依地酸钙钠口服制剂及其在抑制结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中应用的制作方法

专利名称：：依地酸钙钠口服制剂及其在抑制结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及依地酸钙钠口服制剂及其在治疗人类疾病中的药物中的应用。
背景技术：
：依地酸钙钠(Ca-Na2EDTA)是一种金属离子螯合剂，能够用于能与多种二价、三价金属螯合，形成稳定的可性金属络合物，现有的依地酸钙钠制剂主要为注射剂(lg，5ml)和片剂(0.5g/片)，在临床上主要用于治疗无机铅中毒，对铜、锌、铁、锰、镉、钒、钴及某些放射性元素如钍、铀、镭、钚等亦有一定的促排作用。现有的依地酸钙钠制剂为注射剂(5ml，lg)或口服片剂(0.5g/片)，但依地酸钙钠口服胃肠道吸收差，故口服给药效果较差，现有技术一般采用注射给药的形式，但注射给药可以引起肾脏损害，使近曲小管发生严重水肿性退行性变等副作用，最主要的毒性作用是肾小管坏死，尿中出现蛋白、红白细胞、管型，也可出现肾功能衰竭，及时停药可以恢复。造成肾损害的原因，可能是由于大量金属络合物于短时间内经过肾脏上皮细胞，其中一部分离解，释出高浓度的金属离子，影响细胞酶活性所致，因而应用受到限制，另外对于慢性疾病，注射给药的形式顺应性较差，不利于较长时间的用药。肺纤维化是"弥漫性间质性肺疾病"即"间质性肺疾病"的简称。肺纤维化是一大组弥漫性肺实质疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症和间质纤维化。特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是最常见肺纤维化类型，占所有肺纤维化的65%。其它肺纤维化类型主要有矽肺、药物、中毒等引的肺纤维化。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关，多种发病机理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、红斑狼疮、系统性硬化症均有相当一部分病例会并发肺纤维化疾病，因此在临床上多使用皮质激素和其它免疫抑制剂如来治疗肺部纤维化，然而由于皮质激素和其它免疫抑制剂具有很多副作用，并且对于其它类型的肺纤维化治疗效果也不明显，在使用时受到很多限制。其它治疗肺纤维化的药物主要有青霉胺，秋水仙碱等，但由于这些药物在治疗肺纤维化时疗效并不确切，并且副作用很大，因此在使用时也受到很大限制朴红梅等(结缔组织生长因子在支气管哮喘大鼠肺组织中的表达及其与气道重塑的关系，中国呼吸和结核杂志，2007.9,705-707)公开了结缔组织生长因子CTGF与肺纤维化等多种器官纤维化有关，而单胺氧化酶(MA0)是一种细胞外酶，无FAD而含有磷酸吡哆醛，只对伯胺起作用。血清中MA0和结缔组织中的MA0性质相似，能促进结缔组织的成熟，在胶原形成过程中，参与胶原成熟的最后阶段架桥形成，使胶原和弹性硬蛋白结合。上述CTGF和MAO均是肺纤维化中起重要作用的酶或因子，现有技术中的治疗药物由于不能向针对肺纤维化的致病因子，因此治疗效果差。因此，找到一种能够针对肺纤维化致病因子或酶产生治疗作用的药物，成为现有技术中要解决的问题。
发明内容为解决现有技术问题，我们意外的发现，依地酸钙钠能够同时抑制结缔组织生长因子(CTGF)和单胺氧化酶，治疗肺部纤维化。同时更为意外的是依地酸钙钠在治疗不同病因引起的肺部纤维化还存在一定的差异，依地酸钙钠对于由哮喘、慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤维化疾病具有更好的疗效，目前造成这种情况的原因还不明确，可能是不同疾病引起肺部的结缔组织生长因子CTGF、单胺氧化酶(MAO)不同造成的，也有可能是不同疾病引起肺部纤维化机理不同造成的。我们还意外的发现，虽然口服吸收率较低，依地酸钙钠口服制剂还是能够抑制结缔组织生长因子(CTGF)和单胺氧化酶，治疗肺部纤维化，并且避免了注射给药时容易引起的副反应，特别意外的是，我们还发现采用糖皮质激素与依地酸钙钠制成的复方口服制剂可以产生更好的治疗效果，同时降低依地酸钙钠和糖皮质激素的使用量，以降低依地酸钙钠和糖皮质激素的副作用。本发明提供了依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用。本发明提供了依地酸钙钠在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。本发明提供了一种依地酸钙钠口服制剂，含有作为活性成分的的依地酸钙钠以及可用于口服制剂的辅料。