聚乙二醇交联去细胞瓣多信号复合支架材料及其制备方法
专利名称：聚乙二醇交联去细胞瓣多信号复合支架材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料及其制备方法。
背景技术：
瓣膜置换术是治疗心脏瓣膜病主要手段。近年全世界心脏瓣膜手术达25万例/ 年，所需瓣膜替代物约30万枚，年增长速度超过6. 9%，我国心脏瓣膜病患者达200万人以上，瓣膜替代物用量约2万枚/年，且以每年20%速度递增。临床常用的两种瓣膜替代物 (机械瓣与生物瓣)均存在不可克服的缺陷前者需终生抗凝，易致出血与栓塞；后者因钙化衰败，10-15年需再次手术。寻找和研制更理想的瓣膜替代物一直是广大心外科医生努力的方向，20世纪80年代后期出现的组织工程心脏瓣膜(TEHV)为实现这一梦想带来新的曙光。心脏瓣膜部位、功能特殊，机械强度和弹性要求较高，使近年TEHV研究较其他(骨、皮肤、血管等)组织工程滞后。支架材料、种子细胞和二者间相互作用是构建TEHV三大基本要素，其中支架材料是仿生学模拟的主要靶点。高分子材料可控性强，便于化学修饰，但缺少生物信号位点；生物源性材料组织相容性好，但可修饰性差。而去细胞瓣作为一种天然天然材料组，其织结构接近人体正常瓣膜，而且保留了部分生物信号，获取较易，其优良的仿生性非高分子材料和其他生物材料所能媲美。本课题组研究发现猪主动脉瓣经去细胞处理后胶原交联减少，力学性能下降，可溶性基质成分丢失，生物信号减少。因此，改善去细胞瓣的理化性状，制备具有良好力学性能和生物信号的仿生支架材料，有望突破TEHV研究的瓶颈。胶原是瓣膜的主要成分，控制胶原交联是影响去细胞瓣力学性能的关键因素。聚乙二醇(PEG)因高度亲水性、优良生物相容性和精确可控制性，近年在生物医用材料领域备受重视。PEG是一种长链大分子聚合物，以重复乙二醇氧化乙烯为基础结构，可呈线形、枝化形等。以往PEG多被用于制成水凝胶缓释生物活性分子，或者用于蛋白质或多肽的功能化修饰。新一代枝化状PEG可在分枝末端引入丙烯酰基或乙烯砜基等官能团，能够与医用生物材料或生物活性分子上半胱氨酸巯基共价结合，化学反应的专一性和修饰率很高，且条件温和。枝化状PEG分子量较小，易于渗入组织内，对细菌吸附和血小板黏附抵抗力强， 且一个分子可携带多个官能团；丙烯酰基或乙烯砜基等官能团不仅无毒，且能与支架材料或生物活性分子上半胱氨酸巯基反应，已被用于多种生物医用材料的改性和细胞保护。利用丙烯酰基或乙烯砜基使枝化状PEG与去细胞瓣胶原螺旋内和螺旋间化学偶联，不仅增加交联密度，胶原蛋白更趋稳定，支架材料力学性能提高，同时可引入生物活性分子，增强支架材料生物学性能。完整的内皮细胞层是防止瓣膜炎症反应和血栓形成的重要因素。近年构建TEHV 倾向于将无细胞支架材料植入体内，期望通过机体自我修复机制和召募循环血内皮祖细胞 (EPCs)来完成再内皮化。但裸支架直接植入，因生物活性分子不足，EPCs召募、黏附、生长无法有效实现，尤其在高速血流冲击下难以充分再内皮化。血管内皮生长因子(VEGF) 是最重要的血管生成活性分子之一，不仅促进新生血管形成、保持毛细血管通透性，而且介导多种细胞增殖、迁移、分化(参见Zisch AH, Lutolf MP, Hubbell JA. Biopolymeric delivery matrices for angiogenic growth factors. Cardiovasc Pathol. 2003 ； 12 (6) 四5-310)。其分子一般均由同源二聚体构成，每个单体含有121、165、189或206个氨基酸序列。研究发现VEGF家族主要有VEGF-A、VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF) 等成员，以VEGF-A最为重要。VEGF家族对细胞的刺激作用主要通过细胞表面特异性的 VEGF受体来完成(酪氨酸激酶受体)，其中VEGF-A通过VEGFR-I (Flt-I)和VEGFR-2 (KDR/ Flk-I)介导目前几乎所有已知的细胞反应。目前普遍认为VEGFR-2是骨髓EPCs表面标志， 外周血中 VEGFR-2 持续高表达(参见Smadja DM, Bieche I，Helley D, et al. Increased VEGFR2 expression duringhuman late endothelial progenitor cells expansion enhances in vitro angiogenesiswith up—regulation of integrin alpha(6). J Cell Mol Med. 2007Sep-0ct ；11(5) :1149-61)。