2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途的制作方法
专利名称：2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为磷脂转移蛋白(Phospholipid transfer protein(PLTP))抑制剂和 / 或胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl ester transfer protein(CETP))抑制剂的 2，4， 5-三取代硒唑类化合物，以及它们的制备方法和在医疗领域的用途，特别是治疗和预防与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的各种疾病的用途，所述疾病包括动脉粥样硬化、心血管疾病和外周血管疾病等。
背景技术：
动脉粥样硬化导致的疾病是发达国家第一位的死亡原因。在我国，随着社会经济的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年来也显著增加。动脉粥样硬化病因、病理复杂，目前尚未完全阐明，但已知与下列因素密切相关血脂异常、高血压、糖尿病、 肥胖、吸烟等。在诸多因素中对动脉粥样硬化形成最重要的诱导因素是血脂异常。血脂异常主要表现为LDL胆固醇水平升高以及HDL胆固醇水平下降。磷脂转移蛋白(PLTP)以前称作脂肪转移蛋白II，是存在于血浆中的糖蛋白，能在磷脂囊泡和高密度脂蛋白(high-density Iipoprotein(HDL))间以及主要的脂蛋白间介导磷脂的净转移和交换。PLTP含476个氨基酸残基，分布在所有组织中，在胎盘、胰腺、脂肪组织和肺中高表达，在肝脏、肾和心脏中低表达，生物合成主要是在肝脏和脂肪组织中完成。 血浆中存在两种PLTP，一种高活性形式(与apo E结合)，一种低活性形式(与apo A-I结合)，高活性形式在血菜中占 46% (Tol, Α. V. 2002 Janis Μ. T.，Siggins S.，Tahvanainen E.，et al. J. Lipid. Res. 2004 ；45 (12) =2303-2309)。PLTP 对脂蛋白的代谢有非常重要的作用。PLTP在脂蛋白代谢中的主要作用有三个一是磷脂转移活性，即从脂解中的乳糜微粒、极低密度脂蛋白(verylow-density Iipoprotein(VLDL))和低密度脂蛋白 (low-density Iipoprotein(LDL))的表面残粒向HDL转移磷脂，使HDL颗粒增大；二是重塑HDL，即调节HDL颗粒大小和亚类组成，介导两个HDL3颗粒的融合，产生大颗粒HDL2和 pre-β -HDL，而且磷脂转移是重塑HDL的先决条件，pre-β-HDL在胆固醇逆向转运过程中是胆固醇的有效接受体；三是调节肝细胞分泌载脂蛋白B (apoB)，增加血液中VLDL的含量， PLTP缺乏可导致VLDL分泌的减少。另外参与维生素E从脂蛋白向细胞膜的转移，活性减小时可使含apo B脂蛋白(VLDL和LDL)中的VE含量增加，脂蛋白的抗氧化作用增强；PLTP还有转移脂多糖的活性，增强机体对炎症的反应(Huuskonen J. ,Olkkonen V. M. ,Jauhiainen M.，Ehnholm C.Atherosclerosis 2001，155，269-281 ；Albers J. J.，Cheung Μ. C. Current Opinion in Lipidology 2004,15,255-260 ；Huuskonen J. ,Olkkonen V. M·, Ehnholm C. et al. Biochemistry 2000，39，16092-16098)。PLTP和CETP同属于脂肪转运/脂多糖结合蛋白家族，该蛋白家族有四个成员，其它成员为杀菌渗透性增强蛋白(bactericidal permeabilityincreasing protein (BPI)) 和脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide bindingprotein(LBP))。CETP 以前称作脂肪转移蛋白I，介导胆固醇酯等中性脂肪从HDL向LDL的转移，结果使HDL颗粒减小。发现人遗传性缺失CETP造成HDL水平显著升高，LDL水平中等程度下降，引发了 CETP抑制剂的研究和开发(Brown Μ. L. , Inazu Α. , Hesler C. B. et al. Nature 1989，342，448-451)。 临床研究表明CETP抑制剂可以升高HDL，用于动脉粥样硬化的预防和治疗，CETP抑制剂 Torcetrapib (Brousseau Μ. E.，Schaefer E. J.，Wolfe M. L. et al. N. Engl. J. Med. 2004, 350,1505-1515)禾口 JTT—705(deGrooth G. J., Kuivenhoven J.Α., Stalenhoef Α. F. et al. Circulation 2002，105，2159-2165)分别处于三期和二期临床研究中，Torcetrapib 在三期临床研究中与阿托伐他汀(Atorvastatin)联合用于抗动脉粥样硬化和血脂异常治疗。在这四个成员中，只有人的BPI报导了 X射线衍射晶体结构。BPI的晶体结构显示其为回飞棒形状，由两个亚单位组成，呈现假对称的结构。在回飞棒的两个凹陷面分别有两个非极性口袋，每个口袋结合一个的卵磷脂分子，主要与磷脂的酰基链相互作用，推测在生理过程中BPI与脂多糖的酰基链相结合。由BPI的结构可以推测该脂肪转运蛋白家族脂肪转运的机理，两个非极性口袋是其主要的功能结构(Beamer L. J. , Carroll S. F.， Eisenberg D. Science 1997，276，1861-1864)。Huuskonen 等人以 BPI 为模板蛋白同源模建了 PLTP的结构，氨基酸定位突变研究表明PLTP的N端口袋对磷脂转移活性至关重要，C端口袋主要功能是与 HDL 结合(HuuskonenJ.，Wohlfahrt G.，Jauhiainen M. et al. J. lipid Res.1999,40,1123-1130 ；Ponsin G.，Qu S.J.，Fan H. Ζ. et al. Biochemistry 2003,42, 4444-4451)。流行病学研究结果表明，冠状动脉疾病患者血浆中PLTP的含量显著高于控制组 5对22. 4pmol/yL/h ；P < 0. 0001)。血浆中PLTP的含量最高的五分之一人群比含量最
