一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法，具体涉及一种柴银口服液及其制备方法。
背景技术：
柴银口服液是治疗风热感冒的三类中成药，方中以柴胡轻清宣散，散表泄热为君药；金银花、黄芩、连翘、葛根、青蒿和荆芥，以上六味清热解表，宣肺泄热，宣肌退热，同为臣药；薄荷、鱼腥草和苦杏仁，利咽止渴，清肺泄热，化痰止咳，为佐药；桔梗专入肺经，宣肺化痰，利咽止咳，载方中诸药直入肺系，以达表散邪之功而为使药。全方以辛凉宣散为主，配以具甘寒、苦寒和辛温的药味，既加强了宣散清解之功，又无苦寒太过恋邪入里之弊；方中以辛凉、苦寒配以辛温之品加强了宣肺散邪解表的作用，既可纠苦寒、甘寒过寒之偏性，又无温燥之弊。诸药共用而具清热解表，宣肺泄热，化痰利咽止咳之效，用于治疗风热之邪侵袭而致邪袭肺卫之发热恶寒、头痛咳嗽、咽红肿痛、舌边尖红、脉浮数之风热表实证。柴银口服液提取物成分复杂，如不矫味，其口感很差，特别是其蒸馏液成分的苦麻味更是令人难以接受，而利用传统的矫味工艺效果又不佳，普通矫味剂存在以下缺点1)只能增加甜度，不能改善处方中蒸馏成分带来的苦麻味；2)甜菊素的用量稍微增加就会带来后苦重的味感；3)其它化学合成的低热量矫味剂如环拉酸钠、阿司帕坦等矫味效果差，存在一定的安全隐患，且阿司帕坦存在灭菌过程中发生降解而导致甜度降低、降解物对人体有害等问题。这些问题直接影响到病人用药依从性和临床用药安全，所以，有必要开发更为有效、更为安全的矫味工艺和方法。
发明内容
本发明在申请号为03100188. 2的发明专利的基础上，通过对中国专利 ZL03100188. 2中涉及处方的大量试验研究，发现加入特定量组合的环糊精、蔗糖和苯甲酸钠后，本发明制剂的口感有了意想不到的改善。具体地，本发明提供了一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法(在本说明书中，也称为柴银口服液)，克服了传统矫味工艺的不足。本发明的主要贡献是对原有的矫味工艺进行了改进，通过采用环糊精包合技术，以及对环糊精用量的筛选，解决了现有制剂口感不佳的问题。本发明提供了一种治疗风热感冒的口服液体制剂，其处方由如下成分组成1)苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草加水浸泡，加热蒸馏，制得的蒸馏液；2)苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草蒸馏后的药渣与黄芩、葛根、桔梗的煎煮水提液，经过滤、浓缩，加乙醇转溶精提、过滤，浓缩，加纯化水转溶精提、过滤，再浓缩成流浸膏加入纯化水制得的水提液；
其中
柴胡 50-150 1■量份金银花40-110重量份黄芩30-90 1■量份
葛根25-75重量份荆芥25-75重量份青蒿40-110重量份
连翘 40-110 1■量份苦杏仁25-75重量份薄荷40-110重量份
鱼腥草40-110重量份桔梗25-75重量份。
优选地
柴胡 80-120 1■量份金银花60-90重量份黄芩50-70重量份
葛根40-60重量份荆芥40-60重量份青蒿60-90重量份
连翘60-90重量份苦杏仁40-60重量份薄荷60-90重量份
鱼腥草60-90重量份桔梗40-60重量份。
最优地
柴胡100重量份金银花75重量份黄芩60重量份
葛根50重量份荆芥50重量份青蒿75重量份
连翘75重量份苦杏50重量份薄荷75重量份
鱼腥草75重量份桔梗50重量份。
3)环糊精、蔗:糖、苯甲_!钠；
上述处方中所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、Y -环糊精、甲基_
精、羟乙基- β -环糊精、羟丙基- β -环糊精中的一种或几种，优选β -环糊精。其中，β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的0. 1-6.0%, 10-50%,0%-1.0% (重量/体积)，优选β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的 0. 2-2. 0%, 10-30%,0-0. 4% (重量 / 体积)。本发明通过大量的试验研究还发现β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠三者加入量之间的关系，即当β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的1.0^^20^^0.3% (重量/体积)时，口服液体制剂的口感最佳，稳定性最好。本发明还提供一种治疗风热感冒的口服液体制剂的制备方法，包括下列步骤1)提取浓缩工艺取苦杏仁破碎为粗颗粒，与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草共同加水浸泡1-2小时，加热蒸馏，收集蒸馏液；将苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草蒸馏后的浸出药液放出， 药渣与黄芩、葛根、桔梗等一起加水煎煮提取，合并煎煮液及蒸馏后的浸出药液，过滤，滤液减压浓缩成流浸膏；加入95%的乙醇使含醇量达50-80%，冷沉、滤过、浓缩成流浸膏，加入纯化水、冷沉、滤过、再浓缩成流浸膏，加入蒸馏液及适量纯化水搅拌均勻制得水提液。2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水近配制总量，调节pH值，加入环糊精，控制包合温度和包合时间，过滤，加入蔗糖、苯甲酸钠，然后加纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。优选的包合温度为20-40°C，包合时间为30-90分钟。与现有技术比较，本发明利用β-环糊精包合技术制备柴银口服液，具有如下优点。1)实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化；
2)改善了制剂处方中蒸馏成分带来的苦麻味，改善了制剂的口感，且药液密度增加不明显，具凉爽感，提高了患者用药的依从性；3)环糊精包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和制剂的稳定性。本发明环糊精用于制备柴银口服液，改善了口服液的口感，提高了患者用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。为了对环糊精、蔗糖和苯甲酸钠进行有效的优选及后续的论述的方便，本发明的具体实施例均是以申请号为03100188. 2发明专利中涉及的最优处方为基础，展开论述。本领域技术人员根据本发明的思想做出的各种修改或改进，均在本发明的范围之内。在下文中，除非另有说明，否则涉及环糊精以及矫味剂蔗糖和苯甲酸钠的用量百分比均是指重量/体积百分比。实施例1柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺(参见说明书或中国发明专利ZL03100188. 2，一种治疗风热感冒的中药物组合物及其制备方法。)