因此，VEGF 可特异性与 EPCs 的 VEGFR-2 结合，促进EPCs动员、迁移、增殖、分化，加速内皮化进程。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(RGD肽)是天然细胞外基质(ECM)黏附蛋白功能序列，通过结合整合素促进细胞黏附(参见=Lutolf MP, Hubbell JA. Synthetic biomaterials as instructive extracellular microenvironments formorphogenesis in tissue engineering. Nat Biotechnol 2005 ；23(1) :47-55)。人工合成的含 RGD 序列短肽(如RGDS、RGDSP, GRGDSPC)性能稳定，可大量合成，且能有效介导细胞与ECM的黏附和激活，因而是目前应用最广泛且最有效的促黏附分子(参见Patel ZS, Mikos AG.Angiogenesis withbiomaterial-based drug—and cell-delivery systems.J Biomater Sci Polym Ed 2004 ； 15 (6) :701-726) 去细胞瓣尽管残存少量促黏附序列， 黏附能力仍有下降(参见Shi Jff, Dong NG, Sun ZQ. Immobilization of RGD peptides ontodecellularized valve scaffolds to promote cell adhesion.Journal of WuhanUniversity of Technology-Materals Science Edition 2007 ；22 (4) :686-690)。为了克服上述不足，本实验室利用修饰后的枝化状PEG——双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇一交联猪去细胞主动脉瓣，从而增强去细胞瓣胶原交联程度，改善其力学性能，同时将生物信号R⑶肽、rhVEGF165引入到去细胞瓣，获得一种PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。该多信号复合支架能够召募体循环中内皮祖细胞(EPCs)，促进EPCs 在支架表面的生长，并在促进原有去细胞瓣降解的同时，合成新的细胞外基质，得到具有生长、代谢活性的新型支架。此外，PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料中的生物活性分子释放缓慢，发挥生物效应的时间更长久。
发明内容
本发明的目的是提供一种PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料及其制备方法。实现本发明的技术方案是本发明合成了枝化状PEG——双(3，5_ 二羟甲基)苯基聚乙二醇(见下图a)。本发明以该枝化状PEG为基础，将丙烯酰基引入到其羟基末端，制备一种新的枝化状PEG——双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇(下图b)。同时，本发明将生物信号RGD肽和rhVEGF165连接到该聚乙二醇上，并通过该聚乙二醇与猪去细胞主动脉瓣交联，从而将生物信号R⑶肽和rhVEGF165引入到去细胞瓣支架上，同时改善了支架的力学性能和生物学性能，获得一种新型枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。
权利要求
1.一种聚乙二醇交联去细胞瓣多信号复合支架材料，它是以该枝化状PEG——双(3， 5- 二羟甲基)苯基聚乙二醇为基础，将丙烯酰基引入到其羟基末端，制得枝化状PEG—— 双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇，再将生物信号R⑶肽和rhVEGF165连接到该双 (3，5- 二丙烯酰氧甲基)上后将其与猪去细胞主动脉瓣交联，从而将生物信号RGD肽和 rhVEGF165引入到去细胞瓣支架上而制得的枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。
