一种稳定的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液的制作方法

专利名称：：一种稳定的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种稳定的复方二甲硅油铝碳酸镁组合物及其制备方法，具体涉及一种复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液及其制备方法。
背景技术：
：二甲硅油(Dimethicone)，化学名称是二甲基硅氧烷聚合物。二甲硅油为无色澄清的油状液体；无臭或几乎无臭，无味，二甲硅油在氯仿、乙醚、苯、甲苯或二甲苯中能任意混合，在水或乙醇中不溶。铝碳酸镁在医学上用作抗酸药，用于胃及十二指肠溃疡、争慢性胃炎、反流性食管炎等。二甲硅油与铝碳酸镁组合的混悬液首先由英国PeckfortonPharmaceuticalsLtd公司开发上市，其商品名为=AltacitePlus，适应症为对肠胃气胀、胃酸过多症、胃炎、消化性溃疡、胃灼热的症状缓解，是临床常用的药品，但在国内还没有该产品上市，并且在药监局网站上查询到目前为止没有厂家申报。二甲硅油与铝碳酸镁组合的混悬液，作用机理是二甲硅油有消泡作用，而铝碳酸镁主要是起中和胃酸的作用，二者联合使用对肠胃气胀、胃酸过多症、胃炎、消化性溃疡、胃灼热有明显的改善。但二甲硅油属于油性物质，不溶于水，铝碳酸镁为固体，在水中也不溶，由于两种活性成分的上述性质给制备二甲硅油与铝碳酸镁组合的溶液剂带来了很大的困难，并且由于具有两种活性成分，给溶液剂防腐也带来了很大的挑战。国外上市产品=AltacitePlus说明书中的辅料组成为羧甲基纤维素钠、吐温80、司盘80、司盘65、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、甲基纤维素2500、微晶纤维素、布罗波尔(溴硝醇)、留兰香精、糖精钠、氯仿、纯化水等，其辅料种类多，配方及工艺复杂；其中辅料甲基纤维素、微晶纤维素、司盘80、司盘65市场价格较高，导致生产成本增加；并且处方中防腐剂之一氯仿，属于三类溶剂，毒性大、对环境造成污染；另外一个防腐剂布罗波尔不适合小孩使用，虽然其可作为防腐剂广泛应用于局部用的药品和化妆品中，但《药用辅料手册》第四版作者R.C.罗；P.J.舍斯基；郑俊民主翻译，化学工业出版社出版，第71页称，局部和口服给药时，布罗波尔分解后可产生亚硝酸盐，在某些有机胺及亚硝胺存在的条件下可生成亚硝胺类，存在安全性问题，不适合小孩使用。
发明内容为克服现有技术存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种稳定的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液及其制备工艺。本发明所述的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液含有二甲硅油、铝碳酸镁、CMC-Na,聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，按重量份数比为二甲硅油1.252.5铝碳酸镁510CMC-Nal.22聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油0.81.5。该混悬液配方简单、工艺简化、节约了生产成本。本发明进一步优选的PH范围是8.509.00，该混悬液稳定性更好。本发明进一步优选尼泊金甲酯为防腐剂，减少了环境污染，提高了临床安全性，更加适合老人和小孩使用。本发明的附加剂还可以包括微粉硅胶。本发明优选的重量份数比为铝碳酸镁10二甲硅油2.5CMC-Na1.2聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油1微粉硅胶0.5尼泊金甲酯0.18适量盐酸调节PH余量为纯化水本发明的另一目的提供了上述优选处方的制备方法(1)CMC-Na溶于400700ml纯化水，得溶液I；(2)尼泊金甲酯溶于100200ml温度80°C的水，保温备用，得溶液II；(3)取溶液I300500ml，加入铝碳酸镁，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液III；(4)取溶液1100400ml，加入二甲硅油、微粉硅胶、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液IV，加入溶液II和溶液III，用适量盐酸调节PH至8.509.00，再加纯化水至IOOOml；(5)灌装，规格30ml/瓶。本发明由于所述配方及制备方法而具有的有益效果是显而易见的即配方中减少了辅料种类及用量，尤其是去掉较昂贵的辅料甲基纤维素、微晶纤维素，从而大幅度降低了生产成本；并且没有使用氯仿，减少了环境污染及毒性；用可使用在注射剂中尼泊金甲酯替代波罗波尔提高其安全系数，适合小孩口服使用；同时提高了混悬液稳定性并简化了制备方法。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的同类辅料替换，或者减少、增加。实施例11、处方铝碳酸镁IOOg二甲硅油25gCMC-Na20g聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油15g纯化水至IOOOml2、工艺步骤(1)CMC-Na溶于400ml纯化水，得溶液I；(2)取溶液I300ml，加入铝碳酸镁，过胶体磨，使其平均粒径为50μπι以下，收集胶体磨流出液，得溶液II；(3)取溶液I100ml，加入二甲硅油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液III，加入溶液II，再加纯化水至IOOOml；(4)灌装，规格30ml/瓶。实施例21、处方铝碳酸镁IOOg二甲硅油25gCMC-Na12g聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油IOg微粉硅胶5g尼泊金甲酯1.8g适量盐酸调节PH纯化水至IOOOml2、工艺步骤(1)CMC-Na溶于700ml水，得溶液I；(2)尼泊金甲酯溶于IOOml温度80°C的纯化水，保温备用，得溶液II；(3)取溶液I300ml，加入铝碳酸镁，过胶体磨，使其平均粒径为50μπι以下，收集胶体磨流出液，得溶液III；(4)取溶液I400ml，加入二甲硅油、微粉硅胶、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液IV，加入溶液II和溶液III，用适量盐酸调节PH至8.70，再加纯化水至IOOOml；(5)灌装，规格30ml/瓶。