一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种具有消食导滞、化痰止咳双重功效的，用于治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂及其制备方法，具体涉及一种小儿消积止咳口服液及其制备方法。
背景技术：
小儿咳嗽是小儿一年四季最常见的多发病之一，约占全部门诊病儿的一半以上， 冬季更多。其治疗药物，目前以蛇胆川贝液最为流行，其它尚有莱阳梨川贝糖浆等。上述药物表面上什么咳嗽都治，但针对性差，尤其对临床上常见的小儿“食积咳嗽”，更是没有较为有效的治疗效果。当前小儿因食积郁热引起的咳嗽极为多见，据门诊粗略估计，至少占咳嗽病儿的百分之七十以上。而且，食积咳嗽病程长，抗生素和一般止咳药疗效均不佳，因此临床上迫切需要一种针对“食积咳嗽”的止咳药。小儿食积咳嗽，简称“积咳”，是指小儿因乳食积滞胃肠，日久化热，上蒸于肺而引起的一种咳嗽，包括现代医学所指的小儿气管炎和部分小儿肺炎。食积郁热是小儿积咳的主要致病因素，患该病的小儿平素多以高蛋白、高脂肪食品为主要饮食，患病前即有食积郁热的表现，如腹胀、手心热、易烦躁、夜卧不宁、大便较干、舌苔厚腻和舌质红等症候。积滞郁热久，则可灼津成痰，郁热痰浊上蒸于肺，影响肺的宣肃功能，则可形成咳嗽。小儿有了食积郁热，则容易感受外邪，这可能与郁热外蒸，使肌肤不密有关，外邪化热如里，使里热更盛， 即可加剧灼津炼液成痰的病理过程，使郁热痰浊愈益壅阻于肺而引发咳嗽或使咳嗽加重。 也有不少患儿，开始并无外感表征，而是逐渐出现咳嗽，并日趋加重。小儿消积止咳口服液为中药三类新药，该药针对小儿食积郁热引起的咳嗽，合理组方，具有消食导滞、化痰止咳双重功效，并首次提出了“消积止咳”的治疗方法，为中医治疗食积咳嗽开辟了一条新的途径，填补了市售药物中缺乏治疗食积咳嗽药物的空白，并完善了咳嗽病的中医理论体系。本发明以山楂、槟榔消食导滞，以治其本，食积得消，使郁热和痰浊无以依据，祛除了生热生痰的根源，也就祛除了产生食积咳嗽的根本病因，故为君药； 以枇杷叶、瓜蒌、桔梗、连翘清肺化痰、宣散肺气，使痰浊除，肺热清，肺气得以肃降，则使咳嗽易愈，共为臣药；莱菔子、葶苈子、蝉蜕泻降肺气并止咳，枳实行气消痰，以上三味，同为佐药；方中的桔梗，具有除散肺气，祛痰止咳的作用，此外，“桔梗似舟楫，载诸药上行”，兼具使药的作用，以引诸药直达病所，共奏全方之功。本发明根据食积咳嗽的基本发病机理和症候，权衡标本，从整体出发，其方配伍严谨，用药精良，君臣佐使分明，共同起消食导滞，清肺化痰止咳的作用，主治因食积引起的咳嗽。小儿消积止咳口服液的临床用药对象主要是3岁以内的小儿，如不矫味，则口感很差，患儿难以接受，其口感的好坏直接影响患儿用药的依从性和疗效；同时由于是小儿用药，在矫味剂的选择上必须考虑使用安全性问题，应从业已使用时间长并被证实长期使用无毒性的矫味剂中选择，如果使用普通的矫味剂则存在以下缺点
1)蔴糖只能增加甜度，不能改善处方中某些药材带来的异味，同时蔴糖添加过多 易致小儿频齿；2)甜菊素的用量稍微增加就会带来后苦重的味感；3)其它化学合成的低热量矫味剂如环拉酸钠、阿司帕坦等矫味效果差，存在ー定 的安全隐患，且阿司帕坦存在灭菌过程中发生降解而导致甜度降低、降解物对人体有害等 问题。这些问题直接影响到病人用药依从性和临床用药安全，有必要开发更有效、更安 全的矫味エ艺方法。
发明内容
本发明在申请号为03100185. 8发明专利的基础上，通过对中国专利 ZL03100185. 8中涉及处方的大量试验研究，发现加入特定量组合的环糊精和蔴糖后，本发 明制剂的ロ感有了意想不到的改善。具体地，本发明提供ー种治疗小儿食积咳嗽的ロ服液 体制剂及其制备方法(在本说明书中也称小儿消积止咳ロ服液)，克服了传统矫味エ艺的 不足。本发明的主要贡献是对原有的矫味エ艺进行了改进，通过采用环糊精包合技术同其 它矫味剂联合矫味，以及对环糊精用量的蹄选，解决了现有制剂ロ感不佳的问题。本发明提供了ー种治疗小儿食积咳嗽的ロ服液体制剂，其处方由如下成分组成1)将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、积实、莱菔子(炒)、全瓜蒌、葶苈子(妙)、 桔梗、连翅、蝶脱煎煮、水提，经过滤、浓缩、加乙醇转溶精提，过滤、浓缩、加纯化水转溶精 提，过滤，再浓缩成流浸膏加入纯化水制得水提液；其中山楂50-200重量份 槟榔50-200重量份 枇杷叶50-200重量份积实50-200重量份 莱菔子80-150重量份全瓜蒌67-268重量份葶苈子80-150重量份桔梗80-150重量份 连翅80-150重量份蝶脱50-100重量份。优选地山楂80-120重量份 槟榔80-120重量份 枇杷叶80-120重量份积实80-120重量份 莱菔子80-120重量份全瓜蒌90-150重量份葶苈子80-120重量份桔梗80-120重量份 连翅80-120重量份蝶脱50-80重量份。最优地山楂100重量份 槟榔100重量份 枇杷叶100重量份积实100重量份 莱菔子100重量份全瓜蒌134重量份葶苈子100重量份桔梗100重量份 连翅100重量份蝶脱66重量份。2)环糊精、蔴糖；上述处方中所述的环糊精为0-环糊精、0-环糊精、￥-环糊精、甲基-0-环糊 精、轻乙基-0-环糊精、轻丙基-0-环糊精中的ー种或几种，优选0 -环糊精。其中，0-环糊精、蔴糖的用量分别为制剂配制总量的1.0%-6.0%、10%-50%(重量/体积)，优选2. 0-5. 0 %、20-40 % (重量/体积)。本实验通过大量的试验研究还发现β-环糊精、蔗糖两者加入量之间的关系，即当β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的4.0%、35%时，口服液体制剂的口感最佳，稳定性最好。