低的五分之一人群患冠状动脉疾病的几率高出1.9倍。多变量回归分析表明在校正了年龄、血浆脂肪、吸烟、糖尿病、高血压等因素后，PLTP活性是冠心病预测的独立影响因子。血浆中磷脂转移蛋白水平的升高对冠状动脉疾病是一个危险因素(Schlitt A. , Bickel C.， Thumma P. et al. Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2003，23 (10)，1857-62.)。血浆PLTP 活性在I期和I I期糖尿病、肥胖症和胰岛素耐受症患者中是升高的(Tol，A. 1 200 。过量表达人PLTP的转基因小鼠血浆PLTP活性水平升高2. 5 4. 5倍，导致血浆HDL胆固醇水平与野生型动物相比降低30 40%，同时增强了 pro-β -HDL的形成能力(Van Haperen R.， van Tol A. Vermeulen P. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000，20，1082-1088)。 在LDL受体缺失的杂合子小鼠体内过量表达PLTP，导致PLTP活性提高1. 3 2倍，剂量依赖性地增加动脉粥样硬化损伤(Yang X. P.，Yan D.，QiaoC. et al. Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2003，23，1601-1607)。PLTP基因敲除小鼠肝脏中载脂蛋白B分泌减少，导致VLDL分泌减少，脂蛋白抗氧化能力增强，改善了 HDL的抗炎作用，使其受到动脉粥样硬化的损伤显著减少(Jiang X. C.，Zhou H. W. Curr. Opin. Lipidol. 2006，17，302-308 Jiang X. C.，Qin S.，Qiao C. et al. Nat. Med. 2001，7，847-852.)。给PLTP缺失小鼠喂养高脂肪食物没有引起血浆脂蛋白异常，但是阻碍了所有主要血浆磷脂从VLDL向HDL的转移，显著减小HDL的水平(Jiang， X. C. ；Bruce, C. ；Mar, J. et al. J. Clin. Invest. 1999，103，907-914.)。PLTP 过量表达的小鼠肝脏分泌VLDL增长48%，从反方面证明了 PLTP对VLDL分泌的关键作用(Lie J. , de CromR. , van G. Τ. et al. J. Lipid Res. 2002，43 (11)，1875-80)。PLTP 缺乏状态增强血菜脂蛋白抗氧化能力的原因是增加了维生素E的积累，增加了维生素E在致动脉粥样硬化的脂蛋白 (LDL和 VLDL)中的生物利用度(Jiang X. C. ,Tall A. R.，Qin S. et al. J. Biol. Chem. 2002， 277 (35)，31850-56)。Schlitt等人报导缺失PLTP的小鼠机体抗炎能力增强(Schlitt A.， Liu J. , Yan D. et al. Biochim Biophys Acta. 2005，1733 U—3)，187—91)。综上所述，降低血浆PLTP活性具有抗动脉粥样硬化作用，其作用机理至少有以下三个减少肝脏载脂蛋白B的分泌，使VLDL分泌水平下降；增强LDL的抗氧化作用，减轻由于LDL被氧化而导致的动脉粥样硬化形成；增强机体抗炎能力，减轻由于炎症诱发的动脉粥样硬化损伤。所以，PLTP抑制剂是预防和治疗动脉粥样硬化的新药物靶标。PLTP和CETP同为脂肪转移/脂多糖结合蛋白家族成员，研究表明两者在生理功能上没有交叉，降低PLTP活性可以减少VLDL的分泌，而降低CETP活性可以升高HDL胆固醇水平，这两方面对动脉粥样硬化预防和治疗都是有利的，所以Jiang等人提出PLTP和 CETP双重抑制剂是一个有希望的动脉粥样硬化治疗靶标(Jiang X. C. ,Tall A. R. PCT Int. App 1. WO 2002068450 Jiang X. C.，Zhou H. W. Curr. Opin. Lipidol. 2006,17, 302-308) N- {2- [2- (2，2- 二甲基-丙酰胺)-苯基二硫基]-苯基} -2，2- 二甲基-丙酰胺是目前文献中报导的唯一一个PLTP抑制剂，并且是PLTP和CETP双重抑制剂，对两者抑制的Ki值分别为 15 μ M 和 13 μ M(W0 2002068450)。 研究表明，PLTP选择性抑制剂、PLTP和CETP双重抑制剂以及CETP选择性抑制剂均可用于治疗和预防哺乳动物(包括但不限于人)患有的与血浆PLTP和/或血浆CETP活性升高相关的各种疾病如动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。本领域仍然需要有新的磷脂转移蛋白抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发磷脂转移蛋白抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白抑制剂，通过抑制磷脂转移蛋白活性和/或抑制胆固醇酯转移蛋白活性，调节相关脂蛋白的代谢，治疗和预防各种与血浆磷脂转移蛋白活性升高和/或血浆胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病。本发明人经过研究发现，本发明提供的式I化合物具有有效的抑制磷脂转移蛋白和/或抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，从而可以降低肝脏VLDL的分泌和/或升高HDL胆固醇的水平，进而可以用于治疗和预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的各种疾病。本发明基于上述发现而得以完成。