化学稳定性试验采用本发明所制备的混悬液样品与国外市售产品在相同条件下进行稳定性试验，结果显示本发明所制备的混悬液样品热稳定性明显提高，混悬液含量无明显变化。将本发明的混悬液样品和国外市售混悬液产品(AltacitePlus)置温度30°C；湿度65%条件下放置6月，观察比较两者的外观、PH值变化，含量。结果显示，与国外市售产品比较，本发明的混悬液样品于温度30°C；湿度65%条件下放置6月后，其外观、含量均无明显变化，表明其热稳定性有所提高。含量测定方法二甲硅油见中国药典2008版第二部8页；铝碳酸镁见新药转正标准第48册西药部分第12页。具体数据见表1表1复方二甲硅油与铝碳酸镁的混悬液<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从上述数据可以看出，自制样品与市售样品比较，前者铝碳酸镁含量经过6月的加速试验，变化1%，而后者变化6%，说明后者比前者有明显的变化，自制样品比市售样品稳定。微生物限度测定方法参照微生物限度检查法中常规法(《中国药典》2005版二部附录XIJ)进行检查，自制样品与市售样品微生物限度结果见表2表2复方二甲硅油与铝碳酸镁的混悬液<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明，经过加速6月的考察，自制样品和市售样品微生物限度检查均合格。物理稳定性试验粒度及再分散性测定按照中国药典2005年版附录IG第一法规定的方法，检查自制样品与市售样品的粒子大小，用少量纯化水分散，显微镜下观察，选择3个视野，每个视野选择20个粒子读数，计算平均粒径。另分别将自制样品与市售样品分装于25mL纳氏比色管中，室温静止放置60天后，上下翻转比色管至底部无沉淀，混悬液中无凝块。记录翻转次数，平均翻转次数少表明再分散性好。结果见表3。表3复方二甲硅油与铝碳酸镁的混悬液<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结果表明，自制样品比市售样品粒径分布范围窄、均一性好，再分散性明显好于市售样品。实施例31、处方铝碳酸镁50g二甲硅油12.5gCMC-Na12g聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油8g微粉硅胶4g尼泊金甲酯1.8g适量盐酸调节PH纯化水至IOOOml2、工艺步骤(1)CMC-Na溶于500ml水，得溶液I；(2)尼泊金甲酯溶于200ml温度80°C的纯化水，保温备用，得溶液II；(3)取溶液I300ml，加入铝碳酸镁，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液III；(4)取溶液I200ml，加入二甲硅油、微粉硅胶、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液IV，加入溶液II和溶液III，用适量盐酸调节PH为8.5，再加纯化水至IOOOml；⑶灌装，规格3Oml/瓶。实施例41、处方铝碳酸镁IOOg二甲硅油25gCMC-Na16g聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油15g微粉硅胶5g尼泊金甲酯1.8g适量盐酸调节PH纯化水至IOOOml2、工艺步骤(1)CMC-Na溶于700ml水，得溶液I；(2)尼泊金甲酯溶于IOOml温度80°C的纯化水，保温备用，得溶液II；(3)取溶液I500ml，加入铝碳酸镁，过胶体磨，使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液III；(4)取溶液I200ml，加入二甲硅油、微粉硅胶、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，过胶体磨,使其平均粒径为50μm以下，收集胶体磨流出液，得溶液IV，加入溶液II和溶液III，用适量盐酸调节PH为9.0，再加纯化水至IOOOml；(5)灌装，规格3Oml/瓶。权利要求一种稳定的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液，其特征在于含有二甲硅油、铝碳酸镁、CMC-Na、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，按重量份数比为二甲硅油1.25～2.5∶铝碳酸镁5～10∶CMC-Na1.2～2∶聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油0.8～1.5。2.根据权利要求1所述，其特征在于所述混悬液的pH范围是8.509.00。3.根据权利要求1所述，其特征在于所述混悬液还包括微粉硅胶、尼泊金甲酯。4.根据权利要求3所述，其特征在于所述混悬液重量份数比为铝碳酸镁10二甲硅油2.5CMC-Na1.2聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油1微粉硅胶0.5尼泊金甲酯0.18适量盐酸调节至PH8.509.00余量为纯化水。5.一种制备权利要求4所述的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液的方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)CMC-Na溶于400700ml水，得溶液I；(2)尼泊金甲酯溶于100200ml温度80°C的纯化水，保温备用，得溶液II；(3)取溶液I300500ml，加入铝碳酸镁，过胶体磨，使其平均粒径为50ym以下，收集胶体磨流出液，得溶液III；(4)取溶液I100400ml，加入二甲硅油、微粉硅胶、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，过胶体磨，使其平均粒径为50ym以下，收集胶体磨流出液，得溶液IV，加入溶液II和溶液III，用适量盐酸调节PH，再加纯化水至1000ml；(5)灌装，规格30ml/瓶。全文摘要本发明公开了一种二甲硅油与铝碳酸镁组合的可药用的混悬液，尤其是一种稳定的复方二甲硅油铝碳酸镁混悬液。本发明所涉及的混悬液配方中辅料主要是羧甲基纤维素钠及聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，辅料价格比国外产品处方中采用的司盘80、司盘65及单硬脂酸甘油酯的价格更便宜，并且减少了辅料的用量。因此，采用本发明的混悬液配方生产该混悬液更能节省生产成本，并且混悬液的热稳定性有所提高。文档编号A61P1/04GK101797268SQ201010122330公开日2010年8月11日申请日期2010年3月11日优先权日2010年3月11日发明者付启昌,刘萍,李侠,王国华,罗成文,赵小萍申请人:重庆健能医药开发有限公司