本发明还提供一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂的制备方法，包括下列步骤1、提取浓缩工艺将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、莱菔子(炒)、瓜蒌、葶苈子(炒)、 桔梗、连翘、蝉蜕加水煎煮两次，煎煮液经过滤、浓缩、加95%的乙醇醇沉，使乙醇含量达到 60% -80% ；过滤、浓缩、加纯化水水沉，过滤，再浓缩成流浸膏，加入纯化水制得水提液。2、制剂工艺将水提液过滤，滤液加入0. 1-3. 0%的活性炭，加热，过滤除炭，加纯化水近配制总量，调节PH值，加入配制总量1.0%-6.0% (重量/体积)的包合材料，控制包合温度和包合时间，过滤，加入制剂配制总量的10%-50% (重量/体积)的蔗糖，搅拌溶解，然后加适量的纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。其中所述的包合材料为环糊精。其中包合温度为0-50°C，包合时间为15-120分钟。本发明还发现当包合温度为 20-30°C，对应的包合时间为45-90分钟，包合效果最好，口感最佳。与现有技术比较，本发明利用环糊精包合技术制备小儿消积止咳口服液，具有如下优点1)实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化；2)改善了制剂的口感，且药液密度增加不明显，提高了患儿用药的依从性；3)环糊精包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。本发明环糊精用于制备小儿消积止咳口服液，改善了口服液的口感，提高了患者用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质
量和稳定性。具体的实施方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。为了对环糊精及蔗糖进行有效的优选及后续的论述的方便，本发明具体的实施例均是以申请号为03100185. 8发明专利中的最优处方为基础，展开论述。本领域技术人员根据本发明的思想做出的各种修改或改进，均在本发明的范围之内。在下文中，除非另有说明，否则涉及环糊精以及矫味剂蔗糖的用量百分比均是指
重量/体积百分比。实施例1小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺将山楂(炒)1. 0kg、槟榔1. 0kg、枇杷叶(蜜炙)1. 0kg、枳实1. 0kg、莱菔子 (炒)1. okg、瓜蒌1. 34kg、葶苈子(炒)1. 0kg、桔梗1. 0kg、连S 1. 0kg、蝉蜕0. 66kg加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2. 5小时，第二次加水8倍量，煎煮2. 0小时；合并煎煮液，过滤，滤液真空减压浓缩至相对密度1. 10-1. 15(65°C )，加95%乙醇至醇度70% (酒精计测)，沉淀M小时、过滤，滤液真空减压浓缩至相对密度1. 15-1. 20 (650C )，加6倍量纯化水转溶精提沉淀48小时，过滤，滤液真空减压浓缩至相对密度为1. 20-1. 25(65°C )的流浸膏，加纯化水至10000ml制得水提液，冷沉72小时后供配制；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例2小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的α -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例3小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的γ -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例4小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量3.0% (g/ml)的甲基-β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包
装即得。实施例5小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺
见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3.0% (g/ml)的羟乙基-β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，
包装即得。实施例6小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的羟丙基-β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，