2.一种枝化状聚乙二醇交联去细胞瓣多信号复合支架材料的制备方法，其特征是将枝化状聚乙二醇——双(3，5_ 二羟甲基)苯基聚乙二醇——功能化修饰以后，交联猪去细胞主动脉瓣，增强胶原交联强度，改善其力学性能，同时导入生物信号RGD肽和rhVEGF165， 吸附体循环血中内皮祖细胞(EPCs)，促进细胞生长，改善支架生物学性能，获得一种枝化状 PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料；它依次包括以下步骤:A.猪去细胞瓣制备、巯基引入和巯基含量测定；B.双(3，5_ 二羟甲基)苯基聚乙二醇的功能化修饰；C.修饰后的枝化状聚乙二醇与引入巯基后的去细胞瓣交联，得到多信号复合支架材料。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所采用的支架材料为猪主动脉瓣，经 0. 05%胰酶消化1 和TritonX-IOO处理4 后，得到主要含胶原蛋白的去细胞瓣膜， 将该去细胞瓣膜与N-丁二酸-S-乙酰基巯基乙二醇酯(SATA)在25 37°C、pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中反应池，中止反应后，加入2M盐酸羟胺水解液反应池，对乙酰化巯基去保护，得到含有巯基的去细胞瓣膜。其中，SATA的浓度为l-5mg/ml。
4.如权利要求2所述检测去细胞瓣巯基含量是通过5，5-二硫代双-2-硝基苯甲酸 (DTNB Ellman's试剂)来检测。该试剂易溶于水，在巯基化合物的存在下，无色的DTNB将被转变成黄色的5-巯基-2-硝基苯甲酸，在412nm处具有最大吸收。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，枝化状PEG的功能化修饰，是将双(3， 5-二羟甲基)苯基聚乙二醇溶于无水二氯甲烷中，在氩气保护下加入三乙胺，再缓慢滴加丙烯酰氯，室温条件下，搅拌过夜。将反应后的溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，冰乙醚重结晶，过滤，将过滤后的固体物质再用冰乙醚洗涤三次，真空干燥，得到新的枝化状PEG——双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇。
6.如权利要求2所述，其特征在于，枝化状PEG的功能化修饰，是将合成的双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇溶解于25 37°C、pH7. 4的磷酸盐缓冲液(PBS)中，加入市购的 RGDSP 肽(Ac-G￡GYGRGDSPG)和 rhVEGF165，室温反应 4h，得到携带有 RGD 肽和 rhVEGF165 的双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇，并置于PBS中存储备用。其中，双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇活性官能团与RGD肽和rhVEGF165的半胱氨酸巯基的物质的量的比例为10 50 1。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料的制备，是将已引入巯基的猪去细胞主动脉瓣加入到携带有RGD肽和rhVEGF165分子的双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇溶液中，在25 37°C、pH7.4的条件下，反应池，得到PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。其中，双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇的活性官能团与去细胞瓣所含巯基的物质的量之比为1 10 50。
全文摘要
本发明利用修饰后的枝化状PEG——双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇——交联去细胞瓣，增强去细胞瓣的胶原交联程度，改善其力学性能，同时将生物信号RGD肽、rhVEGF165引入其中，能够召募体循环中内皮祖细胞(EPCs)，促进内皮祖细胞生长和新生细胞外基质合成，加速再内皮化，从而具有良好的力学性能和生物学性能。此外，该多信号复合支架材料中的生物活性分子释放更加缓慢，发挥生物效应的时间更长久。
文档编号A61L27/22GK102160899SQ20101011855
公开日2011年8月24日 申请日期2010年2月13日 优先权日2010年2月13日
发明者卢翠芬, 史嘉玮, 周建良, 洪昊, 董念国, 邹明晖, 陈思 申请人:华中科技大学同济医学院附属协和医院
技术领域：
