包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂的制作方法
专利名称：包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种包含非诺贝特和阿托伐他汀的药用组合物，其具体为一种单个制剂，如片剂或胶囊。
背景技术：
临床治疗高脂血症时，贝特类药物和他汀类药物经常联合使用。二者在降低血脂的药理作用上形成互补效应，如贝特类药物降低甘油三酯和增加HDL-C方面效果明显，而他汀类药物在降低DLD-C和提高HDL-C方面具有非常积极的效果。非诺贝特作为有效的脂质调节剂，具有超过贝特类家族其他药物的临床优势。非诺贝特O^nofibrate)化学名称为2_(4_氯苯甲酰基)苯氧基)-2_甲基丙酸异丙酯。 非诺贝特是一种前药，在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用，具有明显的降低血清总胆固醇，总甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。在FDA公开的Mmg 和160mg非诺贝特片剂(商品名Tricor)处方中，包含胶态二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂醇硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。而在FDA于2004年批准的48mg和145mg的片剂中，包含羟丙甲纤维素 (3cps)、多库酯钠、蔗糖、月桂醇硫酸钠、乳糖、硅化微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、大豆磷脂和黄原胶。在公开文献中，有许多涉及非诺贝特溶出或吸收的改善。如美国专利US48957^和US5880148公开了将非诺贝特和表面活性剂共微粉化，美国专利US6074670和US6277405公开了微粉化的非诺贝特，其包被在了含有任选的表面活性剂的水溶性载体上。美国专利US6814977公开了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中，美国专利US6719999公开了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基异丙山梨醇酐中，美国专利US5827536公开了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙基醚中。在公开文献中提及微粉化的非诺贝特和特定聚合物或表面活性添加剂的特定制剂以及乳剂和混悬齐U。 美国专利申请公开20040087656公开了粒径小于2000nm、具有改善的生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公开20030224059公开了活性药物成分的微粒以及包含相同物质的药物递进载体和制备方法。美国专利申请公开20040198646公开了包含药物的薄荷醇溶液的组合物，特别是用于在水中溶解度较差的药物，以及制备该组合物的方法。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，目前应用的包括洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。阿托伐他汀为合成的降脂药，临床使用其钙盐或镁盐，可以是晶状形式或无定形形式或晶状和无定形的混合形式。阿托伐他汀钙为白色至灰白色结晶性粉末，在PH4和以下的水溶性水溶液中不能溶解，在水、pH7. 4磷酸盐缓冲液和乙腈中极微溶，在乙醇中微溶，在甲醇中易溶。阿托伐他汀口服后吸收迅速，tmax为 1-2小时，吸收程度与阿托伐他汀剂量成正比例增加。阿托伐他汀的绝对生物利用度约为 14%。在现有公开文献中有提及这两类药物的联合使用。如W02005034908公开了在单个剂型中的非诺贝特和他汀类药物的组合。但已知某些他汀类药物在受到不利的物理和/或化学条件时易于降解和/或氧化，并且，最佳化的组合的药品可要求每个活性物质有不同的释放性能。因此，需要提供一种包含非诺贝特和他汀类药物的单个制剂，其中的活性成分能够保持稳定，并且获得理想的生物利用度。
发明内容
本发明目的是提供一种包含非诺贝特和他汀类药物的单个制剂。本发明通过以下技术方案实现(一)非诺贝特颗粒非诺贝特的高度分散通过一定的制剂技术来达到。本发明优选采用适当的增溶载体，使非诺贝特能够以高度分散的形式稳定存在于载体材料中，以达到与微粉化药物同样的目的，即获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。适用于本发明的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。优先选用以下几类聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。下面对载体选择的几个方案进行具体说明，但并不构成对本发明的限制，如本领域技术人员所公知的，进行简单的处方筛选和制备工艺的优化，载体材料和制备方法可以进行替换。聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在制备过程中，由于溶剂蒸发，而粘度骤增，可阻药物聚集，用于固体分散体的 PEG 的分子量一般在 1000-20000 之间，常用有 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、 PEG12000.PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯00)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。用 PVP作为药物的载体制备的固体分散体，可用溶剂法、溶剂沉积法或喷雾干燥法。水溶性的纤维素类衍生物也可作为增溶载体。一个实施方案是将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇用作载体材料，药物、HPMC、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的重量比为1 3-5 0.2-0. 