发明概述本发明第一方面提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于以下a)至e)中任一项或多项a)Rl选自苯基、苯基-C1-C6烷基-、C1-C22烷基，其中所述的苯基未被取代或被1_3 个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6商代烷基，并且其中所述的烷基任选被羟基、-0- (C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH- (C1-C4)-烷基、或_N_[ (C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基任选被-0-、-S-、-NH-, -C00-、或-CONH-所间隔；b)R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1 个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代轻基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；c)R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基-；d)R5选自C1-C8烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、 2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代羟基、甲氧基、C1-C6烷氧基、商素、硝基、氨基、氰基；e)X为-(C = 0)-。
3.根据权利要求1的式I化合物，其为以下式Ia化合物
4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物，其选自(1)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；(2)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(3)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；(4)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；(5)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺；(6)N- [5-苄基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4- 二羟基苯甲酰胺；(7)N- [5-苄基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺;(8)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺；(9)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)_1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；(10)N-[5-乙基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(11)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)_1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(12)N- [5-乙基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；(13)N- [5-乙基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(14)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；(15)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；(16)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(17)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1,3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(18)N-[5- 丁基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯酰胺；(19)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺；(20)N- [5- 丁基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(21)N-[4,5- 二苯基-1,3-硒唑-2-基]_3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(22)N- [4，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺；(23)N- [4，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；(24)N- W，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；和(25)N- W，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4- 二羟基苯甲酰胺， 或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
5.制备权利要求1至4任一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤 ⑴在高温(例如50-120 V，例如60-100 V，例如70—90 V，例如约75—85 °C )下，在载体存在下，使C1-C6烷酸铵和硒氰酸钾与