本发明涉及一种枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料及其制备方法。
背景技术：
瓣膜置换术是治疗心脏瓣膜病主要手段。近年全世界心脏瓣膜手术达25万例/ 年，所需瓣膜替代物约30万枚，年增长速度超过6. 9%，我国心脏瓣膜病患者达200万人以上，瓣膜替代物用量约2万枚/年，且以每年20%速度递增。临床常用的两种瓣膜替代物 (机械瓣与生物瓣)均存在不可克服的缺陷前者需终生抗凝，易致出血与栓塞；后者因钙化衰败，10-15年需再次手术。寻找和研制更理想的瓣膜替代物一直是广大心外科医生努力的方向，20世纪80年代后期出现的组织工程心脏瓣膜(TEHV)为实现这一梦想带来新的曙光。心脏瓣膜部位、功能特殊，机械强度和弹性要求较高，使近年TEHV研究较其他(骨、皮肤、血管等)组织工程滞后。支架材料、种子细胞和二者间相互作用是构建TEHV三大基本要素，其中支架材料是仿生学模拟的主要靶点。高分子材料可控性强，便于化学修饰，但缺少生物信号位点；生物源性材料组织相容性好，但可修饰性差。而去细胞瓣作为一种天然天然材料组，其织结构接近人体正常瓣膜，而且保留了部分生物信号，获取较易，其优良的仿生性非高分子材料和其他生物材料所能媲美。本课题组研究发现猪主动脉瓣经去细胞处理后胶原交联减少，力学性能下降，可溶性基质成分丢失，生物信号减少。因此，改善去细胞瓣的理化性状，制备具有良好力学性能和生物信号的仿生支架材料，有望突破TEHV研究的瓶颈。胶原是瓣膜的主要成分，控制胶原交联是影响去细胞瓣力学性能的关键因素。聚乙二醇(PEG)因高度亲水性、优良生物相容性和精确可控制性，近年在生物医用材料领域备受重视。PEG是一种长链大分子聚合物，以重复乙二醇氧化乙烯为基础结构，可呈线形、枝化形等。以往PEG多被用于制成水凝胶缓释生物活性分子，或者用于蛋白质或多肽的功能化修饰。新一代枝化状PEG可在分枝末端引入丙烯酰基或乙烯砜基等官能团，能够与医用生物材料或生物活性分子上半胱氨酸巯基共价结合，化学反应的专一性和修饰率很高，且条件温和。枝化状PEG分子量较小，易于渗入组织内，对细菌吸附和血小板黏附抵抗力强， 且一个分子可携带多个官能团；丙烯酰基或乙烯砜基等官能团不仅无毒，且能与支架材料或生物活性分子上半胱氨酸巯基反应，已被用于多种生物医用材料的改性和细胞保护。利用丙烯酰基或乙烯砜基使枝化状PEG与去细胞瓣胶原螺旋内和螺旋间化学偶联，不仅增加交联密度，胶原蛋白更趋稳定，支架材料力学性能提高，同时可引入生物活性分子，增强支架材料生物学性能。完整的内皮细胞层是防止瓣膜炎症反应和血栓形成的重要因素。近年构建TEHV 倾向于将无细胞支架材料植入体内，期望通过机体自我修复机制和召募循环血内皮祖细胞 (EPCs)来完成再内皮化。但裸支架直接植入，因生物活性分子不足，EPCs召募、黏附、生长无法有效实现，尤其在高速血流冲击下难以充分再内皮化。血管内皮生长因子(VEGF) 是最重要的血管生成活性分子之一，不仅促进新生血管形成、保持毛细血管通透性，而且介导多种细胞增殖、迁移、分化(参见Zisch AH, Lutolf MP, Hubbell JA. Biopolymeric delivery matrices for angiogenic growth factors. Cardiovasc Pathol. 2003 ； 12 (6) 四5-310)。其分子一般均由同源二聚体构成，每个单体含有121、165、189或206个氨基酸序列。研究发现VEGF家族主要有VEGF-A、VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D、胎盘生长因子(PIGF) 等成员，以VEGF-A最为重要。VEGF家族对细胞的刺激作用主要通过细胞表面特异性的 VEGF受体来完成(酪氨酸激酶受体)，其中VEGF-A通过VEGFR-I (Flt-I)和VEGFR-2 (KDR/ Flk-I)介导目前几乎所有已知的细胞反应。目前普遍认为VEGFR-2是骨髓EPCs表面标志， 外周血中 VEGFR-2 持续高表达(参见Smadja DM, Bieche I，Helley D, et al. Increased VEGFR2 expression duringhuman late endothelial progenitor cells expansion enhances in vitro angiogenesiswith up—regulation of integrin alpha(6). J Cell Mol Med. 2007Sep-0ct ；11(5) :1149-61)。