将苦杏仁0. 5kg粗碎后与柴胡1. 0kg、金银花0. 75kg、荆芥0. 5kg、青蒿0. 75kg、连翘0. 75kg、薄荷0. 75kg、鱼腥草0. 75kg等七味，加10倍量水浸泡1小时，加热蒸馏2. 5小时，收集蒸馏液4500ml ；蒸馏后的浸出药液放出，药渣与黄芩0. meg、桔梗0. ^g、葛根0. 5kg 一起加水煎煮提取三次，第一次加水8倍量，煎煮1. 5小时，第二次加水6倍量，煎煮1. 0 小时，第三次加水6倍量，煎煮1.0小时；合并煎煮液及蒸馏后的浸出药液，过滤、滤液减压浓缩至相对密度1.05-1. 10(65 °C )，加95%的乙醇至醇度为65% (酒精计测)，转溶精提沉淀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1. 10-1. 15(65°C )，加6倍量纯化水转溶精提沉淀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1. 15-1. 20 (650C )的流浸膏，加入蒸馏液及纯化水至 7500ml制得水提液，冷沉后供配制；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖及0. 2 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格 20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例2柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 α -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例3柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 Y -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例4柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的甲基-β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量 40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例5柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的羟乙基- β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量 40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例6柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的羟丙基- β -环糊精，控制包合温度为为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 2 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例7柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量0. 1 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 2 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例8柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30%的蔗糖及0. 25%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装， 规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例9柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量20%的蔗糖及0. 3 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例10柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量2. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度20 30°C，搅拌包合45分钟，过滤，滤液加入配制总量20%的蔗糖及0. 3 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格 20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例11柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量4. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合30分钟，过滤，滤液加入配制总量10%的蔗糖及0. 6%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例12柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量5. 0 %的β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 8 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例13柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量6. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量10%的蔗糖及1. 0%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例14柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30%的蔗糖及0. 4%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例15柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量2. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30% 的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C 流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例16柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量3. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例17柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺
将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量4. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 40°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量20%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例18柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量5. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量10%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例19柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量3. 5 %的 β -环糊精和2%的羟丙基-β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30%蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例20柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量6. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量50%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例21取实施例制成的柴银口服液与对照品柴银口服液进行比较，随机抽取180人进行口感调查，其统计结果见表1:表 权利要求
1.一种治疗风热感冒的口服液体制剂，其处方由如下成分组成1)将苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷和鱼腥草加水浸泡，加热蒸馏，制得的蒸馏液，其中柴胡50-150重量份金银花40-110重量份荆芥25-75重量份青蒿40-110重量份连翘40-110重量份苦杏仁25-75重量份薄荷40-110重量份鱼腥草40-110重量份；2)将1)蒸馏后的药渣与黄芩、葛根和桔梗煎煮水提，经过滤、浓缩，加乙醇转溶精提、 过滤、浓缩，加纯化水转溶精提、过滤，再浓缩成流浸膏，加入纯化水制得的水提液，其中黄芩30-90重量份葛根25-75重量份桔梗25-75重量份；3)环糊精、蔗糖、苯甲酸钠。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为柴胡80-120重量份葛根40-60重量份连翘60-90重量份黄芩50-70重量份青蒿60-90重量份薄荷60-90重量份金银花60-90重量份荆芥40-60重量份苦杏仁40-60重量份鱼腥草60-90重量份桔梗40-60重量份。
3.如权利要求2所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为柴胡100重量份金银花75重量份黄芩60重量份葛根50重量份荆芥50重量份青蒿75重量份连翘75重量份苦杏50重量份薄荷75重量份鱼腥草75重量份桔梗50重量份。
4.如权利要求3所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、Y -环糊精、甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为β-环糊精。
6.如权利要求1-5中任一项所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的0. 1-6. 0% ,10-50 %,0% -1.0% (重量/体积)。
7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的0. 2-2. 0%U0-30%,0-0. 3% (重量/体积)。
8.如权利要求6所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的1. 0%、20%、0. 3% (重量/体积)。
9.如权利要求1、2或3所述的口服液体制剂，其特征在于其制备方法包含下列步骤1)提取浓缩工艺取苦杏仁破碎为粗颗粒，与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草共同加水浸泡 1-2小时，加热蒸馏，收集蒸馏液；将苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草蒸馏后的浸出药液放出，药渣与黄芩、葛根、桔梗等一起加水煎煮提取，合并煎煮液及蒸馏后的浸出药液，过滤，滤液减压浓缩成流浸膏；加入95%乙醇使含醇量达50-80%，冷沉、滤过、浓缩成流浸膏，加入纯化水、冷沉、滤过、再浓缩成流浸膏，加入蒸馏液及适量纯化水搅拌均勻制得水提液；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水近配制总量，调节PH值，加入包合材料，控制包合温度和包合时间，过滤，加入蔗糖、苯甲酸钠，然后加适量纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。
10.如权利要求9所述口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述的制备工艺中包合温度为20-40°C，包合时间为30-90分钟。
全文摘要
本发明公开了一种治疗风热感冒的口服液体制剂(柴银口服液)及其制备方法。为克服柴银口服液传统矫味工艺的不足，本发明采用环糊精包合技术，并利用其它矫味剂进行联合矫味，开发出了口感适宜的口服液体制剂，实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化，改善了制剂的口感，提高了患者用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。
文档编号A61P11/04GK102188533SQ20101011630
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者张则平, 赵志全 申请人:鲁南厚普制药有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法，具体涉及一种柴银口服液及其制备方法。
背景技术：