6.权利要求5的的方法，其特征在于以下a)至g)中任一项或多项a)所述的载体选自A1203、Si02、或其组合；b)所述的C1-C6烷酸铵是醋酸铵；c)所述的C1-C6烷酸铵使用A1203作为载体；d)所述的硒氰酸钾使用Si02作为载体；e)所述的羰基活化剂是N，N-二甲氨基-吡啶；f)所述的缚酸剂是三乙胺；g)所述的惰性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其组合。
7.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的至少一种权利要求1-4任一项所述的式I化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-4任一项所述的式I化合物或者权利要求7所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症选自动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。
10.在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的至少一种权利要求1-4任一项所述的式I化合物或者权利要求7所述药物组合物。
11.权利要求10的方法，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症选自动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、 高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。
12.用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的权利要求1-4任一项所述的式I化合物或者权利要求7所述药物组合物。
全文摘要
本发明涉及2，4，5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途。具体地，本发明涉及以下式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中各取代基如说明书所述。本发明还涉及制备式I化合物的方法，包含式I化合物的药物组合物，式I化合物或药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明提供的式I化合物具有抑制血浆PLTP活性和/或CETP活性的有益作用并由此可用于疾病的治疗。
文档编号A61P7/00GK102190632SQ20101012414
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者凌翠, 李松, 肖军海, 蒋宪成, 谢云德, 郑志兵, 钟武 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及作为磷脂转移蛋白(Phospholipid transfer protein(PLTP))抑制剂和 / 或胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl ester transfer protein(CETP))抑制剂的 2，4， 5-三取代硒唑类化合物，以及它们的制备方法和在医疗领域的用途，特别是治疗和预防与血浆PLTP活性升高相关和/或与血浆CETP活性升高相关的各种疾病的用途，所述疾病包括动脉粥样硬化、心血管疾病和外周血管疾病等。
背景技术：
动脉粥样硬化导致的疾病是发达国家第一位的死亡原因。在我国，随着社会经济的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年来也显著增加。动脉粥样硬化病因、病理复杂，目前尚未完全阐明，但已知与下列因素密切相关血脂异常、高血压、糖尿病、 肥胖、吸烟等。在诸多因素中对动脉粥样硬化形成最重要的诱导因素是血脂异常。血脂异常主要表现为LDL胆固醇水平升高以及HDL胆固醇水平下降。磷脂转移蛋白(PLTP)以前称作脂肪转移蛋白II，是存在于血浆中的糖蛋白，能在磷脂囊泡和高密度脂蛋白(high-density Iipoprotein(HDL))间以及主要的脂蛋白间介导磷脂的净转移和交换。PLTP含476个氨基酸残基，分布在所有组织中，在胎盘、胰腺、脂肪组织和肺中高表达，在肝脏、肾和心脏中低表达，生物合成主要是在肝脏和脂肪组织中完成。 血浆中存在两种PLTP，一种高活性形式(与apo E结合)，一种低活性形式(与apo A-I结合)，高活性形式在血菜中占 46% (Tol, Α. V. 2002 Janis Μ. T.，Siggins S.，Tahvanainen E.，et al. J. Lipid. Res. 2004 ；45 (12) =2303-2309)。PLTP 对脂蛋白的代谢有非常重要的作用。PLTP在脂蛋白代谢中的主要作用有三个一是磷脂转移活性，即从脂解中的乳糜微粒、极低密度脂蛋白(verylow-density Iipoprotein(VLDL))和低密度脂蛋白 (low-density Iipoprotein(LDL))的表面残粒向HDL转移磷脂，使HDL颗粒增大；二是重塑HDL，即调节HDL颗粒大小和亚类组成，介导两个HDL3颗粒的融合，产生大颗粒HDL2和 pre-β -HDL，而且磷脂转移是重塑HDL的先决条件，pre-β-HDL在胆固醇逆向转运过程中是胆固醇的有效接受体；三是调节肝细胞分泌载脂蛋白B (apoB)，增加血液中VLDL的含量， PLTP缺乏可导致VLDL分泌的减少。另外参与维生素E从脂蛋白向细胞膜的转移，活性减小时可使含apo B脂蛋白(VLDL和LDL)中的VE含量增加，脂蛋白的抗氧化作用增强；PLTP还有转移脂多糖的活性，增强机体对炎症的反应(Huuskonen J. ,Olkkonen V. M. ,Jauhiainen M.，Ehnholm C.Atherosclerosis 2001，155，269-281 ；Albers J. J.