一种跌打镇痛巴布剂制剂及其制备方法

专利名称：：一种跌打镇痛巴布剂制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种巴布剂制剂，具体涉及一种跌打镇痛巴布剂制剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：跌打镇痛膏为广州白云山制药股份有限公司白云山何济公制药厂所生产的品种，本品剂型为橡胶膏剂，于1970年1月上市，具有活血止痛，散瘀消肿，祛风胜湿的功效，用于急、慢性扭挫伤，慢性腰腿痛，风湿关节痛等，其疗效深受广大患者所接受。跌打镇痛膏标准收载于《中国药典》2005年版一部正文631页，该橡胶膏剂以药材粉投料入药，药材包括土鳖虫、生草乌、马钱子(炒)、大黄、降香、两面针、黄芩、黄柏、虎杖、冰片、薄荷素油、樟脑、水杨酸甲酯、薄荷脑等。原剂型为橡胶膏剂，制备工艺简单，只是将中药材单纯粉碎成细粉后，加入橡胶、松香等辅料混合，涂在棉布上制成，具有剌激性大，贴在皮肤上撕下粘着毛发，有疼痛感等缺点。为了继承和发掘传统中成药，提高产品的国际竞争力，有必要改进原有跌打镇痛膏的剂型的制备方法。巴布剂是在泥罨剂的基础上发展起来的一种外用剂型，七十年代首先在日本出现。巴布剂以水溶性高分子材料为主要基质，与传统的中药贴膏剂相比，其基质材料能更好能吸收和承载多种水溶性和脂溶性的药物和促渗剂，并以类似凝胶的状态存在，有利于药物的渗透；其基质载药量大，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点；巴布剂较橡胶膏剂更易使皮肤角质层软化，提高其生物利用度；巴布剂透气性、对皮肤黏着性、保湿性等均明显优于传统的橡胶膏剂，因而具有使用舒适，对皮肤剌激性小，可反复揭扯和敷贴，不污染衣物，无残留、使用后揭扯无痛感等优点，更避免了铅对人体的危害和环境的污染，生产中无工业三废，特别适合中药的现代化生产，是一种具有广阔发展前景的外用剂型。本发明将跌打镇痛膏改剂型制备成跌打镇痛巴布剂，原橡胶膏剂各生药材以药材粉末入药，生物利用度低，现以将大部分药材经提取纯化后入药，大大提高其生物利用度；原橡胶膏剂含有橡胶、松香等具有皮肤剌激性物料，现将改为以水溶性基质辅料制成的巴布剂，避免剌激性辅料的影响，从而提高了患者的依从性。
发明内容本发明的目的在于用原有跌打镇痛膏的处方将其制成一种新制剂_中药巴布剂，并提供该中药巴布剂的制备方法。为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是本发明的跌打镇痛巴布剂是由药物、亲水性凝胶基质、无纺布作为背衬材料等组成，为达到本发明的目的，所采用的技术方案是每70cm2的巴布剂涂布膏药815g，其膏药的组成重量百分比为药物825%，亲水性凝胶基质7592%。上述的跌打镇痛巴布剂膏药的组成重量百分比优选为药物1220%，亲水性凝胶基质8088%。3所说的跌打镇痛巴布剂药物的组成及数量为土鳖虫48g，生草乌48g，马钱子(炒)48g，大黄48g，降香48g，两面针48g，黄芩48g，黄柏48g，虎杖15g，冰片24g，樟脑60g，薄荷脑30g，薄荷素油30g，水杨酸甲酯60g。所说的跌打镇痛巴布剂的亲水性凝胶基质处方组成及数量为部分中和聚丙烯酸钠NP-700(黏着剂)4.507.00%聚维酮K-90(黏着剂)1.502.50%卡波姆980(黏着剂)1.152.20%甘油(保湿剂)2540%甘羟铝(交联剂)0.180.30%EDTA-2Na(交联调节剂)0.020.10%酒石酸(ra调节剂)0.050.15%聚山梨酯-so(表面活性剂)1.152.20%微粉硅胶(填充剂)1.152.20%纯化水4265%本发明的另一个目的是提供上述跌打镇痛巴布剂的制备方法，其步骤如下(1)处方中十四味药材，取樟脑60g、薄荷素油30g、冰片24g、薄荷脑30g和水杨酸甲酯60g等混合溶解成油液，油液①备用；(2)取降香48g和土鳖虫48g粉碎成细粉，药材粉②备用；(3)其余药材，取生草乌48g、马钱子(炒)48g、两面针48g和黄柏48g四味药材加50%80%乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.101.15/6(TC的稠膏③，备用；(4)取大黄48g、黄芩48g和虎杖15g三味药材加50X80X乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.101.15/60。