5，到，HPMC和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶解于乙醇/丙酮/水的混合物，将药物加入其中，混合均勻，将制得的溶液喷到流化床中的空白丸芯上，从而制得固体分散体组合物的颗粒。在该方案中，所用溶剂选择下列一种或几种的混合物甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。可用于制备固体分散体的糖类与醇类有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 木糖醇等。这些物质的分子中有多个羟基，可以同药物以氢键结合，生成固体分散体。针对本发明中的药物，优选甘露醇作为主要载体。冷冻干燥法也适用于所述增溶组合物的制备。如选用聚氧乙烯G0)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖类物质作为增溶载体材料，药物与载体材料的投料重量比为1 5-1 20，将药物与载体材料溶于有机溶剂(无水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇)中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为M-48小时，取出，过80目筛，即得固体分散体。如本领域技术人员所公知的，制备固体分散体的载体不限于上述载体，如水解明胶、表面活性剂类也是适用于本发明方案的。如上述所制得的含有高度分散的非诺贝特的载体可作为制剂的中间体，添加药学上可接受的载体制成其他固体制剂，如散剂、颗粒剂、微丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP, L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。另一技术方案包括，可将含有高度分散的非诺贝特的载体吸附于水溶性或水溶性固体载体。水溶性的如蔗糖、乳糖、山梨糖醇，水不溶性如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钙。这样形成的粉末可以任选与标准的药物添加剂混合，以帮助流动或其他性质，且可以填充到硬明胶胶囊或其等效物中。在另一个优选的实施方案中，这些粉末可以任选地与标准的药物赋形剂混合并配制用于在压片机中压成片剂或形成熔化片剂。本发明也适应于其他贝特类药物，包括非诺贝酸、非诺贝酸的任何盐或酯、苯扎贝特、比尼贝特、克利贝特、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、益多酯、吉非贝齐、吡贝特、氯烟贝特和双贝特。( 二 )阿托伐他汀颗粒阿托伐他汀的羟酸形式-内酯形式平衡和互变动力学是PH高度依赖的。酸催化反应是可逆的，而碱催化反应实际上是不可逆的。在PH > 6时，不能检测到平衡反应并极有利于羟酸形式。因此，在药物组合物中为阿托伐他汀建立近中性或微碱性环境，可避免无活性的内酯形式出现，如PH至少大于5。例如，可将药学上可接受的无机碱性化合物作为稳定剂。如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。其用量一般为药物组合物的5% -60%,以获得理想的碱性环境。在使用碳酸钙时，阿托伐他汀与碳酸钙的重量比为1 1至4 1。加入药学上适用的其他赋形剂制备为颗粒，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、 纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP， L-HPC,润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。可包括在本发明组合物中的其他辅料包括矫味剂、着色剂、掩味剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂等。他汀类颗粒优选进行肠溶包衣。(三)包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂包括(一)非诺贝特颗粒和(二)阿托伐他汀颗粒的药物组合物，可以是片剂或胶囊形式。在单位制剂中，包含阿托伐他汀的剂量为5、10、20、40、80mg，包含非诺贝特的剂量为 145、160mg以下通过具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施方式
不构成对本发明的任何限制。
具体实施例方式实施例1非诺贝特颗粒的制备按以下处方非诺贝特Mg泊洛沙姆188 54gPEG600054g制备按处方量称取非诺贝特、泊洛沙姆和PEG6000，将非诺贝特粉碎过80目筛备用；将泊洛沙姆和PEG6000粉碎过40筛，在80-90°C水浴加热融熔，将非诺贝特缓缓加入， 搅拌至药物粉末完全消失，将熔融的含药液体置于冷冻机中4°C放置M小时，粉碎即得非诺贝特颗粒。实施例2阿托伐他汀颗粒的制备阿托伐他汀钙 40g碳酸钙40g微晶纤维素80g羟丙甲纤维素 23g制备按处方量称取阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，粉碎过 80目筛，均勻混合，流化床顶喷制粒，以丙烯酸树脂II号包覆以肠溶衣，得阿托伐他汀颗粒。实施例3非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂的制备将上述实施例1和2得到的颗粒混合均勻，加适量硬脂酸镁，混合均勻，压片。
权利要求
1.包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，包含非诺贝特颗粒和阿托伐他汀肠溶颗粒，以及药学上适用的赋形剂。
2.如权利要求1所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，非诺贝特颗粒中，非诺贝特是以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。