因此，VEGF 可特异性与 EPCs 的 VEGFR-2 结合，促进EPCs动员、迁移、增殖、分化，加速内皮化进程。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(RGD肽)是天然细胞外基质(ECM)黏附蛋白功能序列，通过结合整合素促进细胞黏附(参见=Lutolf MP, Hubbell JA. Synthetic biomaterials as instructive extracellular microenvironments formorphogenesis in tissue engineering. Nat Biotechnol 2005 ；23(1) :47-55)。人工合成的含 RGD 序列短肽(如RGDS、RGDSP, GRGDSPC)性能稳定，可大量合成，且能有效介导细胞与ECM的黏附和激活，因而是目前应用最广泛且最有效的促黏附分子(参见Patel ZS, Mikos AG.Angiogenesis withbiomaterial-based drug—and cell-delivery systems.J Biomater Sci Polym Ed 2004 ； 15 (6) :701-726) 去细胞瓣尽管残存少量促黏附序列， 黏附能力仍有下降(参见Shi Jff, Dong NG, Sun ZQ. Immobilization of RGD peptides ontodecellularized valve scaffolds to promote cell adhesion.Journal of WuhanUniversity of Technology-Materals Science Edition 2007 ；22 (4) :686-690)。为了克服上述不足，本实验室利用修饰后的枝化状PEG——双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇一交联猪去细胞主动脉瓣，从而增强去细胞瓣胶原交联程度，改善其力学性能，同时将生物信号R⑶肽、rhVEGF165引入到去细胞瓣，获得一种PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。该多信号复合支架能够召募体循环中内皮祖细胞(EPCs)，促进EPCs 在支架表面的生长，并在促进原有去细胞瓣降解的同时，合成新的细胞外基质，得到具有生长、代谢活性的新型支架。此外，PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料中的生物活性分子释放缓慢，发挥生物效应的时间更长久。
发明内容
本发明的目的是提供一种PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料及其制备方法。实现本发明的技术方案是本发明合成了枝化状PEG——双(3，5_ 二羟甲基)苯基聚乙二醇(见下图a)。本发明以该枝化状PEG为基础，将丙烯酰基引入到其羟基末端，制备一种新的枝化状PEG——双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇(下图b)。同时，本发明将生物信号RGD肽和rhVEGF165连接到该聚乙二醇上，并通过该聚乙二醇与猪去细胞主动脉瓣交联，从而将生物信号R⑶肽和rhVEGF165引入到去细胞瓣支架上，同时改善了支架的力学性能和生物学性能，获得一种新型枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。
权利要求
1.一种聚乙二醇交联去细胞瓣多信号复合支架材料，它是以该枝化状PEG——双(3， 5- 二羟甲基)苯基聚乙二醇为基础，将丙烯酰基引入到其羟基末端，制得枝化状PEG—— 双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇，再将生物信号R⑶肽和rhVEGF165连接到该双 (3，5- 二丙烯酰氧甲基)上后将其与猪去细胞主动脉瓣交联，从而将生物信号RGD肽和 rhVEGF165引入到去细胞瓣支架上而制得的枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。
