一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物的制作方法
专利名称：一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。
背景技术：
癌症是一种严重危害人类健康的恶性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人数在500万人以上，而且近年来肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，死亡率居各种疾病之首。化疗是目前临床上常用而且有效的癌症治疗手段，然而由于癌细胞的多药耐药性以及现有的抗癌药物的严重毒副作用等原因，临床上迫切需要新的疗效好副作用轻的抗癌药物。双四氢异喹啉生物碱是一大类具有强抗肿瘤活性的天然产物，包括 ecteinascidins、renieramycins> saframycins 等，其中 ecteinascidins 是从海 Ifl Ecteinascidia turbinate中分离得到一类四氢异喹啉生物碱，是这类生物碱中抗肿瘤活性最强的一类。有关这类生物碱的部分专利文献如下U. S. Pat. No. 5，256，663 描述了有关以从海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到的ecteinascidins混和物为药用成分的制剂，以及该制剂在抗菌、抗病毒和抗肿瘤方面的药用；U. S. Pat. No. 5，089，273 描述了从海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到了若干四氢异喹啉化合物，即ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B和770， 这些化合物具有抗菌和/或抗肿瘤活性 ’U. S. Pat. No. 5，478，932描述了从加勒比海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到了 ecteinascidins，这些化合物对 P388 淋巴癌、 B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-I人肺癌以及MX-I人乳腺癌显示了体内活性；U. S. Pat. No. 5，654，426 描述了从加勒比海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到 7 ecteinascidins,这些化合物对P388淋巴癌、B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-I人肺癌以及MX-I人乳腺癌显示了体内活性；U. S. Pat. No. 5，721，362描述了一种 ecteinascidin及其相关化合物的合成方法；WO 00/69862则描述了由cyanosafracin B合成 ecteinascidins 的方法。还可参考以下有关 ecteinascidins 的文献=Rinehart, K. L. et al.，D. G. J. Org. Chem. 1990，55，4512 ；Rinehart，K. L. et al.，J. Org. Chem. 1991，56，1676 ；Rinehart，K. L. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. 1992，89，11456 ；Rinehart, K. L. et al.，J. Am. Chem. Soc. 1996， 118,9017 ；Corey, Ε. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996,118,9202 ；Fukuyama, Τ. et al. , J. Am. Chem. Soc. 2002,124,6552 ；Cuevas, C. et al. , Org. Lett. 2000,2,2545 ；Cuevas, C. et al, J. Org. Chem. 2003,68,8859 ；Zhu, J. et al, J. Am. Chem. Soc. 2006,128,87 ；Danishefsky, S. J. et al.，Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45,1754 ；Chandrasekhar, S. et al.，Tetrahedron, 2006，62，12098 ；Williams, R. Μ. et al.，Org. Lett. 2006,8,3299 ；Williams, R. Μ. et al.， J. Org. Chem. 2008,73,9594 ；Avendano, C. et al. , Tetrahedron, 2005,61, 7447 ；Avendano,C. et al. , Tetrahedron,2009,65,2201 ；Liu, Ζ.Ζ.et al. , Tetrahedron Lett. 2003,44, 7091 ；Liu, Ζ. Ζ. et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，1282. 在ecteinascidins这类双四氢异喹啉生物碱中ecteinascidin 743 (简称肚-743，商品名trabectedin，Yondelis)是活性最强的一个，其体外抗肿瘤活性比目前临床上使用的 Taxo 1> Camptothecin、Adriamycin、Mitomycin C、Cisplatin、Bleomycin 禾P Etopside高出1-3个数量级。已于2007年在德国上市，用于治疗软组织瘤，随后在欧共体范围内也获得了批准。2008年在韩国上市用于治疗晚期软组织瘤。应用于其他适应症的临床试验正在进行，如治疗卵巢癌已进入到3期临床试验阶段，治疗黑色素瘤、肾癌、直肠癌、 甲状腺癌、骨癌、前列腺癌、乳腺癌以及非小叶细胞肺癌等已进入到2期临床试验阶段。
权利要求
1.如通式(I)的所示的化合物，及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的芳香基或杂芳基选自苯基、吡啶基、 萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代基队=R2>R3= R4, R1 (R2)、R3 (R4) 相互独立，选自下列取代基-CH3、-C2H5, -CH2Ph ；R1和&、R3和R4相互连接，并且礼-1 2、R3-R4独立的选自-CH2-、-CH2CH2-X选自0、ΝΗ。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
12.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
13.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其特征在于，所述的化合物选自
15.—种药物组合物，其特在在于，含有权利要求^4中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
16.权利要求1-14中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物。具体包括具有通式(I)所示的化合物的包括及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，本发明还涉及含有通式(I)的化合物的药物组合物及其制备方法，这类化合物和药物组合物在抗肿瘤方面的应用。
文档编号A61P35/00GK102190658SQ201010126128
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者刘伟, 刘站柱, 廖祥伟, 王晔, 董文芳, 贯宝和, 陈晓光 申请人:中国医学科学院药物研究所
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。