3.如权利要求2所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料为水溶性载体材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、 水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。
4.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料选自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEGl2000、PEG20000 中一种或几种之组口 O
5.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料选自PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90中之一种或几种的组合。
6.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料选自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
7.如权利要求1所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述阿托伐他汀肠溶颗粒包括阿托伐他汀和稳定剂。
8.如权利要求7所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述稳定剂选自碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。
9.如权利要求7所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述稳定剂用量为药物组合物重量的5% -60% ；在使用碳酸钙时，阿托伐他汀与碳酸钙的重量比为 1 1 至4 1。
10.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述药学上适用的赋形剂包括能够进一步含有具有改善流动性和可压性的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂。
全文摘要
本发明提供一种包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，包含非诺贝特颗粒和阿托伐他汀肠溶颗粒，以及药学上适用的赋形剂。在非诺贝特颗粒中，非诺贝特是以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。阿托伐他汀肠溶颗粒包括阿托伐他汀和稳定剂。所述稳定剂选自碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。本发明制剂还进一步含有具有改善流动性和可压性的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂。
文档编号A61P3/06GK102188419SQ20101012348
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者雒学辉 申请人:上海天龙药业有限公司
技术领域：
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种包含非诺贝特和阿托伐他汀的药用组合物，其具体为一种单个制剂，如片剂或胶囊。
背景技术：
临床治疗高脂血症时，贝特类药物和他汀类药物经常联合使用。二者在降低血脂的药理作用上形成互补效应，如贝特类药物降低甘油三酯和增加HDL-C方面效果明显，而他汀类药物在降低DLD-C和提高HDL-C方面具有非常积极的效果。非诺贝特作为有效的脂质调节剂，具有超过贝特类家族其他药物的临床优势。非诺贝特O^nofibrate)化学名称为2_(4_氯苯甲酰基)苯氧基)-2_甲基丙酸异丙酯。 非诺贝特是一种前药，在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用，具有明显的降低血清总胆固醇，总甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。在FDA公开的Mmg 和160mg非诺贝特片剂(商品名Tricor)处方中，包含胶态二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、月桂醇硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。而在FDA于2004年批准的48mg和145mg的片剂中，包含羟丙甲纤维素 (3cps)、多库酯钠、蔗糖、月桂醇硫酸钠、乳糖、硅化微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、大豆磷脂和黄原胶。在公开文献中，有许多涉及非诺贝特溶出或吸收的改善。如美国专利US48957^和US5880148公开了将非诺贝特和表面活性剂共微粉化，美国专利US6074670和US6277405公开了微粉化的非诺贝特，其包被在了含有任选的表面活性剂的水溶性载体上。美国专利US6814977公开了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中，美国专利US6719999公开了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或二甲基异丙山梨醇酐中，美国专利US5827536公开了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙基醚中。在公开文献中提及微粉化的非诺贝特和特定聚合物或表面活性添加剂的特定制剂以及乳剂和混悬齐U。 美国专利申请公开20040087656公开了粒径小于2000nm、具有改善的生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公开20030224059公开了活性药物成分的微粒以及包含相同物质的药物递进载体和制备方法。美国专利申请公开20040198646公开了包含药物的薄荷醇溶液的组合物，特别是用于在水中溶解度较差的药物，以及制备该组合物的方法。