C的稠膏④，备用。(5)取卡波姆980加入约20倍量的水中，边加边搅拌，溶胀过夜，备用⑤；(6)取酒石酸和聚山梨酯-80加剩余的纯化水，搅拌溶解，再加入聚维酮K-90，搅拌均匀，溶解完全，备用⑥；(7)取油液①，加入微粉硅胶搅拌均匀，加入降香等药材粉②和甘羟铝和NP-700，搅拌均匀，加入甘油，搅拌分散均匀，备用⑦；(8)把⑤和⑥搅拌混合后，加入⑦胶体中，搅拌均匀，依次加入生草乌等稠膏③和大黄等稠膏④，搅拌均匀，调整涂布厚度，最后涂布，切割，装袋，密封，放置固化，即得。上述跌打镇痛巴布剂的制备方法中，步骤(3)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小时。上述跌打镇痛巴布剂的制备方法中，步骤(4)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小时。亲水性凝胶基质由黏着剂、交联剂、交联调节剂、pH值调节剂、保湿剂、填充剂、表面活性剂、纯化水等组成。黏着剂可以是聚丙烯酸钠FA200、部分中和聚丙烯酸钠NP-700、聚维酮K-90、羧甲基纤维素钠、卡波姆980、聚乙烯醇、明胶中的一种或多种材料的组合；交联剂不限于甘羟铝，还可以是氢氧化铝、氯化铝、氧化铝等；pH调节剂不限于酒石酸，还可以选择柠檬酸或乳酸；保湿剂不限于甘油，还可以是丙二醇、聚乙二醇400等；填充剂不限于微粉硅胶，还可以是高岭土、交联聚维酮；表面活性剂选自聚山梨酯_80、十二烷基硫酸钠等。由聚丙烯酸钠FA200及部分中和聚丙烯酸钠NP-700为基质的黏着剂，甘羟铝在酒石酸的酸性条件下释放出三价铝离子作为交联剂，两者反应形成环状络合物，通过调整部分中和聚丙烯酸钠与甘羟铝的比例，可以调节巴布剂基质的交联强度及粘着性。用法用量可将跌打镇痛巴布剂，贴患处。贮藏密闭，置阴凉处保存。本发明相对于现有技术的有益效果是与现市售跌打镇痛膏相比，本发明具有以下优点(1)巴布剂水溶性基质与水溶性、脂溶性药物相溶性好，基质载药量大，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点。(2)巴布剂较橡胶膏剂更易使皮肤角质层软化，致使其细胞水化膨胀，有利于药物的透皮吸收。(3)巴布剂透气性、对皮肤黏着性、保湿性均明显优于传统的橡胶膏剂，因而具有使用舒适、对皮肤剌激性小，可反复揭扯和敷贴，不污染衣物，无残留、使用后揭扯无痛感等优点，因而有较大使用前景。具体实施例方式下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。实施例1药材处方土鳖虫48g，生草乌48g，马钱子(炒)48g，大黄48g，降香48g，两面针48g，黄芩48g，黄柏48g，虎杖15g，冰片24g，樟脑60g，薄荷脑30g，薄荷素油30g，水杨酸甲酯60g。基质处方部分中和聚丙烯酸钠NP-700175g聚维酮K-9070g卡波姆98060g甘油1000g甘羟铝7.EDTA-2Nal.了g微粉硅胶50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g纯化水适量调整至3410g制备方法(1)处方中十四味药材，取樟脑、薄荷素油、冰片、薄荷脑、水杨酸甲酯等混合溶解成油液，油液①备用；(2)取降香、土鳖虫粉碎成细粉，药材粉②备用；(3)其余药材，取生草乌、马钱子(炒)、两面针、黄柏四味药材加60%乙醇提取二次，第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.101.15/6(TC的稠膏③，备用；(4)取大黄、黄芩、虎杖三味药材加60%乙醇提取二次，第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.101.15/6(TC的稠膏④，备用；(5)取卡波姆980加入约20倍量的水中，边加边搅拌，溶胀过夜，备用⑤；(6)取酒石酸、聚山梨酯-80加剩余的纯化水，搅拌溶解，再加入聚维酮K-90，搅拌均匀，溶解完全，备用⑥；(7)取挥发性原料①，加入微粉硅胶搅拌均匀，加入降香等药材粉②、甘羟铝和NP-700，搅拌均匀，加入甘油，搅拌分散均匀，备用⑦；(8)把⑤和⑥搅拌混合后，加入⑦胶体中，搅拌均匀，依次加入生草乌等稠膏③、大黄等稠膏，搅拌均匀，调整涂布厚度，最后涂布，切割，约341贴，每贴70cm2，装袋，密封，放置固化，即得。