依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用的制作方法

专利名称：：依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及依地酸钙钠在制备治疗人类疾病中的药物中的应用，又涉及一种依地酸钙钠注射剂，更涉及一种肺部靶向脂质注射剂。
背景技术：
：依地酸钙钠(Ca-Na2EDTA)是一种金属离子螯合剂，能够用于能与多种二价、三价金属螯合，形成稳定的可性金属络合物，现有的依地酸钙钠制剂主要为注射剂(lg，5ml)和片剂(0.5g/片)，在临床上主要用于治疗无机铅中毒，对铜、锌、铁、锰、镉、钒、钴及某些放射性元素如钍、铀、镭、钚等亦有一定的促排作用。肺纤维化是"弥漫性间质性肺疾病"即"间质性肺疾病"的简称。肺纤维化是一大组弥漫性肺实质疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症和间质纤维化。特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是最常见肺纤维化类型，占所有肺纤维化的65%。其它肺纤维化类型主要有矽肺、药物、中毒等引的肺纤维化。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关，多种发病机理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、红斑狼疮、系统性硬化症均有相当一部分病例会并发肺纤维化疾病，因此在临床上多使用皮质激素和其它免疫抑制剂如来治疗肺部纤维化，然而由于皮质激素和其它免疫抑制剂具有很多副作用，并且对于其它类型的肺纤维化治疗效果也不明显，在使用时受到很多限制。其它治疗肺纤维化的药物主要有青霉胺，秋水仙碱等，但由于这些药物在治疗肺纤维化时疗效并不确切，并且副作用很大，因此在使用时也受到很大限制朴红梅等(结缔组织生长因子在支气管哮喘大鼠肺组织中的表达及其与气道重塑的关系，中国呼吸和结核杂志，2007.9,705-707)公开了结缔组织生长因子CTGF与肺纤维化等多种器官纤维化有关，而单胺氧化酶(MA0)是一种细胞外酶，无FAD而含有磷酸吡哆醛，只对伯胺起作用。血清中MA0和结缔组织中的MA0性质相似，能促进结缔组织的成熟，在胶原形成过程中，参与胶原成熟的最后阶段架桥形成，使胶原和弹性硬蛋白结合。上述CTGF和MAO均是肺纤维化中起重要作用的酶或因子，现有技术中的治疗药物由于不能向针对肺纤维化的致病因子，因此治疗效果差。冯立等(肺耙向微粒的研究概况，中国药业，2005年第15巻第12期，1-2)公开了，粒径730ytm的微粒静脉注射后在肺部蓄积，从而产生肺部靶向作用。因此，找到一种能够针对肺纤维化致病因子或酶产生治疗作用的药物，更进一步的找到一种成为现有技术中要解决的问题。
发明内容为解决现有技术问题，我们意外的发现，依地酸钙钠能够同时抑制结缔组织生长因子(CTGF)和单胺氧化酶，治疗肺部纤维化。同时更为意外的是依地酸钙钠在治疗不同病因引起的肺部纤维化还存在一定的差异，依地酸钙钠对于由哮喘、慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤维化疾病具有更好的疗效，目前造成这种情况的原因还不明确，可能是不同疾病引起肺部的结缔组织生长因子CTGF、单胺氧化酶(MAO)不同造成的，也有可能是不同疾病引起肺部纤维化机理不同造成的。本发明还提供了依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用。本发明提供了依地酸钙钠在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。所述的肺部纤维化疾病为系统性硬化症引起的肺部纤维化疾病，红斑狼疮引起的肺部纤维化疾病，慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤维化疾病，哮喘引起的肺部纤维化疾病，特发性肺纤维化以及矽肺引起的肺部纤维化。