本发明提供了依地酸钙钠口服制剂在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用。本发明提供了依地酸钙钠口服制剂在制备在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。本发明提供了一种依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂，含有作为活性成分的依地酸钙钠以及可用于口服制剂的辅料。本发明还提供了所述依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用。本发明提供了所述依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。所述的肺部纤维化疾病为系统性硬化症引起的肺部纤维化疾病，红斑狼疮引起的肺部纤维化疾病，慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤维化疾病，哮喘引起的肺部纤维化疾病，特发性肺纤维化以及矽肺引起的肺部纤维化。所述依地酸钙钠在治疗上述疾病时的剂量为0.5-3g/日，优选为l-2g/日。所述依地酸钙钠口服制剂在治疗上述疾病时的依地酸钙钠剂量为0.5-3g/日，优选为l-2g/日。所述依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂在治疗上述疾病时的依地酸钙钠剂量为0.5-3g/日，优选为l-2g/日，皮质激素剂量为0.lmg-5mg/日。所述的皮质激素选自可口服的糖皮质激素，选自地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、地夫可特中的一种或几种。当所述的皮质激素为地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸倍他米松中的一种或几种时，所述的糖皮质激素剂量为0.lmg-lmg/日，当所述的皮质激素为泼尼松、泼尼松龙、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、地夫可特中的一种或几种时，所述的糖皮质激素剂量为0.5-5mg/日所述依地酸钙钠口服制剂或依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂，优选制成片剂或胶囊剂、特别优选制成胶囊剂；更优选采用植物胶囊制成的胶囊剂。所述依地酸钙钠口服制剂，片剂或胶囊剂的活性成分含量优选为依地酸钙钠的剂量为0.5-3g/片或粒。所述依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂，片剂或胶囊剂的活性成分含量优选为依地酸钙钠的剂量为0.5-3g/片或粒，皮质激素剂量为0.l-5mg/片或粒。所述的依地酸钙钠口服制剂或依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂制成片剂时，所述的辅料选自稀释剂、润湿剂与粘合剂，崩解剂、润滑剂，矫味与着色剂中的一种或几种，所述的稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、糖醇类中的一种或几种，所述润湿剂与粘合剂选自水、乙醇、淀粉奖、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇中的一种或几种，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠(镁)中的一种或几种。所述的依地酸钙钠口服制剂或依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂制成胶囊剂时可以采用明胶胶囊，也可以采用植物胶囊，优选采用植物胶囊，所述的植物胶囊材料是基于聚合物组合物，该聚合物组合物包括a)含水量2_10%和粘度在2(TC下于2%水溶液中测定为3-15cPs的至少一种纤维素醚90-99.98重量％，b)洁冷胶0.01-5重量％，和c)选自亚乙基二胺四乙酸、柠檬酸钠、柠檬酸及其混合物的螯合剂0.01-8重所述纤维素醚优选羟丙基纤维素，所述植物胶囊优选采用苏州胶囊公司生产的商品名为"Vcaps"的植物胶囊(中国专利ZL97180701.9)所述的胶囊剂的辅料还包括稀释剂、润滑剂，如蔗糖、乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。所述的依地酸钙钠与糖皮质激素口服制剂中，还可以加入口服制剂中常见的辅料，所述辅料的加入可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第四章中公开的辅料种类和含量范围添加。