依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
依达拉奉(edaravone)是日本三菱株式会社研发的新一代中枢神经用药，主要用于脑梗死急性期产生的神经症状、日常生活动作障碍及功能障碍，还可用于蛛网膜下腔出血的治疗。其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，结构式为
权利要求
1. 一系列含依达拉奉的衍生物，其特征在于该衍生物具有下列通式(I)
2.权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)将依达拉奉(II)在第一有机溶剂中与光气或者三光气反应形成氯甲酰依达拉奉酯(III)，光气或者三光气的用量为依达拉奉摩尔数的1-20倍，第一有机溶剂用量为依达拉奉(II)重量的3-50倍，反应中加有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70°C -回流温度；(2)再将步骤(1)所得物在第一有机溶剂中用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物取代卤原子，得化合物(IV)，其中六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物的用量为依达拉奉摩尔数的 1-20倍，第一有机溶剂用量为依达拉奉(II)重量的3-50倍，反应温度为-30°C -80°C ；(3)然后将步骤( 所得化合物(IV)在水或第二有机溶剂中与相应的酸HB成盐，最后得到衍生物(I)；用水做溶剂时，通过冷冻干燥得衍生物(I)，水的用量为化合物(IV)重量的3-50倍；用第二有机溶剂时，所得结晶通过过滤，干燥得衍生物(I)，干燥在减压或常压下进行，第二有机溶剂的用量为化合物(IV)重量的3-50倍。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，光气或者三光气的用量为依达拉奉摩尔数的1-3倍量，反应温度为-15-5 0C ；步骤O)中，六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物的用量为依达拉奉摩尔数的1-3倍量，反应温度为-15-5°C。
4.权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于所述方法过程如下(1)用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物在第一有机溶剂中与光气或者三光气反应形成 1-氯甲酰哌嗪类化合物(V)，光气或者三光气的用量为六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物摩尔数的1-20倍，第一有机溶剂用量为六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物重量的3-50倍，反应中加有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70°C -回流温度；(2)再将步骤(1)所得的1-氯甲酰哌嗪类化合物(V)在第一有机溶剂中与依达拉奉 (II)反应，得化合物(IV)，其中1-氯甲酰哌嗪类化合物(V)的用量为依达拉奉摩尔数的 1-20倍，第一有机溶剂用量为依达拉奉(II)重量的3-50倍，反应中加入有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70°C -回流温度；(3)然后将步骤( 所得化合物(IV)在水或第二有机溶剂中与相应的酸HB成盐，最后得到衍生物(I)；用水做溶剂时，通过冷冻干燥得衍生物(I)，水的用量为化合物(IV)重量的3-50倍；用第二有机溶剂时，所得结晶通过过滤，干燥得衍生物(I)，干燥在减压或常压下进行，第二有机溶剂的用量为化合物(IV)重量的3-50倍。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，光气或者三光气的用量为六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物摩尔数的1-3倍量，反应温度为-15-5°C ；步骤( 中，1-氯甲酰哌嗪类化合物的用量为依达拉奉摩尔数的1-3倍量，反应温度为 20-40 "C。
6.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为吡啶类或叔胺类的含氮有机化合物；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠；所述有机碱或无机碱的用量为依 达拉奉或者六水哌嗪、哌嗪、哌嗪类衍生物摩尔数的1-30倍量。
7.根据权利要求6项所述的合成方法，其特征在于所述吡啶类或叔胺类的含氮有机化合物选自吡啶、DMAP、4-PPY、三甲胺或三乙胺；所述有机碱或无机碱的用量为依达拉奉或者六水哌嗪、哌嗪、哌嗪类衍生物摩尔数的1-3倍量。
8.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于(1)所述的第一有机溶剂为不含活泼氢的有机溶剂，包括含卤素的有机溶剂二氯甲烷、 氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂乙腈、丙酮、DMF、DMS0、THF或乙醚；(2)所述的第二有机溶剂为第一有机溶剂或含有醇羟基的有机溶剂甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇或酯类有机溶剂甲酸甲酯、乙酸乙酯。
9.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于所述的第一有机溶剂的用量为依达拉奉重量的5-20倍；所述用水做溶剂时，水的用量为化合物(IV)重量的5-20倍量；所述用第二有机溶剂做溶剂时，第二有机溶剂的用量为化合物(IV)重量的5-20倍。
10.权利要求1所述的依达拉奉的衍生物(I)在制备对动物及人产生脑保护作用的注射和口服药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一系列可与酸成盐形成水溶性物质的依达拉奉氨基碳酸酯类衍生物及其制备方法，该类水溶性物质具有通式(I)，其中R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基。HB表示能与含氮有机基团成盐的酸。该类化合物具有良好的水溶性，在动物体内能发挥与依达拉奉相同的脑保护作用。
文档编号A61K31/496GK102190622SQ20101012422
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者徐璐, 李勤耕, 王涛, 甘永军, 谢守全, 陈大海, 高宏伟 申请人:李勤耕