所述依地酸钙钠在制备上述疾病药物中的应用时为注射剂。所述依地酸钙钠在治疗上述疾病时的剂量为0.l-3g/日，优选为0.3-2g/日。所述的依地酸钙钠注射剂，所述注射剂含有重量百分比5_30%的依地酸钙钠以及可用于注射剂的辅料，所述辅料为注射用水。所述注射剂优选含有20%重量百分比的依地酸牵丐钠。所述依地酸钙钠注射液，由重量百分比5_30%的依地酸钙钠、和余量的注射用水组成，优选由重量百分比20%的依地酸钙钠，和余量的注射用水组成。所述依地酸钙钠注射剂，优选制成肺部靶向注射剂，含有重量百分比0.1_5%的依地酸钙钠和一种或几种适用于肺部靶向制剂的辅料。所述制成肺部靶向注射剂为微球剂，微囊剂，脂质体注射剂，所述微球、微囊、脂质体的粒径优选7-30iim，所述肺靶向制剂优选为脂质体注射液，所述的脂质体注射液优选含有作为活性成分的依地酸钙钠0.1%1%，还含有作为辅料的磷脂O.5%10%，亲脂性添加剂0.025%1X，将pH值保持在6.57.0的pH缓冲剂，以及余量的注射用水。更优选含依地酸钙钠O.1%0.5%，特别优选含依地酸钙钠0.1%、0.2%、0.5%。本发明所述的百分比均为占脂质体注射液重量百分比。所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选磷酸/磷酸盐缓冲剂，所用磷酸盐缓冲剂的用量为0.01-0.02mol/L(以总磷酸盐计，以注射液最终体积计)本发明所述的脂质体注射液中，所述的磷脂包括但不仅限于磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油如二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸如二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸，大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种，优选大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或几种。所述磷脂与活性成分的重量比为530:1，优选i020:i。所述的亲脂性添加剂包括但不仅限于胆固醇、磷脂酸、硬脂胺，优选胆固醇，所述的亲脂性添加剂的用量与磷脂的比例为1:320。所述的依地酸钙钠脂质体注射液中，还可以加入注射剂中常见的附加剂，所述的4附加剂的加入可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章第二节中表3-4公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入渗透压调节剂，抗菌防腐剂，PH缓冲剂，抗氧化剂中的一种或几种。所述渗透压调节剂优选为0.4%0.9%氯化钠、4%5%葡萄糖、1%2.5%甘油中的一种或几种。所述的抗氧化剂的优选抗坏血酸、a-生育酚和2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，优选a_生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为0.05%0.3%。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯(尼泊金酯)，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.1%。本发明所述的脂质体注射液可以用以下方法配制(1)脂质体溶液(1)的配制方法1.称取处方量的磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂，溶于适量低沸点溶媒中，所述的低沸点溶媒包括但不仅限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，优选乙醇，然后加入溶于处方量pH缓冲液的依地酸钙钠溶液。