本发明提供了依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用，以及在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用，本发明还提供了依地酸钙钠口服制剂和依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂及其在抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用，以及在治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用，特别的，现有技术通常认为口服依地酸钙钠由于吸收率低而不适用于临床治疗。而本发明提供的依地酸钙钠口服制剂，能够抑制结缔组织生长因子CTGF和单胺氧化酶(MAO)从而对肺部纤维化进行治疗，与注射剂相比具有更好的顺应性。更优选的，5本发明提供的依地酸钙钠与糖皮质激素复方口服制剂，与现有技术中用于治疗肺部纤维化疾病的皮质激素如地塞米松相比，能够更好的抑制结缔组织生长因子CTGF和单胺氧化酶(MAO)从而对肺部纤维化进行更有针对性的治疗。此外我们意外的发现，本发明提供的药物制剂在治疗于哮喘引起的肺部纤维化时产生了更好的治疗效果，于地塞米松等激素类药相比，本发明提供的药物制剂更加适用于治疗哮喘引起的肺部纤维化。本发明提供的复方口服制剂采用较低剂量的皮质激素与依地酸钙钠制成，使得口服后的依地酸钙钠与皮质激素发生了协同作用，既能够对肺部纤维化产生显著的治疗效果，又能够显著降低口服皮质激素的剂量从而降低其副作用，产生了意想不到的更好的疗效。具体实施例所述实施例中按照1000粒胶囊或1000片制备，所用胶囊采用苏州胶囊公司生产的商品名为"Vc即s"的植物胶囊。实施例1依地酸钙钠lOOOg醋酸地塞米松lg将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠lg，醋酸地塞米松lmg。实施例2依地酸钙钠500g醋酸地塞米松lg将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入0号胶囊1000粒，每粒胶囊含有依地酸钙钠0.5g，醋酸地塞米松lmg。实施例3依地酸钙钠500g醋酸地塞米松0.lg将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入0号胶囊1000粒，每粒胶囊含有依地酸钙钠0.5g醋酸地塞米松0.lmg。实施例4依地酸钙钠1000g醋酸地塞米松0.5g将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠lg，醋酸地塞米松0.5mg。实施例5依地酸钙钠1000g醋酸地塞米松0.lg将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠lg，醋酸地塞米松0.lmg。实施例6依地酸钙钠1000g醋酸泼尼松5g将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠lg，醋酸泼尼松5mg。实施例7依地酸钙钠1000g醋酸泼尼松2.5g将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠lg，醋酸泼尼松2.5mg。实施例8依地酸钙钠500g醋酸泼尼松2g将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠0.5g，醋酸泼尼松2mg。实施例9依地酸钙钠500g醋酸泼尼松5g将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠0.5g，醋酸泼尼松5mg。实施例10依地酸钙钠1000g醋酸泼尼松0.5g将微粉化的醋酸地塞米松与依地酸钙钠混匀，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸钙钠lg，醋酸泼尼松lmg。实施例11依地酸f丐钠500g将微粉化依地酸^钠，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸*丐钠0.5g。实施例12依地酸f丐钠1000g将微粉化依地酸^钠，灌入1000粒胶囊，每粒胶囊含有依地酸*丐钠lg。药理实施例1、对肺纤维化模型大鼠的作用博莱霉素造模组雄性SD大鼠，SPF级，体重(295±20)g，将造模成功后随机分为模型组、假手术组(阴性对照组)和实验组1-16组，每组10只，实验组1-13分别给予实施例l-12，采用胶囊内容物灌胃，实验14组采用依地酸钙钠注射液静脉注射，实验15组给予对照药物醋酸地塞米松微粉灌胃，实验16组给予对照药物醋酸泼尼松微粉灌胃。