技术领域：
本发明涉及一系列依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
依达拉奉(edaravone)是日本三菱株式会社研发的新一代中枢神经用药，主要用于脑梗死急性期产生的神经症状、日常生活动作障碍及功能障碍，还可用于蛛网膜下腔出血的治疗。其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，结构式为
权利要求
1. 一系列含依达拉奉的衍生物，其特征在于该衍生物具有下列通式(I)
2.权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)将依达拉奉(II)在第一有机溶剂中与光气或者三光气反应形成氯甲酰依达拉奉酯(III)，光气或者三光气的用量为依达拉奉摩尔数的1-20倍，第一有机溶剂用量为依达拉奉(II)重量的3-50倍，反应中加有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70°C -回流温度；(2)再将步骤(1)所得物在第一有机溶剂中用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物取代卤原子，得化合物(IV)，其中六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物的用量为依达拉奉摩尔数的 1-20倍，第一有机溶剂用量为依达拉奉(II)重量的3-50倍，反应温度为-30°C -80°C ；(3)然后将步骤( 所得化合物(IV)在水或第二有机溶剂中与相应的酸HB成盐，最后得到衍生物(I)；用水做溶剂时，通过冷冻干燥得衍生物(I)，水的用量为化合物(IV)重量的3-50倍；用第二有机溶剂时，所得结晶通过过滤，干燥得衍生物(I)，干燥在减压或常压下进行，第二有机溶剂的用量为化合物(IV)重量的3-50倍。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，光气或者三光气的用量为依达拉奉摩尔数的1-3倍量，反应温度为-15-5 0C ；步骤O)中，六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物的用量为依达拉奉摩尔数的1-3倍量，反应温度为-15-5°C。
4.权利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于所述方法过程如下(1)用六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物在第一有机溶剂中与光气或者三光气反应形成 1-氯甲酰哌嗪类化合物(V)，光气或者三光气的用量为六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物摩尔数的1-20倍，第一有机溶剂用量为六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物重量的3-50倍，反应中加有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70°C -回流温度；(2)再将步骤(1)所得的1-氯甲酰哌嗪类化合物(V)在第一有机溶剂中与依达拉奉 (II)反应，得化合物(IV)，其中1-氯甲酰哌嗪类化合物(V)的用量为依达拉奉摩尔数的 1-20倍，第一有机溶剂用量为依达拉奉(II)重量的3-50倍，反应中加入有机碱或无机碱作催化剂或附酸剂，反应温度为-70°C -回流温度；(3)然后将步骤( 所得化合物(IV)在水或第二有机溶剂中与相应的酸HB成盐，最后得到衍生物(I)；用水做溶剂时，通过冷冻干燥得衍生物(I)，水的用量为化合物(IV)重量的3-50倍；用第二有机溶剂时，所得结晶通过过滤，干燥得衍生物(I)，干燥在减压或常压下进行，第二有机溶剂的用量为化合物(IV)重量的3-50倍。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中，光气或者三光气的用量为六水哌嗪、哌嗪或哌嗪类衍生物摩尔数的1-3倍量，反应温度为-15-5°C ；步骤( 中，1-氯甲酰哌嗪类化合物的用量为依达拉奉摩尔数的1-3倍量，反应温度为 20-40 "C。
6.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为吡啶类或叔胺类的含氮有机化合物；所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠；所述有机碱或无机碱的用量为依 达拉奉或者六水哌嗪、哌嗪、哌嗪类衍生物摩尔数的1-30倍量。
7.根据权利要求6项所述的合成方法，其特征在于所述吡啶类或叔胺类的含氮有机化合物选自吡啶、DMAP、4-PPY、三甲胺或三乙胺；所述有机碱或无机碱的用量为依达拉奉或者六水哌嗪、哌嗪、哌嗪类衍生物摩尔数的1-3倍量。
8.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于(1)所述的第一有机溶剂为不含活泼氢的有机溶剂，包括含卤素的有机溶剂二氯甲烷、 氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂乙腈、丙酮、DMF、DMS0、THF或乙醚；(2)所述的第二有机溶剂为第一有机溶剂或含有醇羟基的有机溶剂甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇或酯类有机溶剂甲酸甲酯、乙酸乙酯。
9.根据权利要求2或4所述的合成方法，其特征在于所述的第一有机溶剂的用量为依达拉奉重量的5-20倍；所述用水做溶剂时，水的用量为化合物(IV)重量的5-20倍量；所述用第二有机溶剂做溶剂时，第二有机溶剂的用量为化合物(IV)重量的5-20倍。
10.权利要求1所述的依达拉奉的衍生物(I)在制备对动物及人产生脑保护作用的注射和口服药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一系列可与酸成盐形成水溶性物质的依达拉奉氨基碳酸酯类衍生物及其制备方法，该类水溶性物质具有通式(I)，其中R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基。HB表示能与含氮有机基团成盐的酸。该类化合物具有良好的水溶性，在动物体内能发挥与依达拉奉相同的脑保护作用。
文档编号A61K31/496GK102190622SQ20101012422
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者徐璐, 李勤耕, 王涛, 甘永军, 谢守全, 陈大海, 高宏伟 申请人:李勤耕
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