超声乳化，所得乳化液在低温下(304(TC，优选37t:，必要时加以一定的真空度)蒸发除去溶媒，补入剩余的注射用水和其他辅料，继续减压蒸馏出去溶媒，加入用注射用水，超声分散，得到脂质体溶液。方法2.称取处方量、磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂，溶于适量低沸点的溶媒中，所述溶媒包括但不仅限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中、乙醚中的一种或几种，优选乙醇或乙醚；将此溶液缓慢注入用pH缓冲剂调好pH值的依地酸钙钠溶液中，在304(TC下低温蒸发(必要时减压)，除去溶媒。将剩余溶液用高压均质机在10001500bar压力下处理至澄清，得到脂质体溶液。(2)冻融脂质体溶液置-2(TC冷冻过夜后，于室温下完全融化；再置于-2(TC冷冻过夜后，于室温下融化；第三次置于-2(TC冷冻过夜，于室温下完全融化；冷藏备用。将余量注射用水补入冻融后的脂质体溶液至处方量得到脂质体注射液。本发明提供了依地酸钙钠在抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用，治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用，在应用依地酸钙钠治疗肺部纤维化疾病时优选采用注射剂，本发明提供的依地酸钙钠注射剂，与现有技术中用于治疗肺部纤维化疾病的皮质激素如地塞米松磷酸钠注射液相比，依地酸钙钠能够更好的抑制结缔组织生长因子CTGF和单胺氧化酶(MAO)从而对肺部纤维化进行更有针对性的治疗，此外我们意外的发现，依地酸钙钠在治疗于哮喘引起的肺部纤维化时产生了更好的治疗效果，于地塞米松等激素类药相比，本发明提供的药物更加适用于治疗哮喘引起的肺部纤维化。同时由于实验表明，依地酸钙钠没有皮质激素的副作用，不会引起体重减少等副作用，更适用于长期治疗使用，特别是本发明还提供了一种脂质体注射剂，通过本发明提供的方法制备特殊粒径范围的脂质，从而实现了药物在肺部的靶向富集，降低了药物的总用量，从而降低了依地酸钙钠潜在的引起肝肾副反应的危险，更适合长期或者肝肾功能有缺陷的人使用。5具体实施例以下具体实施方式仅为对本发明技术方案实施的说明，不能解释为对本发明技术方案的限制，在配制封装过程中采用充氮方法避免氧化发生。0.2M磷酸盐缓冲溶液，配制方法为将注射用水分别配制成0.2mol/LNaH2P04和Na2HP04的溶液，分别按照下表的具体配方混合即得pH0.2mol/LNaH2P04(ml)0.2mol/LNa2HP04(ml)6.578.521.56.662.537.56.756.543.56.850.549.56.945.055.07.039.061.0还可以按照《中国药典》2005版中附录158液公开的的pH=6.57.0的磷酸盐缓冲液的配制方法，实施例1脂质体溶液的配方依地酸f丐钠lg大豆卵磷脂20g胆固醇2ga-生育酚lgpH=7.0的0.2M磷酸盐缓冲液100ml葡萄糖50g注射用水至1000ml配制称取处方量的磷脂、胆固醇、a-生育酚溶于二氯甲烷/甲醇(v:V=1:1)中，加入融入处方量依地酸钙钠的注射用水500ml，用超声乳化30min，所得乳化液在37°C，减压蒸发除去溶媒，至乳化液形成粘稠凝胶状液体时的加入剩余的注射用水和磷酸盐缓冲液以及葡萄糖，，继续在37t:下减压蒸发出去溶媒，超声乳化，得到脂质体溶液，脂质体溶液置-2(TC冷冻过夜后，于室温下完全融化；再置于-2(rC冷冻过夜后，于室温下融化；第三次置于_201:冷冻过夜，于室温下完全融化；得到脂质体溶液，补足注射用水量，得到0.1%依地酸钙钠脂质体注射液。应用Mastersizer2000粒径测定仪，以去离子水为分散介质测定样品的体积平均粒径分别为7.53iim。实施例2脂质体溶液配方依地酸钙钠2g二棕榈酰磷脂酰甘油15g胆固醇5ga-生育酚lg6pH=6.5的0.2M磷酸盐缓冲液100ml氯化钠9g注射用水至1000ml配制称取处方量的磷脂、胆固醇、a-生育酚lg溶于适量的无水乙醇中，加入融入处方量依地酸钙钠的注射用水500ml，减压蒸发除去溶媒，加入剩余的注射用水和磷酸盐缓冲液以及氯化钠，继续在37t:下减压蒸发出去溶媒，剩余溶液用高压均质机在1200bar下处理2次，并补足蒸发掉的注射用水量，得到0.2%依地酸钙钠脂质体注射液。