由于现有技术中，对于同样的疾病的治疗，口服醋酸地塞米松的剂量通常为口服醋酸泼尼松的20%左右，因此，给予醋酸泼尼松微粉灌胃的剂量为醋酸地塞米松的5倍各实验组给药情况如下表，(依地酸钙钠，EDTA;醋酸泼尼松，Pred;醋酸地塞米松，DEX)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>各组以12%乌拉坦腹腔内注射麻醉动物后，在额镜直视下将硬脊膜外麻醉导管插入气管l-2cm，观察到导管内液柱随动物呼吸而波动后，对实验组和模型组按5mg/kg剂量缓慢注入博来霉素A5制作肺纤维化模型。假手术组只进行手术，不注入博来霉素。各实验组连续给药14d后，进行肺功能检验后处死实验动物，检测实验动物的CTGF因子检测和血清中的MAO(单胺氧化酶)检验，再测量脏器系数。检测结缔组织生长因子CTFG在实验大鼠肺纤维化中的表达，实验仪器与试剂为CTGF-mRNA原位杂交试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)；0LYMPUSCX41图象采集显微镜(OLYMPUS公司)；复日FR-988生物显微图像分析软件(上海复日科技有限公司)。对实验动物的肺组织石蜡切片进行原位杂交；CTGFmRNA采用下列mRNA序列(5，-CTGCTGCCGCGTCTGCGCCAAGCAGCTGGG-3，；5'-CAACTGCCTGGTCCAGACCACAGAGTGGAG-3，；5'-TGTACTACAGGAAGATGTACGGAGACATGG-3')作为寡核苷酸探针。严格按照说明书进行操作。用PBS代替杂交液作为阴性对照。实验基底保持相对无菌，实验所用试剂均由含DEPC水配制以消除RNA酶的作用，所有实验用品均经高压消毒，整个操作过程戴口罩、手套，避免交叉污染，出现假阳性。胞浆内出现棕黄色颗粒即为阳性。结果判定每个标本随机取5个不同的高倍视野(X400)，每个视野计算出两个平均灰度值(平均灰度值和阳性表达强度呈反比关系)。CTGF因子检测结果(}(±s，n=IO，平均灰度值范围O-l，值越小，阳性越强)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与模型组相比，实验组l-14组的GTGF因子的平均灰度值均有显著提高(P<0.05)，并且采用依地酸钙钠与糖皮质激素复方口服制剂的的实验组1-10的平均灰度值也显著高于采用口服皮质激素的实验组15、16(P<0.05)，说明本发明提供的复方口服制剂可以抑制CTGF因子的产生从而治疗肺部纤维化，特别是与实验组14的注射依地酸钙钠相比，本发明提供的复方口服制剂(实施例I-IO)抑制CTGF因子的效果也基本相当或较好。血清中单胺氧化酶(MAO)活力的检测结果(5C±S，n=10，U/h/mgprot)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与模型组相比，实验1-14组血清中单胺氧化酶(MAO)活力均有显著降低(P<0.05)，并且采用本发明提供的复方口服制剂的的实验组1-10的酶活力也低于采用口服皮质激素的实验组15、16，说明依地酸钙钠可以抑制单胺氧化酶从而治疗肺部纤维化。特别是与单纯采用注射依地酸钙钠的实验组14相比，本发明提供的复方口服制剂(实验组1-10)实现了与注射依地酸钙钠相当或更好的抑制单胺氧化酶效果。动物肺功能检查方法以10%戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔注射麻醉动物后，将其固定在木板上，在无菌操作下做颈部正中切口，充分暴露气管，并下穿手术线待固定气管插管。在气管下段做一小"T"形切口，将自制的气管插管固定于气管内，然后将麻醉大鼠放入体描箱中，打开肺功能仪各开关，调整各项参数到备用状态后，将气管插管与体描箱中的导管联通，关闭体描箱，行肺功能检查，检查完毕后保存各项数据，计算每分钟通气量、肺顺应性。肺功能检测于处死实验动物前进行。动物肺功能分析系统型号AniRes2003，购于北京贝兰博科技公司。检验结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与模型组相比，实验1-14肺功能均有显著提高(P<0.05)，并且采用本发明提供的复方口服制剂的实验组1-10的各组肺功能也好于采用口服皮质激素的实验组15、16，说明依地酸钙钠可以改善肺功能以治疗肺部纤维化。特别是与单纯采用注射依地酸钙钠的实验组14相比，本发明提供的复方口服制剂实现了与注射依地酸钙钠相比更好的改善肺功能的效果。