包装即得。实施例7小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量1.0% (g/ml)的β-环糊精，控制包合温度为30°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量50%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例8小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量2. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为40°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量45%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例9小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量2. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例10小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量50%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例11小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为30°C，搅拌包合45分钟，过滤，滤液加入配制总量35%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例12小儿消积止咳糖浆的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量4.0% (g/ml)的β-环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量35%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例13小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺:将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量4. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量30%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例14小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺:将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量5. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为10°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量20%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例15小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量5. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为0°C，搅拌包合120分钟，过滤，滤液加入配制总量15%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例16小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量6.0% (g/ml)的β-环糊精，控制包合温度为50°C，搅拌包合15分钟，过滤，滤液加入配制总量10%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例17取实施例制成的小儿消积止咳口服液与对照品小儿消积止咳口服液进行比较，随机抽取120人进行口感调查，其统计结果见表1 表 权利要求
1.一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂，其处方由如下成分组成1)将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、莱菔子(炒)、瓜蒌、葶苈子(炒)、桔梗、连翘、蝉蜕煎煮、水提，经过滤、浓缩、加乙醇转溶精提，过滤、浓缩，加纯化水转溶精提， 过滤、再浓缩成流浸膏加入纯化水制得的水提液，其中山楂50-200重量份槟榔50-200重量份枇杷叶50-200重量份枳实50-200重量份莱菔子80-150重量份瓜蒌67-268重量份葶苈子80-150重量份桔梗80-150重量份连翘80-150重量份蝉蜕50-100重量份；2)环糊精、蔗糖。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为 山楂80-120重量份槟榔80-120重量份枇杷叶80-120重量份枳实80-120重量份莱菔子80-120重量份瓜蒌90-150重量份葶苈子80-120重量份桔梗80-120重量份连翘80-120重量份蝉蜕50-80重量份。
3.如权利要求2所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为 山楂100重量份槟榔100重量份枇杷叶100重量份枳实100重量份莱菔子100重量份全瓜蒌134重量份葶苈子100重量份桔梗100重量份连翘100重量份蝉蜕66重量份。
4.如权利要求1-3所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为α-环糊精、 β -环糊精、Y -环糊精、甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为β-环糊精。
6.如权利要求5所述的口服液体制剂，其特征在于β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的1.0% -6.0%、10% -50% (重量/体积)。
7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的2. 0-5. 0%,20-40% (重量/体积)。