，Cheung Μ. C. Current Opinion in Lipidology 2004,15,255-260 ；Huuskonen J. ,Olkkonen V. M·, Ehnholm C. et al. Biochemistry 2000，39，16092-16098)。PLTP和CETP同属于脂肪转运/脂多糖结合蛋白家族，该蛋白家族有四个成员，其它成员为杀菌渗透性增强蛋白(bactericidal permeabilityincreasing protein (BPI)) 和脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide bindingprotein(LBP))。CETP 以前称作脂肪转移蛋白I，介导胆固醇酯等中性脂肪从HDL向LDL的转移，结果使HDL颗粒减小。发现人遗传性缺失CETP造成HDL水平显著升高，LDL水平中等程度下降，引发了 CETP抑制剂的研究和开发(Brown Μ. L. , Inazu Α. , Hesler C. B. et al. Nature 1989，342，448-451)。 临床研究表明CETP抑制剂可以升高HDL，用于动脉粥样硬化的预防和治疗，CETP抑制剂 Torcetrapib (Brousseau Μ. E.，Schaefer E. J.，Wolfe M. L. et al. N. Engl. J. Med. 2004, 350,1505-1515)禾口 JTT—705(deGrooth G. J., Kuivenhoven J.Α., Stalenhoef Α. F. et al. Circulation 2002，105，2159-2165)分别处于三期和二期临床研究中，Torcetrapib 在三期临床研究中与阿托伐他汀(Atorvastatin)联合用于抗动脉粥样硬化和血脂异常治疗。在这四个成员中，只有人的BPI报导了 X射线衍射晶体结构。BPI的晶体结构显示其为回飞棒形状，由两个亚单位组成，呈现假对称的结构。在回飞棒的两个凹陷面分别有两个非极性口袋，每个口袋结合一个的卵磷脂分子，主要与磷脂的酰基链相互作用，推测在生理过程中BPI与脂多糖的酰基链相结合。由BPI的结构可以推测该脂肪转运蛋白家族脂肪转运的机理，两个非极性口袋是其主要的功能结构(Beamer L. J. , Carroll S. F.， Eisenberg D. Science 1997，276，1861-1864)。Huuskonen 等人以 BPI 为模板蛋白同源模建了 PLTP的结构，氨基酸定位突变研究表明PLTP的N端口袋对磷脂转移活性至关重要，C端口袋主要功能是与 HDL 结合(HuuskonenJ.，Wohlfahrt G.，Jauhiainen M. et al. J. lipid Res.1999,40,1123-1130 ；Ponsin G.，Qu S.J.，Fan H. Ζ. et al. Biochemistry 2003,42, 4444-4451)。流行病学研究结果表明，冠状动脉疾病患者血浆中PLTP的含量显著高于控制组 5对22. 4pmol/yL/h ；P < 0. 0001)。血浆中PLTP的含量最高的五分之一人群比含量最
低的五分之一人群患冠状动脉疾病的几率高出1.9倍。多变量回归分析表明在校正了年龄、血浆脂肪、吸烟、糖尿病、高血压等因素后，PLTP活性是冠心病预测的独立影响因子。血浆中磷脂转移蛋白水平的升高对冠状动脉疾病是一个危险因素(Schlitt A. , Bickel C.， Thumma P. et al. Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2003，23 (10)，1857-62.)。血浆PLTP 活性在I期和I I期糖尿病、肥胖症和胰岛素耐受症患者中是升高的(Tol，A. 1 200 。过量表达人PLTP的转基因小鼠血浆PLTP活性水平升高2. 5 4. 5倍，导致血浆HDL胆固醇水平与野生型动物相比降低30 40%，同时增强了 pro-β -HDL的形成能力(Van Haperen R.， van Tol A. Vermeulen P. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000，20，1082-1088)。 在LDL受体缺失的杂合子小鼠体内过量表达PLTP，导致PLTP活性提高1. 3 2倍，剂量依赖性地增加动脉粥样硬化损伤(Yang X. P.，Yan D.，QiaoC. et al. Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2003，23，1601-1607)。PLTP基因敲除小鼠肝脏中载脂蛋白B分泌减少，导致VLDL分泌减少，脂蛋白抗氧化能力增强，改善了 HDL的抗炎作用，使其受到动脉粥样硬化的损伤显著减少(Jiang X. C.，Zhou H. W. Curr. Opin. Lipidol. 2006，17，302-308 Jiang X. C.，Qin S.，Qiao C. et al. Nat. Med. 2001，7，847-852.)。给PLTP缺失小鼠喂养高脂肪食物没有引起血浆脂蛋白异常，但是阻碍了所有主要血浆磷脂从VLDL向HDL的转移，显著减小HDL的水平(Jiang， X. C. ；Bruce, C. ；Mar, J. et al. J. Clin. Invest. 1999，103，907-914.)。PLTP 过量表达的小鼠肝脏分泌VLDL增长48%，从反方面证明了 PLTP对VLDL分泌的关键作用(Lie J. , de CromR. , van G. Τ. et al. J. Lipid Res. 2002，43 (11)，1875-80)。PLTP 缺乏状态增强血菜脂蛋白抗氧化能力的原因是增加了维生素E的积累，增加了维生素E在致动脉粥样硬化的脂蛋白 (LDL和 VLDL)中的生物利用度(Jiang X. C. ,Tall A. R.，Qin S. et al. J. Biol. Chem. 2002， 277 (35)，31850-56)。Schlitt等人报导缺失PLTP的小鼠机体抗炎能力增强(Schlitt A.