOml制备工艺各取上述处方量的海藻酸钠加入到IOOml去离子水中，适当搅拌后，放入4°C冰箱中溶胀Mh，即得离子敏感型原位凝胶4. 2、离子敏感型原位凝胶体外溶蚀时间将一定量原位凝胶加入转篮中(外包有透析带)，加入lmol/L的CaCL2使其成凝胶，称重，再放入溶出仪中，释放介质为0. 9%生理盐水，转速为lOOrpm，在37°C的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。表4 离子敏感型原位凝胶体外溶蚀率
权利要求
聚乳酸-羟基乙酸共聚物聚乙烯醇二氯甲烷去离子水
1.一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及温度-离子敏感型原位凝胶，所述温度-离子型凝胶剂成凝胶温度保持在15-36°C，且存在钙离子作用； 所述药物活性成分为抗结核药物；药物活性成分微球与温度-离子敏感型凝胶的比例关系为5-50mg l_50ml，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在原位凝胶中。
2.如权利要求1所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于该原位凝胶缓释制剂中原位凝胶的原料组成为泊洛沙姆407 20-30g 泊洛沙姆1880. I-IOg海藻酸钠0.05g-5g羟丙基甲基纤维素 0. lg_5g去离子水IOOml ；所述药物活性成分微球的原料为 药物活性成分5-50mg10-200mg 0. l-5g 0. l-5ml 5-50ml。
3.如权利要求2所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于药物活性成分为利福平、利福霉素、环戊哌嗪利福霉素、异烟胼、乙胺丁醇、对氨水杨酸钠中的任意一种或两种药物的组合；最优选为利福平或异烟胼。
4.如权利要求3所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于微球原料组成为 利福平10-30mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物30-20mg 聚乙烯醇0.2-2g二氯甲烷l_3ml去离子水10-25ml所述原位凝胶的原料组成为 泊洛沙姆40723-27g0. 5-3g 0. 5g-2g 0. 5g-2g 100ml。泊洛沙姆188海藻酸钠羟丙基甲基纤维素去离子水
5.如权利要求3所述的原位凝胶缓释制剂，其特征在于微球原料组成为异烟胼50-150mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物180-230mg聚乙烯醇1-2. 5g二氯甲烷2-10ml去离子水5-100ml 所述原位凝胶的原料为泊洛沙姆40723-27g泊洛沙姆1880. 5-3g海藻酸钠0. 5g-2g羟丙基甲基纤维素0.5g-2g去离子水100ml。
6.一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，药物活性成分微球与凝胶剂在5_50mg l_50mml的比例条件下，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均匀分散在原位凝胶中，其中原位凝胶的原料为泊洛沙姆40720-30g泊洛沙姆1880. I-IOg羟丙基甲基纤维素0. l-5g去离子水IOOml ；所述药物活性成分微球为异烟胼或利福平微球； 其中异烟胼的微球原料组成为 异烟胼0. l"200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物50-400mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-50ml去离子水5-550ml ；其中利福平微球的原料为 利福平5-50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 10-200mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-5ml去离子水5-50mL·
7.一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，药物活性成分微球与凝胶剂在5_50mg l_50ml的比例条件下，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在原位凝胶中，其中原位凝胶的原料为泊洛沙姆40720-30g泊洛沙姆1880. I-IOg甲基纤维素0. l-5g去离子水IOOml所述药物活性成分微球为异烟胼或利福平微球； 其中异烟胼的微球原料组成为 异烟胼0. l"200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物50-400mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-50ml去离子水5-550ml ；其中利福平微球的原料为 利福平5-50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物10-200mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-5ml去离子水5-50mlo
8. 一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，药物活性成分微球与凝胶剂在5-50mg l-50ml的比例条件下，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均勻分散在原位凝胶中，其中原位凝胶的原料为海藻酸钠羟丙基甲基纤维素0.05g-5g 0.lg-5g去离子水IOOml ；所述药物活性成分微球为异烟胼或利福平微球； 其中异烟胼的微球原料组成为 异烟胼0. l"200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 50-400mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-50ml去离子水5-550ml ；其中利福平微球的原料组成为 利福平5-50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 10-200mg 聚乙烯醇0. l-5g二氯甲烷0. 5-5ml去离子水5-50ml。
9.如权利要求8所述的原位凝胶缓释制剂，其中原位凝胶的原料为海藻酸钠0. 5-2g羟丙基甲基纤维素0.5-2g去离子水IOOml ；其中异烟胼的微球原料为异烟胼50-150mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 180-230mg聚乙烯醇1-2. 5g二氯甲烷2-10ml去离子水5-100ml ；其中利福平微球的原料为利福平10-30mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物 30-120mg聚乙烯醇0.2-2g二氯甲烷l_3ml去离子水10-25ml。
10.如权利要求1-9任意一种所述的原位凝胶缓释制剂，其中用于局部给药为经气管镜肺部介入治疗药物或者经手术将缓释原位凝胶置于骨结核等身体其它易于感染结核的病灶部位；优选用于肺部局部病灶。
全文摘要
本发明公开一种用于局部给药的原位凝胶缓释制剂，包括药物活性成分微球及原位凝胶，所述凝胶剂为成凝胶温度保持在15-25℃，且存在钙离子作用；所述药物活性成分为抗结核药物；药物活性成分微球与温度-离子敏感型凝胶的比例关系为5-50mg∶1-50ml，将药物活性成分微球在搅拌的条件下均匀分散在原位凝胶中；该原位凝胶微球制剂可以抑制药物过量释放，使药物释放平稳，并且在大鼠肺部最长可滞留为120h，使药物系统在局部长时间地滞留从而实现治疗目的。
文档编号A61K31/496GK102151242SQ201010115128
公开日2011年8月17日 申请日期2010年2月11日 优先权日2010年2月11日
发明者朱春燕, 胡春晖 申请人:中国医学科学院药用植物研究所
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