实施例药材处方同实施例基质处方同实施例1制备方法同实施例l，最后涂布，切割，约425贴，每贴70cm2。实施例药材处方同实施例基质处方同实施例1制备方法同实施例l，最后涂布，切割，约230贴，每贴70cm2。实施例4药材处方土鳖虫32g，生草乌32g，马钱子(炒)32g，大黄32g，降香32g，两面针32g，黄芩32g，黄柏32g，虎杖10g，冰片16g，樟脑40g，薄荷脑20g，薄荷素油20g，水杨酸甲酯40g。基质处方同实施例1制备方法同实施例1实施例5药材处方土鳖虫64g，生草乌64g，马钱子(炒)64g，大黄64g，降香64g，两面针64g，黄芩64g，黄柏64g，虎杖20g，冰片32g，樟脑80g，薄荷脑40g，薄荷素油40g，水杨酸甲酯80g。基质处方同实施例1制备方法同实施例1实施例药材处方同实施例基质处方部分中和聚丙烯酸钠NP-700175g聚维酮K-9070g卡波姆98050g甘油1000g甘羟铝7gEDTA-2Nal.了g微粉硅胶50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g纯化水适量制备方法同实施例1。实施例7药材处方同实施例基质处方部分中和聚丙烯酸钠NP-700175g聚维酮K-9070g卡波姆98050g甘油1000g甘羟铝7gEDTA-2Nal.了g微粉硅胶50g酒石酸3g聚山梨酯-8040g纯化水适量制备方法同实施例1。实施例8药材处方同实施例基质处方聚丙烯酸钠FA-200175g聚维酮K-9070g卡波姆98060g甘油1000g氢氧化铝7.EDTA-2Nal.了g高岭土50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g纯化水适量制备方法同实施例1。实施例9药材处方同实施例基质处方聚丙烯酸钠FA-200175g聚乙烯醇70gCMC-Na60g甘油1000g氢氧化铝7.EDTA-2Nal.了g高岭土50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g纯化水适量制备方法同实施例1。实施例10药材处方同实施例基质处方部分中和聚丙烯酸钠NP-700285g聚维酮K-90115g卡波姆98095g甘油1660g甘羟铝12.5gEDTA-2Na3g微粉硅胶80g酒石酸4g聚山梨酯-8080g纯化水适量制备方法同实施例1。实验例11感观指标以巴布剂的外观和贴在皮肤上的舒适感和追随性为感观指标。皮肤舒适感通常是对膏体的黏性、拉伸性和回复性进行手感试验，以黏性大、具有较好的拉伸性和回复速度快为好。皮肤追随性是借鉴日本评价巴布膏剂的方法，即将成型巴布膏剂贴于手7腕背部，用力甩10下不脱落的方法。感觉指标能迅速判断产品质量状况，但是强调主观感受，受个体差异影响等因素制约，难以全面客观反映产品质量。实验例12黏附性试验(初黏力的测定)采用斜坡滚球测定，即将一不锈钢球从置于倾斜板上的供试品黏性面滚过，根据供试品黏性面能够粘住的最大球号钢球，评价其初黏性的大小。测定法试验前，除去供试品包装材料，使互不重叠在室温放置2小时以上。取跌打镇痛巴布剂3片，置于倾斜角15。倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将各品种项下规定的钢球，自斜面顶端自由滚下。3片巴布剂应有2片或2片以能在测试段上粘住钢球，如有1片不能粘住，再用较少一号钢球试验，应能粘住。如只有1片能粘住钢球，而另2片只能粘住较小一号的钢球，则应另取3片复试，3片均应能粘住钢球为符合规定。