， Liu J. , Yan D. et al. Biochim Biophys Acta. 2005，1733 U—3)，187—91)。综上所述，降低血浆PLTP活性具有抗动脉粥样硬化作用，其作用机理至少有以下三个减少肝脏载脂蛋白B的分泌，使VLDL分泌水平下降；增强LDL的抗氧化作用，减轻由于LDL被氧化而导致的动脉粥样硬化形成；增强机体抗炎能力，减轻由于炎症诱发的动脉粥样硬化损伤。所以，PLTP抑制剂是预防和治疗动脉粥样硬化的新药物靶标。PLTP和CETP同为脂肪转移/脂多糖结合蛋白家族成员，研究表明两者在生理功能上没有交叉，降低PLTP活性可以减少VLDL的分泌，而降低CETP活性可以升高HDL胆固醇水平，这两方面对动脉粥样硬化预防和治疗都是有利的，所以Jiang等人提出PLTP和 CETP双重抑制剂是一个有希望的动脉粥样硬化治疗靶标(Jiang X. C. ,Tall A. R. PCT Int. App 1. WO 2002068450 Jiang X. C.，Zhou H. W. Curr. Opin. Lipidol. 2006,17, 302-308) N- {2- [2- (2，2- 二甲基-丙酰胺)-苯基二硫基]-苯基} -2，2- 二甲基-丙酰胺是目前文献中报导的唯一一个PLTP抑制剂，并且是PLTP和CETP双重抑制剂，对两者抑制的Ki值分别为 15 μ M 和 13 μ M(W0 2002068450)。 研究表明，PLTP选择性抑制剂、PLTP和CETP双重抑制剂以及CETP选择性抑制剂均可用于治疗和预防哺乳动物(包括但不限于人)患有的与血浆PLTP和/或血浆CETP活性升高相关的各种疾病如动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。本领域仍然需要有新的磷脂转移蛋白抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发磷脂转移蛋白抑制剂和/或胆固醇酯转移蛋白抑制剂，通过抑制磷脂转移蛋白活性和/或抑制胆固醇酯转移蛋白活性，调节相关脂蛋白的代谢，治疗和预防各种与血浆磷脂转移蛋白活性升高和/或血浆胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病。本发明人经过研究发现，本发明提供的式I化合物具有有效的抑制磷脂转移蛋白和/或抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，从而可以降低肝脏VLDL的分泌和/或升高HDL胆固醇的水平，进而可以用于治疗和预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的各种疾病。本发明基于上述发现而得以完成。发明概述本发明第一方面提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于以下a)至e)中任一项或多项a)Rl选自苯基、苯基-C1-C6烷基-、C1-C22烷基，其中所述的苯基未被取代或被1_3 个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6商代烷基，并且其中所述的烷基任选被羟基、-0- (C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH- (C1-C4)-烷基、或_N_[ (C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基任选被-0-、-S-、-NH-, -C00-、或-CONH-所间隔；b)R2选自苯基、和C1-C6烷基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1 个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代轻基、甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；c)R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基-；d)R5选自C1-C8烷基和苯基，其中所述的苯基未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、 2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代羟基、甲氧基、C1-C6烷氧基、商素、硝基、氨基、氰基；e)X为-(C = 0)-。
3.根据权利要求1的式I化合物，其为以下式Ia化合物
4.根据权利要求1至3任一项的式I化合物，其选自(1)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；(2)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(3)N-[5-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；(4)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；(5)N- [5-苄基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-硝基苯甲酰胺；(6)N- [5-苄基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4- 二羟基苯甲酰胺；(7)N- [5-苄基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺;(8)N-[5-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-己酰胺；(9)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)_1，3-硒唑-2-基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；(10)N-[5-乙基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(11)N-[5-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)_1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(12)N- [5-乙基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；(13)N- [5-乙基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(14)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]_3，4- 