应用Mastersizer2000粒径测定仪，以去离子水为分散介质测定样品的体积平均粒径分别为8.31iim。实施例3脂质体溶液配方依地酸f丐钠5g二棕榈酰磷脂酰胆碱25g，胆固醇1.25gpH=6.8的0.2M磷酸盐缓冲液50ml葡萄糖50g注射用水至1000ml如实施例1的配制方法制得0.5%的依地酸钙钠脂质体注射液。应用Mastersizer2000粒径测定仪，以去离子水为分散介质测定样品的体积平均粒径分别为8.05iim。实施例4脂质体溶液的配方依地酸f丐钠10g二硬脂酰磷脂酰胆碱100g胆固醇5gpH=6.7的0.2M磷酸盐缓冲液50ml氯化钠9g注射用水至1000ml如实施例1的配制方法制得0.1%的依地酸钙钠脂质体注射液。应用Mastersizer2000粒径测定仪，以去离子水为分散介质测定样品的体积平均粒径分别为7.02iim。实施例5注射液依地酸f丐钠200g注射用水至1000ml，依地酸钙钠溶于注射用水中，灭菌、过滤分装得到20%依地酸钙钠注射液。实施例6依地酸钙钠100g注射用水至1000ml，依地酸钙钠溶于注射用水中，灭菌、过滤分装得到10%依地酸钙钠注射液。实施例7依地酸f丐钠50g注射用水至1000ml，依地酸钙钠溶于注射用水中，灭菌、过滤分装得到5%依地酸钙钠注射液。实施例8依地酸f丐钠300g注射用水至1000ml，依地酸钙钠溶于注射用水中，灭菌、过滤分装得到30%依地酸钙钠注射液。药理实施例1、对肺纤维化模型大鼠的作用博莱霉素造模组雄性SD大鼠，SPF级，体重(295±20)g，将造模成功后随机分为模型组、假手术组(对照组)和实验组1-6组，每组10只，实验组1-5分别给予实施例1-5，实验6组给予对照药物地塞米松磷酸钠。各实验组给药情况如下表实验组1实验组2实验组3实验组4实验组5实验组6给药实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对照药物日剂量10mg/kglOmg/kglOmg/kg20mg/kg50mg/kglmg/kg对照药物采用市售0.5%地塞米松磷酸钠注射液各组以12%乌拉坦腹腔内注射麻醉动物后，在额镜直视下将硬脊膜外麻醉导管插入气管l-2cm，观察到导管内液柱随动物呼吸而波动后，对实验组和模型组按5mg/kg剂量缓慢注入博来霉素A5制作肺纤维化模型。，假手术组只进行手术，不注入博来霉素。各组给药采用静脉注射，连续给药14d后(模型组和对照组采用生理盐水)，分别对动物进行肺功能检测、脏器系数检测、CTGF检测并检测实验动物血清中的MAO(单胺氧化酶)含量。检测结缔组织生长因子在实验大鼠肺纤维化中的表达，实验仪器与试剂为CTGF-mRNA原位杂交试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)；OLYMPUSCX41图象采集显微镜(OLYMPUS公司)；复日FR-988生物显微图像分析软件(上海复日科技有限公司)。对实验动物的肺组织石蜡切片进行原位杂交；CTGFmRNA采用下列mRNA序列(5，-CTGCTGCCGCGTCTGCGCCAAGCAGCTGGG-3，；5'-CAACTGCCTGGTCCAGACCACAGAGTGGAG-3，；5'-TGTACTACAGGAAGATGTACGGAGACATGG-3')作为寡核苷酸探针。严格按照说明书进行操作。用PBS代替杂交液作为阴性对照。实验基底保持相对无菌，实验所用试剂均由含DEPC水配制以消除RNA酶的作用，所有实验用品均经高压消毒，整个操作过程戴口罩、手套，避免交叉污染，出现假阳性。胞浆内出现棕黄色颗粒即为阳性。结果判定每个标本随机取5个不同的高倍视野(X400)，每个视野计算出两个平均灰度值(平均灰度值和阳性表达强度呈反比关系)。