实验例13赋形性取跌打镇痛巴布剂1片，置37t:、相对湿度64%的恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24小时，膏面应无流淌现象。实验例14耐热试验可参照2005年版《中国药典》一部附录II项贴膏剂项下操作，将跌打镇痛巴布剂除去盖衬，置于12(TC恒温烘箱中加热0.5小时，取出放至室温，背衬材料应无膏体渗透现象，膏面仍光泽均匀，手触有黏性，黏着力符合规定要求。实验例15酸碱度试验取总混合膏适量，加入蒸馏水，搅拌使配成5X的混悬液，用精密pH计测定，记录数据。实验号123感观指标样品黏性较好，拉伸样品黏性较好，拉伸样品黏性较好，拉伸<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实验例16药效实验为观察本发明跌打镇痛巴布剂的抗炎、镇痛、活血化瘀等药理作用，应用二甲苯致小鼠耳肿胀试验、角叉菜胶致大鼠足肿胀实验及醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的增高实验，表明本发明跌打镇痛巴布剂对急性非特异炎症有明显的抑制作用，并能抑制棉球肉芽肿的形成，有一定的抗慢性炎症作用；通过应用热板法和扭体法实验，结果发明跌打镇痛巴布剂能够抑制冰醋酸所致小鼠扭体反应，提高小鼠热板痛阈值；并有良好的改善微循环作用。实验例17急性毒性试验应用大鼠进行急性毒性实验表明大鼠正常皮肤、破损皮肤给予最高浓度的跌打镇痛巴布剂局部用药10.59g生药/kg，一天2次，最大给药量为21.18g生药/kg/d，是临床成年人日常用量(0.0294g生药/kg)的720倍，连续观察14天。结果表明各组动物全身反应均无异常，摄食、饮水活动均正常，无一动物死亡，大鼠完整皮肤与破损皮肤均无皮肤急性吸收毒性。提示该药急性毒性低，临床用药安全。实验例18皮肤剌激性和过敏性试验本试验以家兔为对象观察了本发明跌打镇痛巴布剂对正常皮肤及破损皮肤经单次和多次给药后的剌激性反应，以豚鼠为对象观察了跌打镇痛巴布剂的皮肤过敏性试验，结果表明跌打镇痛巴布剂对皮肤未见有剌激性和过敏性反应，提示该药临床给药方法安全。实验例19长期毒性试验选用SD大鼠128只，按体重随机分成4组，即对照组、本发明跌打镇痛巴布剂低(0.588g生药/kg)、中(1.765g生药/kg)、高剂量组(5.295g生药/kg)，每组32只，雌雄各半。各给药组每天予以涂抹受试药一次，连续给药l个月。给药l个月后及恢复期(停药2周)后分别处死对照组、低、中、高剂量组各16只大鼠，共64只，雌雄各半。试验期间观察动物的外观、一般行为、体重变化、摄食饮水量，给药1个月后及恢复期(停药2周)对所剖杀动物进行血液学(RBC、HCT、MCV、MCH、MCHC、HB、PLT、CT、WBC及分类、网织红细胞、凝血时间等)和血清生化(AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、GLOB、A/G、TG、CHOL等)、脏器系数、病理组织学等指标检查。试验结果表明各组动物一般状态良好，外观体征、行为活动、体重增长均无异常变化；三个剂量组及对照组在给药1个月以及停药2周后的血液学检查、血液生化学检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织未见与药物相关的病理学变化。根据试验结果表明给予SD大鼠皮肤涂抹相当于临床剂量的20、60、180倍的本发明跌打镇痛巴布剂低、中、高剂量连续1个月，未发现其对动物外观、行为活动、体重、摄食量、饮水量、血液学、血生化学及各脏器指数、病理组织学产生异常的影响，停药恢复期也未见延迟性毒性反应，提示本发明跌打镇痛巴布剂临床应用的剂量安全性较高。