2.一种枝化状聚乙二醇交联去细胞瓣多信号复合支架材料的制备方法，其特征是将枝化状聚乙二醇——双(3，5_ 二羟甲基)苯基聚乙二醇——功能化修饰以后，交联猪去细胞主动脉瓣，增强胶原交联强度，改善其力学性能，同时导入生物信号RGD肽和rhVEGF165， 吸附体循环血中内皮祖细胞(EPCs)，促进细胞生长，改善支架生物学性能，获得一种枝化状 PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料；它依次包括以下步骤:A.猪去细胞瓣制备、巯基引入和巯基含量测定；B.双(3，5_ 二羟甲基)苯基聚乙二醇的功能化修饰；C.修饰后的枝化状聚乙二醇与引入巯基后的去细胞瓣交联，得到多信号复合支架材料。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所采用的支架材料为猪主动脉瓣，经 0. 05%胰酶消化1 和TritonX-IOO处理4 后，得到主要含胶原蛋白的去细胞瓣膜， 将该去细胞瓣膜与N-丁二酸-S-乙酰基巯基乙二醇酯(SATA)在25 37°C、pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中反应池，中止反应后，加入2M盐酸羟胺水解液反应池，对乙酰化巯基去保护，得到含有巯基的去细胞瓣膜。其中，SATA的浓度为l-5mg/ml。
4.如权利要求2所述检测去细胞瓣巯基含量是通过5，5-二硫代双-2-硝基苯甲酸 (DTNB Ellman's试剂)来检测。该试剂易溶于水，在巯基化合物的存在下，无色的DTNB将被转变成黄色的5-巯基-2-硝基苯甲酸，在412nm处具有最大吸收。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，枝化状PEG的功能化修饰，是将双(3， 5-二羟甲基)苯基聚乙二醇溶于无水二氯甲烷中，在氩气保护下加入三乙胺，再缓慢滴加丙烯酰氯，室温条件下，搅拌过夜。将反应后的溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，冰乙醚重结晶，过滤，将过滤后的固体物质再用冰乙醚洗涤三次，真空干燥，得到新的枝化状PEG——双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇。
6.如权利要求2所述，其特征在于，枝化状PEG的功能化修饰，是将合成的双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇溶解于25 37°C、pH7. 4的磷酸盐缓冲液(PBS)中，加入市购的 RGDSP 肽(Ac-G￡GYGRGDSPG)和 rhVEGF165，室温反应 4h，得到携带有 RGD 肽和 rhVEGF165 的双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇，并置于PBS中存储备用。其中，双(3，5_ 二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇活性官能团与RGD肽和rhVEGF165的半胱氨酸巯基的物质的量的比例为10 50 1。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，枝化状PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料的制备，是将已引入巯基的猪去细胞主动脉瓣加入到携带有RGD肽和rhVEGF165分子的双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇溶液中，在25 37°C、pH7.4的条件下，反应池，得到PEG交联去细胞瓣多信号复合支架材料。其中，双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇的活性官能团与去细胞瓣所含巯基的物质的量之比为1 10 50。
全文摘要
本发明利用修饰后的枝化状PEG——双(3，5-二丙烯酰氧甲基)苯基聚乙二醇——交联去细胞瓣，增强去细胞瓣的胶原交联程度，改善其力学性能，同时将生物信号RGD肽、rhVEGF165引入其中，能够召募体循环中内皮祖细胞(EPCs)，促进内皮祖细胞生长和新生细胞外基质合成，加速再内皮化，从而具有良好的力学性能和生物学性能。此外，该多信号复合支架材料中的生物活性分子释放更加缓慢，发挥生物效应的时间更长久。
文档编号A61L27/22GK102160899SQ20101011855
公开日2011年8月24日 申请日期2010年2月13日 优先权日2010年2月13日
发明者卢翠芬, 史嘉玮, 周建良, 洪昊, 董念国, 邹明晖, 陈思 申请人:华中科技大学同济医学院附属协和医院
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