8.如权利要求7所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的4. 0%、35% (重量/体积)。
9.如权利要求1、2或3所述口服液体制剂，其特征在于其制备方法它包含下列步骤1)提取浓缩工艺将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、莱菔子(炒)、瓜蒌、葶苈子(炒)、桔梗、连翘、蝉蜕加水，煎煮两次，煎煮液经过滤、浓缩、加95%乙醇醇沉，使乙醇含量达到 60% -80% ；过滤、浓缩，加纯化水水沉、过滤，再浓缩成流浸膏，加入纯化水制得水提液；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0-3. 0%的活性炭，加热，过滤除炭，加纯化水近配制总量， 调节PH值，加入配制总量1.0%-6.0% (重量/体积)的包合材料，控制包合温度和包合时间，过滤，加入制剂配制总量的10%-50% (重量/体积)的蔗糖，搅拌溶解，然后加适量的纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。
10.如权利要求9所述的口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述的制备工艺中包合温度为0-50°C，包合时间为15-120分钟。
11.如权利要求10所述的口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述的制备工艺中包合温度为20-30°C，包合时间为45-90分钟。
全文摘要
本发明公开了一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂(小儿消积止咳口服液)及其制备方法。为克服小儿消积止咳口服液传统矫味工艺的不足，本发明采用环糊精包合技术，并利用其它矫味剂进行联合矫味，开发出了适宜儿童用药的口服液体制剂，实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化，改善了制剂的口感，提高了患儿用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。
文档编号A61K9/08GK102188575SQ201010116308
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者张则平, 赵志全 申请人:鲁南厚普制药有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种具有消食导滞、化痰止咳双重功效的，用于治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂及其制备方法，具体涉及一种小儿消积止咳口服液及其制备方法。
背景技术：
小儿咳嗽是小儿一年四季最常见的多发病之一，约占全部门诊病儿的一半以上， 冬季更多。其治疗药物，目前以蛇胆川贝液最为流行，其它尚有莱阳梨川贝糖浆等。上述药物表面上什么咳嗽都治，但针对性差，尤其对临床上常见的小儿“食积咳嗽”，更是没有较为有效的治疗效果。当前小儿因食积郁热引起的咳嗽极为多见，据门诊粗略估计，至少占咳嗽病儿的百分之七十以上。而且，食积咳嗽病程长，抗生素和一般止咳药疗效均不佳，因此临床上迫切需要一种针对“食积咳嗽”的止咳药。小儿食积咳嗽，简称“积咳”，是指小儿因乳食积滞胃肠，日久化热，上蒸于肺而引起的一种咳嗽，包括现代医学所指的小儿气管炎和部分小儿肺炎。食积郁热是小儿积咳的主要致病因素，患该病的小儿平素多以高蛋白、高脂肪食品为主要饮食，患病前即有食积郁热的表现，如腹胀、手心热、易烦躁、夜卧不宁、大便较干、舌苔厚腻和舌质红等症候。积滞郁热久，则可灼津成痰，郁热痰浊上蒸于肺，影响肺的宣肃功能，则可形成咳嗽。小儿有了食积郁热，则容易感受外邪，这可能与郁热外蒸，使肌肤不密有关，外邪化热如里，使里热更盛， 即可加剧灼津炼液成痰的病理过程，使郁热痰浊愈益壅阻于肺而引发咳嗽或使咳嗽加重。 也有不少患儿，开始并无外感表征，而是逐渐出现咳嗽，并日趋加重。小儿消积止咳口服液为中药三类新药，该药针对小儿食积郁热引起的咳嗽，合理组方，具有消食导滞、化痰止咳双重功效，并首次提出了“消积止咳”的治疗方法，为中医治疗食积咳嗽开辟了一条新的途径，填补了市售药物中缺乏治疗食积咳嗽药物的空白，并完善了咳嗽病的中医理论体系。本发明以山楂、槟榔消食导滞，以治其本，食积得消，使郁热和痰浊无以依据，祛除了生热生痰的根源，也就祛除了产生食积咳嗽的根本病因，故为君药； 以枇杷叶、瓜蒌、桔梗、连翘清肺化痰、宣散肺气，使痰浊除，肺热清，肺气得以肃降，则使咳嗽易愈，共为臣药；莱菔子、葶苈子、蝉蜕泻降肺气并止咳，枳实行气消痰，以上三味，同为佐药；方中的桔梗，具有除散肺气，祛痰止咳的作用，此外，“桔梗似舟楫，载诸药上行”，兼具使药的作用，以引诸药直达病所，共奏全方之功。本发明根据食积咳嗽的基本发病机理和症候，权衡标本，从整体出发，其方配伍严谨，用药精良，君臣佐使分明，共同起消食导滞，清肺化痰止咳的作用，主治因食积引起的咳嗽。小儿消积止咳口服液的临床用药对象主要是3岁以内的小儿，如不矫味，则口感很差，患儿难以接受，其口感的好坏直接影响患儿用药的依从性和疗效；同时由于是小儿用药，在矫味剂的选择上必须考虑使用安全性问题，应从业已使用时间长并被证实长期使用无毒性的矫味剂中选择，如果使用普通的矫味剂则存在以下缺点
1)蔴糖只能增加甜度，不能改善处方中某些药材带来的异味，同时蔴糖添加过多 易致小儿频齿；2)甜菊素的用量稍微增加就会带来后苦重的味感；3)其它化学合成的低热量矫味剂如环拉酸钠、阿司帕坦等矫味效果差，存在ー定 的安全隐患，且阿司帕坦存在灭菌过程中发生降解而导致甜度降低、降解物对人体有害等 问题。这些问题直接影响到病人用药依从性和临床用药安全，有必要开发更有效、更安 全的矫味エ艺方法。