检测脏器系数，处死前称取大鼠体重，处死后，取肺脏，清除淤血和污物后计算脏器系数，脏器系数=(大鼠肺重量/大鼠体重)X1000，脏器系数检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与模型组相比，实验1-14组脏器系数均有显著降低(P<0.05)，并且采用本发明提供的复方口服制剂的实验组1-10的脏器系数也低于采用口服皮质激素的实验组15、16，说明依地酸钙钠可以治疗肺部纤维化。特别是本发明提供的复方口服制剂，在治疗肺部纤维化的同时，也能够很好的克服皮质激素容易引起体重降低的副作用。2、严重哮喘致肺部纤维化模型雄性SD大鼠，SPF级，体重(305士20)g，采用鸡卵蛋白(OVA，美国Sigma公司产品)即每组各在腹腔注射OVA10mg，Al(OH)310mg，生理盐水1ml的混悬液，第10天重复一次；12天(即第18天)开始激发，给予1%OVA生理盐水5ml雾化吸入，每天1次，每次30min，持续2周，对照组采用生理盐水代替。将造模的大鼠测量肺功能，以博来霉素致肺纤维化模型大鼠的肺功能指标为标准区间，选择出大鼠作为造模成功的大鼠。取造模成功的大鼠分成实验组l-16、模型组和对照组，每组10只。实验组l-13分别给予实施例l-12，采用胶囊内容物灌胃，实验14组采用依地酸钙钠注射液静脉注射，实验15组给予对照药物醋酸地塞米松微粉灌胃，实验16组给予对照药物醋酸泼尼松微粉灌胃。各组连续给药14d，检测血清中单胺氧化酶(MAO)活力并进行肺功能检查。各实验组给药情况如下表，(依地酸钙钠，EDTA;醋酸泼尼松，Pred;醋酸地塞米松，DEX)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>经过检测，模型组以及各实验组的血清中单胺氧化酶(MAO)活力与博莱霉素造模的模型组及相应实验组相比无显著差异，说明对于严重哮喘致肺部纤维化模型，各实验组药物的降低血清中单胺氧化酶(MAO)活力作用与对博莱霉素致肺纤维化模型基本相同。各组连续给药14d，肺功能检查结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本发明提供的依地酸钙钠制剂和复方口服制剂对于严重哮喘致肺部纤维化的模型的治疗效果比对于博来霉素致肺纤维化模型的治疗效果更好。经过同样的依地酸钙钠制剂和复方口服制剂的治疗，严重哮喘致肺部纤维化的模型动物的肺功能改善情况好于博来霉素致肺纤维化模型，与此同时，经过同样的口服醋酸地塞米松治疗，博来霉素致肺纤维化模型动物的肺功能改善情况却好于严重哮喘致肺部纤维化的模型，说明与口服皮质激素相比，本发明提供依地酸钙钠制剂和复方口服制剂更适合于对严重哮喘或慢性阻塞性肺炎引起的肺部纤维化的治疗。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用。2.依地酸钙钠在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。3.—种依地酸钙钠口服制剂，含有作为活性成分的依地酸钙钠以及可用于口服制剂的辅料。4.一种复方口服制剂，含有作为活性成分的的依地酸钙钠与皮质激素以及可用于口服制剂的辅料。5.如权利要求l-4任一所述，其特征是依地酸钙钠在治疗时的剂量为0.5-3g/日，6.如权利要求5所述，其特征是依地酸钙钠在治疗时的剂量优选为l-2g/日7.如权利要求l-4任一所述，其特征所述的依地酸钙钠口服制剂在治疗时依地酸钙钠的剂量为0.5-3g/日。8.如权利要求l-4任一所述，其特征是所述的复方口服制剂在治疗时依地酸钙钠的剂量为0.5-3g/日，皮质激素剂量0.l-5mg/日。9.如权利要求4、8任一所述，其特征是所述皮质激素，选自地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、地夫可特中的一种或几种。10.如权利要求3或4所述制剂，其特征是所述制剂为片剂或胶囊剂。全文摘要依地酸钙钠口服制剂及其在抑制结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中应用。提供了一种依地酸钙钠口服制剂和依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂，所述依地酸钙钠口服制剂在治疗上述疾病时的依地酸钙钠剂量为0.5-3g/日，所述依地酸钙钠与皮质激素复方口服制剂在治疗上述疾病时的依地酸钙钠剂量为0.5-3g/日，优选为1-2g/日，皮质激素剂量为0.1mg-5mg/日。文档编号A61K31/198GK101791303SQ201010126089公开日2010年8月4日申请日期2010年3月17日优先权日2010年3月17日发明者于润芳,刘凯,吴媛媛,张冬兰,张岚,李静,杨国存,林劼,王虹,程振国,肖敏霞申请人:天津金耀集团有限公司