权利要求一种跌打镇痛巴布剂，是将跌打镇痛膏的处方原料按巴布剂的工艺制成，由亲水性凝胶基质、无纺布背衬材料和跌打镇痛膏药物组成，其特征在于每70cm2的巴布剂涂布跌打镇痛膏药8～15g，膏药的组成重量百分比为药物8～25％，亲水性凝胶基质75～92％；所述的亲水性凝胶基质由黏着剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂、PH调节剂、表面活性剂、填充剂和纯化水组成；所述黏着剂是聚丙烯酸钠FA200、部分中和聚丙烯酸钠NP-700、聚维酮K-90、羧甲基纤维素钠、卡波姆980、聚乙烯醇或明胶中的一种或多种材料的组合；所述交联剂为甘羟铝、氢氧化铝、氯化铝或氧化铝；所述的pH调节剂为酒石酸、柠檬酸或乳酸；所述的保湿剂为甘油、丙二醇或聚乙二醇400；所述的填充剂为微粉硅胶、高岭土、交联聚维酮；所述的表面活性剂选自聚山梨酯-80或十二烷基硫酸钠；所述的亲水性凝胶基质优选下列重量百分比的组分组成部分中和聚丙烯酸钠4.50-7.00％，聚维酮1.50～2.50％，卡波姆1.15～2.20％，甘油25～40％，甘羟铝0.18～0.30％，EDTA-2Na0.02～0.10％，酒石酸0.05～0.15％，聚山梨酯-801.15～2.20％，微粉硅胶1.15～2.20％，纯化水42～65％；所述的跌打镇痛膏药的药物组成为土鳖虫48g，生草乌48g，炒马钱子48g，大黄48g，降香48g，两面针48g，黄芩48g，黄柏48g，虎杖15g，冰片24g，樟脑60g，薄荷脑30g，薄荷素油30g，水杨酸甲酯60g。2.根据权利要求1所述的一种跌打镇痛巴布剂，其特征在于所述膏药的组成重量百分比优选为药物1220%，亲水性凝胶基质8088%。3.—种用于制备权利要求1所述的跌打镇痛巴布剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)取樟脑60g、薄荷素油30g、冰片24g、薄荷脑30g和水杨酸甲酯60g混合溶解成油液①，备用；(2)取降香48g和土鳖虫48g粉碎成细粉，作为药材粉②备用；(3)其余药材，取生草乌48g、炒马钱子48g、两面针48g和黄柏48g四味药材加50%80%乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.101.15/6(TC的稠膏③，备用；(4)取大黄48g、黄芩48g和虎杖15g三味药材加50%80%乙醇提取二次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.101.15/60。C的稠膏④，备用；(5)取卡波姆980加入约20倍量的水中，边加边搅拌，溶胀过夜，备用⑤；(6)取酒石酸和聚山梨酯-80加剩余的纯化水，搅拌溶解，再加入聚维酮K-90，搅拌均匀，溶解完全，备用⑥；(7)取油液①，加入微粉硅胶搅拌均匀，加入降香等药材粉②和甘羟铝和聚丙烯酸钠NP-700，搅拌均匀，加入甘油，搅拌分散均匀，备用⑦；(8)把⑤和⑥搅拌混合后，加入⑦胶体中，搅拌均匀，依次加入生草乌等稠膏③、大黄等稠膏④，搅拌均匀，调整涂布厚度，最后涂布，切割，装袋，密封，放置固化，即得。4.根据权利要求3所述的跌打镇痛巴布剂的制备方法中，其特征在于步骤(3)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小时。5.根据权利要求3所述的跌打镇痛巴布剂的制备方法中，其特征在于步骤(4)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小时。全文摘要本发明涉及一种跌打镇痛巴布剂及其制备方法，该跌打镇痛巴布剂是将跌打镇痛膏的处方原料按巴布剂的工艺制成，其包括亲水性凝胶基质、无纺布背衬材料和跌打镇痛膏药物，跌打镇痛膏药物是由土鳖虫、生草乌、马钱子(炒)、大黄、降香、两面针、黄芩、黄柏、虎杖、冰片、樟脑、薄荷脑、薄荷素油和水杨酸甲酯组成；该巴布剂水溶性基质与水溶性、脂溶性药物相溶性好，基质载药量大，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点，该巴布剂较橡胶膏剂更易使皮肤角质层软化，有利于药物的透皮吸收，巴布剂透气性、对皮肤黏着性、保湿性均明显优于传统的橡胶膏剂，因而具有使用舒适、对皮肤刺激性小，可反复揭扯和敷贴，不污染衣物，无残留、使用后揭扯无痛感等优点。文档编号A61K31/045GK101780169SQ20101012360公开日2010年7月21日申请日期2010年3月10日优先权日2010年3月10日发明者王建平,黄杰伟申请人:广州白云山制药股份有限公司白云山何济公制药厂