发明内容
本发明在申请号为03100185. 8发明专利的基础上，通过对中国专利 ZL03100185. 8中涉及处方的大量试验研究，发现加入特定量组合的环糊精和蔴糖后，本发 明制剂的ロ感有了意想不到的改善。具体地，本发明提供ー种治疗小儿食积咳嗽的ロ服液 体制剂及其制备方法(在本说明书中也称小儿消积止咳ロ服液)，克服了传统矫味エ艺的 不足。本发明的主要贡献是对原有的矫味エ艺进行了改进，通过采用环糊精包合技术同其 它矫味剂联合矫味，以及对环糊精用量的蹄选，解决了现有制剂ロ感不佳的问题。本发明提供了ー种治疗小儿食积咳嗽的ロ服液体制剂，其处方由如下成分组成1)将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、积实、莱菔子(炒)、全瓜蒌、葶苈子(妙)、 桔梗、连翅、蝶脱煎煮、水提，经过滤、浓缩、加乙醇转溶精提，过滤、浓缩、加纯化水转溶精 提，过滤，再浓缩成流浸膏加入纯化水制得水提液；其中山楂50-200重量份 槟榔50-200重量份 枇杷叶50-200重量份积实50-200重量份 莱菔子80-150重量份全瓜蒌67-268重量份葶苈子80-150重量份桔梗80-150重量份 连翅80-150重量份蝶脱50-100重量份。优选地山楂80-120重量份 槟榔80-120重量份 枇杷叶80-120重量份积实80-120重量份 莱菔子80-120重量份全瓜蒌90-150重量份葶苈子80-120重量份桔梗80-120重量份 连翅80-120重量份蝶脱50-80重量份。最优地山楂100重量份 槟榔100重量份 枇杷叶100重量份积实100重量份 莱菔子100重量份全瓜蒌134重量份葶苈子100重量份桔梗100重量份 连翅100重量份蝶脱66重量份。2)环糊精、蔴糖；上述处方中所述的环糊精为0-环糊精、0-环糊精、￥-环糊精、甲基-0-环糊 精、轻乙基-0-环糊精、轻丙基-0-环糊精中的ー种或几种，优选0 -环糊精。其中，0-环糊精、蔴糖的用量分别为制剂配制总量的1.0%-6.0%、10%-50%(重量/体积)，优选2. 0-5. 0 %、20-40 % (重量/体积)。本实验通过大量的试验研究还发现β-环糊精、蔗糖两者加入量之间的关系，即当β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的4.0%、35%时，口服液体制剂的口感最佳，稳定性最好。本发明还提供一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂的制备方法，包括下列步骤1、提取浓缩工艺将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、莱菔子(炒)、瓜蒌、葶苈子(炒)、 桔梗、连翘、蝉蜕加水煎煮两次，煎煮液经过滤、浓缩、加95%的乙醇醇沉，使乙醇含量达到 60% -80% ；过滤、浓缩、加纯化水水沉，过滤，再浓缩成流浸膏，加入纯化水制得水提液。2、制剂工艺将水提液过滤，滤液加入0. 1-3. 0%的活性炭，加热，过滤除炭，加纯化水近配制总量，调节PH值，加入配制总量1.0%-6.0% (重量/体积)的包合材料，控制包合温度和包合时间，过滤，加入制剂配制总量的10%-50% (重量/体积)的蔗糖，搅拌溶解，然后加适量的纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。其中所述的包合材料为环糊精。其中包合温度为0-50°C，包合时间为15-120分钟。本发明还发现当包合温度为 20-30°C，对应的包合时间为45-90分钟，包合效果最好，口感最佳。与现有技术比较，本发明利用环糊精包合技术制备小儿消积止咳口服液，具有如下优点1)实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化；2)改善了制剂的口感，且药液密度增加不明显，提高了患儿用药的依从性；3)环糊精包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。本发明环糊精用于制备小儿消积止咳口服液，改善了口服液的口感，提高了患者用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质
量和稳定性。具体的实施方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。为了对环糊精及蔗糖进行有效的优选及后续的论述的方便，本发明具体的实施例均是以申请号为03100185. 8发明专利中的最优处方为基础，展开论述。本领域技术人员根据本发明的思想做出的各种修改或改进，均在本发明的范围之内。在下文中，除非另有说明，否则涉及环糊精以及矫味剂蔗糖的用量百分比均是指
重量/体积百分比。实施例1小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺将山楂(炒)1. 0kg、槟榔1. 0kg、枇杷叶(蜜炙)1. 0kg、枳实1. 0kg、莱菔子 (炒)1. okg、瓜蒌1. 34kg、葶苈子(炒)1. 0kg、桔梗1. 0kg、连S 1. 0kg、蝉蜕0. 66kg加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2. 5小时，第二次加水8倍量，煎煮2. 0小时；合并煎煮液，过滤，滤液真空减压浓缩至相对密度1. 10-1. 15(65°C )，加95%乙醇至醇度70% (酒精计测)，沉淀M小时、过滤，滤液真空减压浓缩至相对密度1. 15-1. 20 (650C )，加6倍量纯化水转溶精提沉淀48小时，过滤，滤液真空减压浓缩至相对密度为1. 