CTGF因子检测结果(5C±S，n=IO，平均灰度值范围O-l，值越小，阳性越强)8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>5的平均灰度值也显著高于采用采用地塞米松磷酸钠的实验组6(P<0.05)，说明依地酸钙钠可以抑制CTGF因子的产生从而治疗肺部纤维化，特别是采用脂质体制剂的实验组l-4，显示出了脂质体制剂能够靶向抑制肺部的CTGF，在较小剂量的基础上实现了很好的疗效。血清中单胺氧化酶(MAO)活力的检测结果(5±s，n=10，U/h/mgprot)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与模型组相比，实验各组血清中单胺氧化酶(MAO)活力均有显著降低(P<0.05)，并且采用依地酸钙钠的实验组1-5的酶活力也低于采用采用地塞米松磷酸钠的实验组6，说明依地酸钙钠可以抑制单胺氧化酶从而治疗肺部纤维化，特别是采用脂质体制剂，由于脂质体制剂的能够使药物在血液中保持较长事件，因此在较小剂量的基础上实现了很好的疗效。动物肺功能检查方法以10%戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔注射麻醉动物后，将其固定在木板上，在无菌操作下做颈部正中切口，充分暴露气管，并下穿手术线待固定气管插管。在气管下段做一小"T"形切口，将自制的气管插管固定于气管内，然后将麻醉大鼠放入体描箱中，打开肺功能仪各开关，调整各项参数到备用状态后，将气管插管与体描箱中的导管联通，关闭体描箱，行肺功能检查，检查完毕后保存各项数据，计算每分钟通气量、肺顺应性。肺功能检测于处死实验动物前进行。动物肺功能分析系统型号AniRes2003，购于北京贝兰博科技公司。检验结果如下(殳士s，n=10)12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与模型组相比，实验各组肺功能均有显著提高(P<0.01)，并且采用依地酸钙钠的实验组1-5的各组肺功能也好于采用地塞米松磷酸钠的实验组6，说明依地酸f丐钠可以很好的治疗肺部纤维化，特别是采用脂质体制剂，由于脂质体制剂的能够使药物在血液中保持较长事件，并且本发明提供的脂质体制剂能够使有效成分富集在肺部，因此在较小剂量的基础上实现了很好的疗效。于肺功能检测后检测脏器系数，处死前称取大鼠体重，处死后，取肺脏，清除淤血和污物后计算脏器系数，脏器系数=(大鼠肺重量/大鼠体重)X1000，脏器系数检测结果(5±s，n=10)实验组69.52±1.8实验组5CMi~l+1i~lCO实验组46.28±1.1实验组37.68±1.5实验组27.69±1.3实验组17.53±1.4CO模型组12.2±2假手术组5.27±1.1脏器系数与模型组相比，实验各组脏器系数均有显著降低(P<0.01)，并且采用依地酸牵丐钠的实验组1-5的脏器系数也低于采用地塞米松磷酸钠的实验组6，说明依地酸f丐钠可以很好的治疗肺部纤维化，特别是采用脂质体制剂，由于脂质体制剂的能够使药物在血液中保持较长事件，并且本发明提供的脂质体制剂能够使有效成分富集在肺部，因此在较小剂15量的基础上实现了很好的疗效，而采用的地塞米松磷酸钠的实验组6其肺脏平均重量与实验组5基本相当，但由于地塞米松在治疗时存在副作用，因此造成了实验动物体重下降较为严重，造成了脏器系数的提高。2、严重哮喘致肺部纤维化模型雄性SD大鼠，SPF级，体重(295士20)g，采用鸡卵蛋白(OVA，美国Sigma公司产品)即每组各在腹腔注射OVA10mg，Al(OH)310mg，生理盐水1ml的混悬液，第10天重复一次；12天(即第18天)开始激发，给予1%OVA生理盐水5rnl雾化吸入，每天1次，每次30min，持续2周，对照组采用生理盐水代替。取造模成功的大鼠分成实验组l-6、模型组，每组10只，对照组10只，实验组1-5分别给予实施例1-5，实验6组给予对照药物地塞米松磷酸钠，均采用静脉注射方式给药，(模型组和对照组采用生理盐水)，连续给药14d后，检测血清中单胺氧化酶(MAO)活力和肺功能。