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，目前应用的包括洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。阿托伐他汀为合成的降脂药，临床使用其钙盐或镁盐，可以是晶状形式或无定形形式或晶状和无定形的混合形式。阿托伐他汀钙为白色至灰白色结晶性粉末，在PH4和以下的水溶性水溶液中不能溶解，在水、pH7. 4磷酸盐缓冲液和乙腈中极微溶，在乙醇中微溶，在甲醇中易溶。阿托伐他汀口服后吸收迅速，tmax为 1-2小时，吸收程度与阿托伐他汀剂量成正比例增加。阿托伐他汀的绝对生物利用度约为 14%。在现有公开文献中有提及这两类药物的联合使用。如W02005034908公开了在单个剂型中的非诺贝特和他汀类药物的组合。但已知某些他汀类药物在受到不利的物理和/或化学条件时易于降解和/或氧化，并且，最佳化的组合的药品可要求每个活性物质有不同的释放性能。因此，需要提供一种包含非诺贝特和他汀类药物的单个制剂，其中的活性成分能够保持稳定，并且获得理想的生物利用度。
发明内容
本发明目的是提供一种包含非诺贝特和他汀类药物的单个制剂。本发明通过以下技术方案实现(一)非诺贝特颗粒非诺贝特的高度分散通过一定的制剂技术来达到。本发明优选采用适当的增溶载体，使非诺贝特能够以高度分散的形式稳定存在于载体材料中，以达到与微粉化药物同样的目的，即获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。适用于本发明的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，可单独或联合使用。优先选用以下几类聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。下面对载体选择的几个方案进行具体说明，但并不构成对本发明的限制，如本领域技术人员所公知的，进行简单的处方筛选和制备工艺的优化，载体材料和制备方法可以进行替换。聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在制备过程中，由于溶剂蒸发，而粘度骤增，可阻药物聚集，用于固体分散体的 PEG 的分子量一般在 1000-20000 之间，常用有 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、 PEG12000.PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯00)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。用 PVP作为药物的载体制备的固体分散体，可用溶剂法、溶剂沉积法或喷雾干燥法。水溶性的纤维素类衍生物也可作为增溶载体。一个实施方案是将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇用作载体材料，药物、HPMC、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的重量比为1 3-5 0.2-0. 5，到，HPMC和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶解于乙醇/丙酮/水的混合物，将药物加入其中，混合均勻，将制得的溶液喷到流化床中的空白丸芯上，从而制得固体分散体组合物的颗粒。在该方案中，所用溶剂选择下列一种或几种的混合物甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、水以及它们的混合物。可用于制备固体分散体的糖类与醇类有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 木糖醇等。这些物质的分子中有多个羟基，可以同药物以氢键结合，生成固体分散体。针对本发明中的药物，优选甘露醇作为主要载体。冷冻干燥法也适用于所述增溶组合物的制备。如选用聚氧乙烯G0)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖类物质作为增溶载体材料，药物与载体材料的投料重量比为1 5-1 20，将药物与载体材料溶于有机溶剂(无水乙醇、二氯甲烷、70%乙醇)中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为M-48小时，取出，过80目筛，即得固体分散体。如本领域技术人员所公知的，制备固体分散体的载体不限于上述载体，如水解明胶、表面活性剂类也是适用于本发明方案的。如上述所制得的含有高度分散的非诺贝特的载体可作为制剂的中间体，添加药学上可接受的载体制成其他固体制剂，如散剂、颗粒剂、微丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP, L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。另一技术方案包括，可将含有高度分散的非诺贝特的载体吸附于水溶性或水溶性固体载体。水溶性的如蔗糖、乳糖、山梨糖醇，水不溶性如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钙。这样形成的粉末可以任选与标准的药物添加剂混合，以帮助流动或其他性质，且可以填充到硬明胶胶囊或其等效物中。在另一个优选的实施方案中，这些粉末可以任选地与标准的药物赋形剂混合并配制用于在压片机中压成片剂或形成熔化片剂。本发明也适应于其他贝特类药物，包括非诺贝酸、非诺贝酸的任何盐或酯、苯扎贝特、比尼贝特、克利贝特、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、益多酯、吉非贝齐、吡贝特、氯烟贝特和双贝特。( 二 )阿托伐他汀颗粒阿托伐他汀的羟酸形式-内酯形式平衡和互变动力学是PH高度依赖的。酸催化反应是可逆的，而碱催化反应实际上是不可逆的。在PH > 6时，不能检测到平衡反应并极有利于羟酸形式。因此，在药物组合物中为阿托伐他汀建立近中性或微碱性环境，可避免无活性的内酯形式出现，如PH至少大于5。例如，可将药学上可接受的无机碱性化合物作为稳定剂。如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。