柴银口服液是治疗风热感冒的三类中成药，方中以柴胡轻清宣散，散表泄热为君药；金银花、黄芩、连翘、葛根、青蒿和荆芥，以上六味清热解表，宣肺泄热，宣肌退热，同为臣药；薄荷、鱼腥草和苦杏仁，利咽止渴，清肺泄热，化痰止咳，为佐药；桔梗专入肺经，宣肺化痰，利咽止咳，载方中诸药直入肺系，以达表散邪之功而为使药。全方以辛凉宣散为主，配以具甘寒、苦寒和辛温的药味，既加强了宣散清解之功，又无苦寒太过恋邪入里之弊；方中以辛凉、苦寒配以辛温之品加强了宣肺散邪解表的作用，既可纠苦寒、甘寒过寒之偏性，又无温燥之弊。诸药共用而具清热解表，宣肺泄热，化痰利咽止咳之效，用于治疗风热之邪侵袭而致邪袭肺卫之发热恶寒、头痛咳嗽、咽红肿痛、舌边尖红、脉浮数之风热表实证。柴银口服液提取物成分复杂，如不矫味，其口感很差，特别是其蒸馏液成分的苦麻味更是令人难以接受，而利用传统的矫味工艺效果又不佳，普通矫味剂存在以下缺点1)只能增加甜度，不能改善处方中蒸馏成分带来的苦麻味；2)甜菊素的用量稍微增加就会带来后苦重的味感；3)其它化学合成的低热量矫味剂如环拉酸钠、阿司帕坦等矫味效果差，存在一定的安全隐患，且阿司帕坦存在灭菌过程中发生降解而导致甜度降低、降解物对人体有害等问题。这些问题直接影响到病人用药依从性和临床用药安全，所以，有必要开发更为有效、更为安全的矫味工艺和方法。
发明内容
本发明在申请号为03100188. 2的发明专利的基础上，通过对中国专利 ZL03100188. 2中涉及处方的大量试验研究，发现加入特定量组合的环糊精、蔗糖和苯甲酸钠后，本发明制剂的口感有了意想不到的改善。具体地，本发明提供了一种治疗风热感冒的口服液体制剂及其制备方法(在本说明书中，也称为柴银口服液)，克服了传统矫味工艺的不足。本发明的主要贡献是对原有的矫味工艺进行了改进，通过采用环糊精包合技术，以及对环糊精用量的筛选，解决了现有制剂口感不佳的问题。本发明提供了一种治疗风热感冒的口服液体制剂，其处方由如下成分组成1)苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草加水浸泡，加热蒸馏，制得的蒸馏液；2)苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草蒸馏后的药渣与黄芩、葛根、桔梗的煎煮水提液，经过滤、浓缩，加乙醇转溶精提、过滤，浓缩，加纯化水转溶精提、过滤，再浓缩成流浸膏加入纯化水制得的水提液；
其中
柴胡 50-150 1■量份金银花40-110重量份黄芩30-90 1■量份
葛根25-75重量份荆芥25-75重量份青蒿40-110重量份
连翘 40-110 1■量份苦杏仁25-75重量份薄荷40-110重量份
鱼腥草40-110重量份桔梗25-75重量份。
优选地
柴胡 80-120 1■量份金银花60-90重量份黄芩50-70重量份
葛根40-60重量份荆芥40-60重量份青蒿60-90重量份
连翘60-90重量份苦杏仁40-60重量份薄荷60-90重量份
鱼腥草60-90重量份桔梗40-60重量份。
最优地
柴胡100重量份金银花75重量份黄芩60重量份
葛根50重量份荆芥50重量份青蒿75重量份
连翘75重量份苦杏50重量份薄荷75重量份
鱼腥草75重量份桔梗50重量份。
3)环糊精、蔗:糖、苯甲_!钠；
上述处方中所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、Y -环糊精、甲基_
精、羟乙基- β -环糊精、羟丙基- β -环糊精中的一种或几种，优选β -环糊精。其中，β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的0. 1-6.0%, 10-50%,0%-1.0% (重量/体积)，优选β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的 0. 2-2. 0%, 10-30%,0-0. 4% (重量 / 体积)。本发明通过大量的试验研究还发现β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠三者加入量之间的关系，即当β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的1.0^^20^^0.3% (重量/体积)时，口服液体制剂的口感最佳，稳定性最好。本发明还提供一种治疗风热感冒的口服液体制剂的制备方法，包括下列步骤1)提取浓缩工艺取苦杏仁破碎为粗颗粒，与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草共同加水浸泡1-2小时，加热蒸馏，收集蒸馏液；将苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草蒸馏后的浸出药液放出， 药渣与黄芩、葛根、桔梗等一起加水煎煮提取，合并煎煮液及蒸馏后的浸出药液，过滤，滤液减压浓缩成流浸膏；加入95%的乙醇使含醇量达50-80%，冷沉、滤过、浓缩成流浸膏，加入纯化水、冷沉、滤过、再浓缩成流浸膏，加入蒸馏液及适量纯化水搅拌均勻制得水提液。2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水近配制总量，调节pH值，加入环糊精，控制包合温度和包合时间，过滤，加入蔗糖、苯甲酸钠，然后加纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。优选的包合温度为20-40°C，包合时间为30-90分钟。与现有技术比较，本发明利用β-环糊精包合技术制备柴银口服液，具有如下优点。1)实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化；
2)改善了制剂处方中蒸馏成分带来的苦麻味，改善了制剂的口感，且药液密度增加不明显，具凉爽感，提高了患者用药的依从性；3)环糊精包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和制剂的稳定性。本发明环糊精用于制备柴银口服液，改善了口服液的口感，提高了患者用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。为了对环糊精、蔗糖和苯甲酸钠进行有效的优选及后续的论述的方便，本发明的具体实施例均是以申请号为03100188. 2发明专利中涉及的最优处方为基础，展开论述。本领域技术人员根据本发明的思想做出的各种修改或改进，均在本发明的范围之内。在下文中，除非另有说明，否则涉及环糊精以及矫味剂蔗糖和苯甲酸钠的用量百分比均是指重量/体积百分比。实施例1柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺(参见说明书或中国发明专利ZL03100188. 2，一种治疗风热感冒的中药物组合物及其制备方法。)将苦杏仁0. 5kg粗碎后与柴胡1. 0kg、金银花0. 75kg、荆芥0. 5kg、青蒿0. 75kg、连翘0. 75kg、薄荷0. 75kg、鱼腥草0. 75kg等七味，加10倍量水浸泡1小时，加热蒸馏2. 5小时，收集蒸馏液4500ml ；蒸馏后的浸出药液放出，药渣与黄芩0. meg、桔梗0. ^g、葛根0. 