各实验组给药情况如下表编号实验组1实验组2实验组3实验组4实验组5实验组6给药实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对照药物日剂量10mg/kg10mg/kg10mg/kg20mg/kg50mg/kglmg/kg经过检测，模型组以及各实验组的血清中单胺氧化酶(MAO)活力与博莱霉素造模的模型组及相应实验组相比无显著差异，说明对于严重哮喘致肺部纤维化模型，各实验组药物的降低血清中单胺氧化酶(MAO)活力作用与对博莱霉素致肺纤维化模型基本相同肺功能检查结果如下(5±s，n=10)[O川]实验组647.9±5.8143±162.35±1.24.9±1.7实验组554.2±6.5112±133.10±1.23.8±1.7实验组457.1±7.1106±14。+13.3±1.2实验组355.8±7.8109±133.17±1.13.6±1.5实验组256.1±8.0109±153.18±1.23.5±1.6实验组155.5±73110±133.15±1.33.6±1.9模型组44.5±7.5161±162.02±1.55.7±1.5对照组58.2±7.5104±113.52±1.6LOi~1+1of每分通气量(ml)呼吸频率(次/min)肺顺应性(mL/cmH20)气道阻力(cmH2QmL—0本发明提供的依地酸钙钠注射液对于严重哮喘致肺部纤维化的模型的治疗效果17比对于博来霉素致肺纤维化模型的治疗效果更好。经过同样的依地酸钙钠的治疗，严重哮喘致肺部纤维化的模型动物的肺功能改善情况好于博来霉素致肺纤维化模型，与此同时，经过同样的地塞米松磷酸钠的治疗，博来霉素致肺纤维化模型动物的肺功能改善情况却好于严重哮喘致肺部纤维化的模型，说明与地塞米松磷酸钠相比，本发明提供的依地酸钙钠注射剂更适合于对严重哮喘或慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤维化的治疗。权利要求依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用。2.依地酸钙钠在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的依地酸钙钠为注射液剂型。4.如权利要求1或2所述的应用，其特征所述的依地酸钙钠在治疗肺部纤维化疾病时的剂量为0.l-3g/日。5.如权利要求4所述的应用，其特征所述的依地酸二钠钙在治疗肺部纤维化疾病时的剂量为0.3-2g/日。6.如权利要求3所述的依地酸钙钠注射液，其特征是所述依地酸钙钠注射液含有重量百分比5-30%的依地酸钙钠，以及余量的注射用水。7.如权利要求3所述的依地酸钙钠注射液，其特征是所述依地酸钙钠注射液制成肺部靶向注射剂，含有重量百分比0.1_5%的依地酸钙钠和一种或几种适用于肺部靶向制剂的辅料。8.如权利要求7所述的依地酸钙钠注射液，其特征是所述注射液制成肺部的靶向制剂为微球剂，微囊剂，脂质体注射剂，所述微球、微囊、脂质体的粒径优选7-30ym。9.如权利要求7或8所述的依地酸钙钠注射液，优选制备成为脂质体注射液。10.如权利要求9所述的依地酸钙钠注射液，所述的脂质体注射液优选含有作为活性成分的依地酸钙钠O.1%1%，还含有作为辅料的磷脂0.5%10%，亲脂性添加剂`0.025%1%，将pH值保持在6.57.0的pH缓冲剂，以及余量的注射用水。全文摘要依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用，依地酸钙钠在制备上述疾病药物中的应用时为注射剂，所述注射剂含有重量百分比5-30％的依地酸钙钠以及可用于注射剂的辅料；优选制成肺部靶向注射剂，含有重量百分比0.1-5％的依地酸钙钠和一种或几种适用于肺部靶向制剂的辅料，所述制成肺部靶向注射剂为微球剂，微囊剂，脂质体注射剂，所述微球、微囊、脂质体的粒径优选7-30μm，所述肺靶向制剂优选为脂质体注射液。文档编号A61K9/08GK101780065SQ20101012608公开日2010年7月21日申请日期2010年3月17日优先权日2010年3月17日发明者于润芳,刘凯,吴媛媛,张冬兰,张岚,李静,杨国存,林劼,王虹,程振国,肖敏霞申请人:天津金耀集团有限公司