背景技术：
癌症是一种严重危害人类健康的恶性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人数在500万人以上，而且近年来肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，死亡率居各种疾病之首。化疗是目前临床上常用而且有效的癌症治疗手段，然而由于癌细胞的多药耐药性以及现有的抗癌药物的严重毒副作用等原因，临床上迫切需要新的疗效好副作用轻的抗癌药物。双四氢异喹啉生物碱是一大类具有强抗肿瘤活性的天然产物，包括 ecteinascidins、renieramycins> saframycins 等，其中 ecteinascidins 是从海 Ifl Ecteinascidia turbinate中分离得到一类四氢异喹啉生物碱，是这类生物碱中抗肿瘤活性最强的一类。有关这类生物碱的部分专利文献如下U. S. Pat. No. 5，256，663 描述了有关以从海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到的ecteinascidins混和物为药用成分的制剂，以及该制剂在抗菌、抗病毒和抗肿瘤方面的药用；U. S. Pat. No. 5，089，273 描述了从海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到了若干四氢异喹啉化合物，即ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B和770， 这些化合物具有抗菌和/或抗肿瘤活性 ’U. S. Pat. No. 5，478，932描述了从加勒比海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到了 ecteinascidins，这些化合物对 P388 淋巴癌、 B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-I人肺癌以及MX-I人乳腺癌显示了体内活性；U. S. Pat. No. 5，654，426 描述了从加勒比海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分离得到 7 ecteinascidins,这些化合物对P388淋巴癌、B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-I人肺癌以及MX-I人乳腺癌显示了体内活性；U. S. Pat. No. 5，721，362描述了一种 ecteinascidin及其相关化合物的合成方法；WO 00/69862则描述了由cyanosafracin B合成 ecteinascidins 的方法。还可参考以下有关 ecteinascidins 的文献=Rinehart, K. L. et al.，D. G. J. Org. Chem. 1990，55，4512 ；Rinehart，K. L. et al.，J. Org. Chem. 1991，56，1676 ；Rinehart，K. L. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. 1992，89，11456 ；Rinehart, K. L. et al.，J. Am. Chem. Soc. 1996， 118,9017 ；Corey, Ε. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996,118,9202 ；Fukuyama, Τ. et al. , J. Am. Chem. Soc. 2002,124,6552 ；Cuevas, C. et al. , Org. Lett. 2000,2,2545 ；Cuevas, C. et al, J. Org. Chem. 2003,68,8859 ；Zhu, J. et al, J. Am. Chem. Soc. 2006,128,87 ；Danishefsky, S. J. et al.，Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45,1754 ；Chandrasekhar, S. et al.，Tetrahedron, 2006，62，12098 ；Williams, R. Μ. et al.，Org. Lett. 2006,8,3299 ；Williams, R. Μ. et al.， J. Org. Chem. 2008,73,9594 ；Avendano, C. et al. , Tetrahedron, 2005,61, 7447 ；Avendano,C. et al. , Tetrahedron,2009,65,2201 ；Liu, Ζ.Ζ.et al. , Tetrahedron Lett. 2003,44, 7091 ；Liu, Ζ. Ζ. et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，1282. 在ecteinascidins这类双四氢异喹啉生物碱中ecteinascidin 743 (简称肚-743，商品名trabectedin，Yondelis)是活性最强的一个，其体外抗肿瘤活性比目前临床上使用的 Taxo 1> Camptothecin、Adriamycin、Mitomycin C、Cisplatin、Bleomycin 禾P Etopside高出1-3个数量级。已于2007年在德国上市，用于治疗软组织瘤，随后在欧共体范围内也获得了批准。2008年在韩国上市用于治疗晚期软组织瘤。应用于其他适应症的临床试验正在进行，如治疗卵巢癌已进入到3期临床试验阶段，治疗黑色素瘤、肾癌、直肠癌、 甲状腺癌、骨癌、前列腺癌、乳腺癌以及非小叶细胞肺癌等已进入到2期临床试验阶段。
权利要求
1.如通式(I)的所示的化合物，及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的芳香基或杂芳基选自苯基、吡啶基、 萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代基队=R2>R3= R4, R1 (R2)、R3 (R4) 相互独立，选自下列取代基-CH3、-C2H5, -CH2Ph ；R1和&、R3和R4相互连接，并且礼-1 2、R3-R4独立的选自-CH2-、-CH2CH2-X选自0、ΝΗ。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
12.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
13.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的&选自
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其特征在于，所述的化合物选自
15.—种药物组合物，其特在在于，含有权利要求^4中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
16.权利要求1-14中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物。具体包括具有通式(I)所示的化合物的包括及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，本发明还涉及含有通式(I)的化合物的药物组合物及其制备方法，这类化合物和药物组合物在抗肿瘤方面的应用。
文档编号A61P35/00GK102190658SQ201010126128
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月15日 优先权日2010年3月15日
发明者刘伟, 刘站柱, 廖祥伟, 王晔, 董文芳, 贯宝和, 陈晓光 申请人:中国医学科学院药物研究所
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