5kg 一起加水煎煮提取三次，第一次加水8倍量，煎煮1. 5小时，第二次加水6倍量，煎煮1. 0 小时，第三次加水6倍量，煎煮1.0小时；合并煎煮液及蒸馏后的浸出药液，过滤、滤液减压浓缩至相对密度1.05-1. 10(65 °C )，加95%的乙醇至醇度为65% (酒精计测)，转溶精提沉淀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1. 10-1. 15(65°C )，加6倍量纯化水转溶精提沉淀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1. 15-1. 20 (650C )的流浸膏，加入蒸馏液及纯化水至 7500ml制得水提液，冷沉后供配制；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖及0. 2 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格 20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例2柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 α -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例3柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 Y -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例4柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的甲基-β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量 40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例5柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的羟乙基- β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量 40%蔗糖及0. 2%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例6柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的羟丙基- β -环糊精，控制包合温度为为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 2 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例7柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量0. 1 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 2 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例8柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30%的蔗糖及0. 25%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装， 规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例9柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 5%的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量20%的蔗糖及0. 3 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例10柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量2. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度20 30°C，搅拌包合45分钟，过滤，滤液加入配制总量20%的蔗糖及0. 3 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格 20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例11柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量4. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合30分钟，过滤，滤液加入配制总量10%的蔗糖及0. 6%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例12柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量5. 0 %的β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖及0. 8 %的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例13柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量6. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量10%的蔗糖及1. 0%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例14柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量1. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30%的蔗糖及0. 4%的苯甲酸钠，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例15柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量2. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30% 的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C 流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例16柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量3. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例17柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺
将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量4. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 40°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量20%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例18柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量5. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量10%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例19柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量3. 5 %的 β -环糊精和2%的羟丙基-β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量30%蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例20柴银口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水至7500ml，调节pH至7. 2，加入配制总量6. 0 %的 β -环糊精，控制包合温度为20 30°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量50%的蔗糖，搅拌溶解后补加纯化水至7500ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格20ml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例21取实施例制成的柴银口服液与对照品柴银口服液进行比较，随机抽取180人进行口感调查，其统计结果见表1:表 权利要求
1.一种治疗风热感冒的口服液体制剂，其处方由如下成分组成1)将苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷和鱼腥草加水浸泡，加热蒸馏，制得的蒸馏液，其中柴胡50-150重量份金银花40-110重量份荆芥25-75重量份青蒿40-110重量份连翘40-110重量份苦杏仁25-75重量份薄荷40-110重量份鱼腥草40-110重量份；2)将1)蒸馏后的药渣与黄芩、葛根和桔梗煎煮水提，经过滤、浓缩，加乙醇转溶精提、 过滤、浓缩，加纯化水转溶精提、过滤，再浓缩成流浸膏，加入纯化水制得的水提液，其中黄芩30-90重量份葛根25-75重量份桔梗25-75重量份；3)环糊精、蔗糖、苯甲酸钠。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为柴胡80-120重量份葛根40-60重量份连翘60-90重量份黄芩50-70重量份青蒿60-90重量份薄荷60-90重量份金银花60-90重量份荆芥40-60重量份苦杏仁40-60重量份鱼腥草60-90重量份桔梗40-60重量份。
3.如权利要求2所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为柴胡100重量份金银花75重量份黄芩60重量份葛根50重量份荆芥50重量份青蒿75重量份连翘75重量份苦杏50重量份薄荷75重量份鱼腥草75重量份桔梗50重量份。
4.如权利要求3所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、Y -环糊精、甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为β-环糊精。
6.如权利要求1-5中任一项所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的0. 1-6. 0% ,10-50 %,0% -1.0% (重量/体积)。
7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的0. 2-2. 0%U0-30%,0-0. 3% (重量/体积)。
8.如权利要求6所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖、苯甲酸钠的用量分别为制剂配制总量的1. 0%、20%、0. 3% (重量/体积)。
9.如权利要求1、2或3所述的口服液体制剂，其特征在于其制备方法包含下列步骤1)提取浓缩工艺取苦杏仁破碎为粗颗粒，与柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草共同加水浸泡 1-2小时，加热蒸馏，收集蒸馏液；将苦杏仁、柴胡、金银花、青蒿、连翘、荆芥、薄荷、鱼腥草蒸馏后的浸出药液放出，药渣与黄芩、葛根、桔梗等一起加水煎煮提取，合并煎煮液及蒸馏后的浸出药液，过滤，滤液减压浓缩成流浸膏；加入95%乙醇使含醇量达50-80%，冷沉、滤过、浓缩成流浸膏，加入纯化水、冷沉、滤过、再浓缩成流浸膏，加入蒸馏液及适量纯化水搅拌均勻制得水提液；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加纯化水近配制总量，调节PH值，加入包合材料，控制包合温度和包合时间，过滤，加入蔗糖、苯甲酸钠，然后加适量纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。
10.如权利要求9所述口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述的制备工艺中包合温度为20-40°C，包合时间为30-90分钟。
全文摘要
本发明公开了一种治疗风热感冒的口服液体制剂(柴银口服液)及其制备方法。为克服柴银口服液传统矫味工艺的不足，本发明采用环糊精包合技术，并利用其它矫味剂进行联合矫味，开发出了口感适宜的口服液体制剂，实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化，改善了制剂的口感，提高了患者用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。
文档编号A61P11/04GK102188533SQ20101011630
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者张则平, 赵志全 申请人:鲁南厚普制药有限公司
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