其用量一般为药物组合物的5% -60%,以获得理想的碱性环境。在使用碳酸钙时，阿托伐他汀与碳酸钙的重量比为1 1至4 1。加入药学上适用的其他赋形剂制备为颗粒，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、 纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP， L-HPC,润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。可包括在本发明组合物中的其他辅料包括矫味剂、着色剂、掩味剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂等。他汀类颗粒优选进行肠溶包衣。(三)包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂包括(一)非诺贝特颗粒和(二)阿托伐他汀颗粒的药物组合物，可以是片剂或胶囊形式。在单位制剂中，包含阿托伐他汀的剂量为5、10、20、40、80mg，包含非诺贝特的剂量为 145、160mg以下通过具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施方式
不构成对本发明的任何限制。
具体实施例方式实施例1非诺贝特颗粒的制备按以下处方非诺贝特Mg泊洛沙姆188 54gPEG600054g制备按处方量称取非诺贝特、泊洛沙姆和PEG6000，将非诺贝特粉碎过80目筛备用；将泊洛沙姆和PEG6000粉碎过40筛，在80-90°C水浴加热融熔，将非诺贝特缓缓加入， 搅拌至药物粉末完全消失，将熔融的含药液体置于冷冻机中4°C放置M小时，粉碎即得非诺贝特颗粒。实施例2阿托伐他汀颗粒的制备阿托伐他汀钙 40g碳酸钙40g微晶纤维素80g羟丙甲纤维素 23g制备按处方量称取阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，粉碎过 80目筛，均勻混合，流化床顶喷制粒，以丙烯酸树脂II号包覆以肠溶衣，得阿托伐他汀颗粒。实施例3非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂的制备将上述实施例1和2得到的颗粒混合均勻，加适量硬脂酸镁，混合均勻，压片。
权利要求
1.包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，包含非诺贝特颗粒和阿托伐他汀肠溶颗粒，以及药学上适用的赋形剂。
2.如权利要求1所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，非诺贝特颗粒中，非诺贝特是以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。
3.如权利要求2所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料为水溶性载体材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、 水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类，这几类载体可单独或联合使用。
4.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料选自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEGl2000、PEG20000 中一种或几种之组口 O
5.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料选自PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90中之一种或几种的组合。
6.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述载体材料选自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
7.如权利要求1所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述阿托伐他汀肠溶颗粒包括阿托伐他汀和稳定剂。
8.如权利要求7所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述稳定剂选自碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。
9.如权利要求7所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述稳定剂用量为药物组合物重量的5% -60% ；在使用碳酸钙时，阿托伐他汀与碳酸钙的重量比为 1 1 至4 1。
10.如权利要求3所述的包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，其特征在于，所述药学上适用的赋形剂包括能够进一步含有具有改善流动性和可压性的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂。
全文摘要
本发明提供一种包含非诺贝特和阿托伐他汀的单个制剂，包含非诺贝特颗粒和阿托伐他汀肠溶颗粒，以及药学上适用的赋形剂。在非诺贝特颗粒中，非诺贝特是以高度分散的形式稳定存在于载体材料中。阿托伐他汀肠溶颗粒包括阿托伐他汀和稳定剂。所述稳定剂选自碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠。本发明制剂还进一步含有具有改善流动性和可压性的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂。
文档编号A61P3/06GK102188419SQ20101012348
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月12日 优先权日2010年3月12日
发明者雒学辉 申请人:上海天龙药业有限公司
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