20-1. 25(65°C )的流浸膏，加纯化水至10000ml制得水提液，冷沉72小时后供配制；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例2小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的α -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例3小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的γ -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例4小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量3.0% (g/ml)的甲基-β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包
装即得。实施例5小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺
见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3.0% (g/ml)的羟乙基-β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，
包装即得。实施例6小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的羟丙基-β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，10(TC流通蒸汽灭菌60分钟，
包装即得。实施例7小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量1.0% (g/ml)的β-环糊精，控制包合温度为30°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量50%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例8小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量2. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为40°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量45%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例9小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量2. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为30°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量40%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例10小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量50%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例11小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量3. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为30°C，搅拌包合45分钟，过滤，滤液加入配制总量35%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例12小儿消积止咳糖浆的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量4.0% (g/ml)的β-环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合60分钟，过滤，滤液加入配制总量35%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例13小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺:将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量4. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为20°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量30%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例14小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺:将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量5. 0% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为10°C，搅拌包合90分钟，过滤，滤液加入配制总量20%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例15小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1;2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7. 0，加入配制总量5. 5% (g/ml)的β -环糊精，控制包合温度为0°C，搅拌包合120分钟，过滤，滤液加入配制总量15%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例16小儿消积止咳口服液的制备1)提取浓缩工艺见实施例1 ；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0% (g/ml)活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至10000ml，调节pH至7.0，加入配制总量6.0% (g/ml)的β-环糊精，控制包合温度为50°C，搅拌包合15分钟，过滤，滤液加入配制总量10%蔗糖搅拌溶解后补加纯化水至配制10000ml，过滤至澄清度合格后灌装，规格IOml/支，100°C流通蒸汽灭菌60分钟，包装即得。实施例17取实施例制成的小儿消积止咳口服液与对照品小儿消积止咳口服液进行比较，随机抽取120人进行口感调查，其统计结果见表1 表 权利要求
1.一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂，其处方由如下成分组成1)将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、莱菔子(炒)、瓜蒌、葶苈子(炒)、桔梗、连翘、蝉蜕煎煮、水提，经过滤、浓缩、加乙醇转溶精提，过滤、浓缩，加纯化水转溶精提， 过滤、再浓缩成流浸膏加入纯化水制得的水提液，其中山楂50-200重量份槟榔50-200重量份枇杷叶50-200重量份枳实50-200重量份莱菔子80-150重量份瓜蒌67-268重量份葶苈子80-150重量份桔梗80-150重量份连翘80-150重量份蝉蜕50-100重量份；2)环糊精、蔗糖。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为 山楂80-120重量份槟榔80-120重量份枇杷叶80-120重量份枳实80-120重量份莱菔子80-120重量份瓜蒌90-150重量份葶苈子80-120重量份桔梗80-120重量份连翘80-120重量份蝉蜕50-80重量份。
3.如权利要求2所述的口服液体制剂，其特征在于该口服液的原料药为 山楂100重量份槟榔100重量份枇杷叶100重量份枳实100重量份莱菔子100重量份全瓜蒌134重量份葶苈子100重量份桔梗100重量份连翘100重量份蝉蜕66重量份。
4.如权利要求1-3所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为α-环糊精、 β -环糊精、Y -环糊精、甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其特征在于所述的环糊精为β-环糊精。
6.如权利要求5所述的口服液体制剂，其特征在于β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的1.0% -6.0%、10% -50% (重量/体积)。
7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的2. 0-5. 0%,20-40% (重量/体积)。
8.如权利要求7所述的口服液体制剂，其特征在于所述的β-环糊精、蔗糖的用量分别为制剂配制总量的4. 0%、35% (重量/体积)。
9.如权利要求1、2或3所述口服液体制剂，其特征在于其制备方法它包含下列步骤1)提取浓缩工艺将山楂(炒)、槟榔、枇杷叶(蜜炙)、枳实、莱菔子(炒)、瓜蒌、葶苈子(炒)、桔梗、连翘、蝉蜕加水，煎煮两次，煎煮液经过滤、浓缩、加95%乙醇醇沉，使乙醇含量达到 60% -80% ；过滤、浓缩，加纯化水水沉、过滤，再浓缩成流浸膏，加入纯化水制得水提液；2)制剂工艺将水提液过滤，滤液加入1. 0-3. 0%的活性炭，加热，过滤除炭，加纯化水近配制总量， 调节PH值，加入配制总量1.0%-6.0% (重量/体积)的包合材料，控制包合温度和包合时间，过滤，加入制剂配制总量的10%-50% (重量/体积)的蔗糖，搅拌溶解，然后加适量的纯化水至配制总量，过滤至澄清度合格后灌装，灭菌，包装即得。
10.如权利要求9所述的口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述的制备工艺中包合温度为0-50°C，包合时间为15-120分钟。
11.如权利要求10所述的口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述的制备工艺中包合温度为20-30°C，包合时间为45-90分钟。
全文摘要
本发明公开了一种治疗小儿食积咳嗽的口服液体制剂(小儿消积止咳口服液)及其制备方法。为克服小儿消积止咳口服液传统矫味工艺的不足，本发明采用环糊精包合技术，并利用其它矫味剂进行联合矫味，开发出了适宜儿童用药的口服液体制剂，实现了环糊精包合技术应用于中药口服液体制剂生产的产业化，改善了制剂的口感，提高了患儿用药的依从性，同时通过包合物的形成增加了低极性有效成分的水溶性，提高了制剂的质量和稳定性。
文档编号A61K9/08GK102188575SQ201010116308
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者张则平, 赵志全 申请人:鲁南厚普制药有限公司
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