二甲氧基苯甲酰胺；(15)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-苯甲酰胺；(16)N- [5- 丁基-4- (4-甲氧基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(17)N-[5-丁基-4-(4-甲氧基-苯基)-1,3-硒唑-2-基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(18)N-[5- 丁基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯酰胺；(19)N-[5-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-乙酰胺；(20)N- [5- 丁基-4- (4-羟基-苯基)-1，3-硒唑-2-基]-4-氯苯甲酰胺；(21)N-[4,5- 二苯基-1,3-硒唑-2-基]_3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；(22)N- [4，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-苯甲酰胺；(23)N- [4，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三氟苯甲酰胺；(24)N- W，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；和(25)N- W，5- 二苯基-1，3-硒唑-2-基]-3，4- 二羟基苯甲酰胺， 或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
5.制备权利要求1至4任一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤 ⑴在高温(例如50-120 V，例如60-100 V，例如70—90 V，例如约75—85 °C )下，在载体存在下，使C1-C6烷酸铵和硒氰酸钾与
6.权利要求5的的方法，其特征在于以下a)至g)中任一项或多项a)所述的载体选自A1203、Si02、或其组合；b)所述的C1-C6烷酸铵是醋酸铵；c)所述的C1-C6烷酸铵使用A1203作为载体；d)所述的硒氰酸钾使用Si02作为载体；e)所述的羰基活化剂是N，N-二甲氨基-吡啶；f)所述的缚酸剂是三乙胺；g)所述的惰性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、或其组合。
7.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的至少一种权利要求1-4任一项所述的式I化合物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-4任一项所述的式I化合物或者权利要求7所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症选自动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。
10.在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的至少一种权利要求1-4任一项所述的式I化合物或者权利要求7所述药物组合物。
11.权利要求10的方法，其中所述的与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症选自动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常症、高脂血症、 高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、高血压、糖尿病血管并发症、肥胖症或内毒素性血症等。
12.用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的权利要求1-4任一项所述的式I化合物或者权利要求7所述药物组合物。
全文摘要
本发明涉及2，4，5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途。具体地，本发明涉及以下式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中各取代基如说明书所述。本发明还涉及制备式I化合物的方法，包含式I化合物的药物组合物，式I化合物或药物组合物在制备用于治疗和/或预防与磷脂转移蛋白活性升高和/或胆固醇酯转移蛋白活性升高相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明提供的式I化合物具有抑制血浆PLTP活性和/或CETP活性的有益作用并由此可用于疾病的治疗。
文档编号A61P7/00GK102190632SQ20101012414
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者凌翠, 李松, 肖军海, 蒋宪成, 谢云德, 郑志兵, 钟武 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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