一种提高盐酸克仑特罗含量均匀度的技术手段及其应用的制作方法
专利名称：一种提高盐酸克仑特罗含量均匀度的技术手段及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制备技术，特别涉及呼吸系统药物盐酸克仑特罗的分散技术，本发明将盐酸克仑特罗均勻分散，从而提高含量均勻度。
背景技术：
盐酸克仑特罗(clenbuteroLCLB)，一种呼吸系统药物，化学名为2_[(叔丁氨基) 甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐，英文名Clenbuterol ；Spiropent ；Planipart ； NAB365 ；4-Amino_3,5-dichloro-aIpha-((1,1-dimethylethyl)ami-no)methyl) benzenemethanol。分子式为 C12H19Cl3N2O,分子量为 313. 5，熔点为 174 175. 5°C，无色微
结晶粉末，无臭，味微苦，易溶于水、甲醇、乙醇，微溶于氯仿，不溶于苯。结构式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>该药首次合成于1972年，并收载于2000年中华人民共和国药典二部。现已在包 括哈药集团、河北长天药业有限公司等70余家药品生产企业批准生产，药品名为“克喘素、 舒喘宁、双氯醇胺”等。盐酸克仑特罗的化学结构与肾上腺素类药物相似，属拟肾上腺素类药物，为 β 2-肾上腺素受体激动剂，它与β 2-受体结合是通过刺激蛋白(Gs)作用于腺苷酸环化酶 (AC)，使之活化，活化的腺苷酸环化酶使三磷酸腺苷(ATP)转变为环腺苷酸(cAMP)，环腺苷 酸激活蛋白激酶K(PK)或其本身被磷酸二酯酶(PDE)作用而失活，促使酶的磷酸化，从而产 生系列效应。盐酸克仑特罗对支气管、子宫和血管平滑肌的β 2-肾上腺素受体有较高的选择 性激动作用，能有效地解除支气管痉挛。此外，还有较强的抗过敏和明显增强支气管纤毛活 动的作用，并作用于溶酶体，能促进粘液溶解，有利于痰液的排出。临床上盐酸克仑特罗主 要用于支气管哮喘与喘息型支气管炎，作用强而持久，是防止支气管哮喘和支气管痉挛的 主要药物。本药物使用量少(口服量20 40 μ g)，且用药后起效快，维持时间长。盐酸克仑特罗在临床上应用日益广泛，已有片剂、栓剂、气雾剂等多种剂型上市， 并可以与盐酸氨溴索等其它呼吸道疾病的药物共同作用，制成复方制剂，增强治疗效果。中国药典规定片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个)标示量不大于IOmg或 主药含量小于每片(个)重量5%者，其他制剂中每个标示量小于2mg或主药含量小于每个 重量2%者；以及透皮贴剂，均应检查含量均勻度。由于本品的使用量很小，以传统的固体物料等量递加的制剂工艺无法使其充分混勻，存在药品含量不均一的弊端。因而采用简单易行的方法提高制剂中盐酸克仑特罗的含 量均勻度具有重要的意义。在已公开的专利中未见涉及增加盐酸克仑特罗含量均勻度的内容。
发明内容
为了克服由于药品中盐酸克仑特罗含量过低导致的含量均勻度达不到要求的问 题，本发明提供了一种能够提高盐酸克仑特罗含量均勻度的技术手段，使药物制剂中的盐 酸克仑特罗含量均勻度能够达到要求。为此本发明提供一种盐酸克伦特罗均勻分散的方法，该方法包括以下步骤将盐 酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或混悬液干燥 形成干燥的颗粒或粉末。其中所述药物可接受的载体选自甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果 糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿中 的一种或几种以任意比例的混合后的混合物，其中盐酸克仑特罗和药物可接受的载体比例 为1 10 100000。其中所述的干燥选自喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥。本发明还提供一种利用上述方法制备盐酸克仑特罗制剂的方法 ，该制备方法包 括，将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中或制成混悬液，再通过干燥技术使之 干燥形成干燥的颗粒或粉末，再进一步通过制剂学常规技术制备成药物制剂，例如片剂、颗 粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、膜剂等。本发明的制备方法，其中所述药物可接受的载体选自甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄 糖、果糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，以及其他药物固体制剂常用辅料。本发明的制备方法，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿中的一种或几种以任 意比例的混合后的混合物。本发明的制备方法，其中盐酸克仑特罗和药物可接受的载体比例为1 10 100000。本发明也提供含有用本发明方法制备的盐酸克仑特罗的均一粉末或颗粒；以及该 粉末或颗粒制备的固体药剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、膜剂等。本发明所述的干燥方法选自喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥等方法。喷雾干燥的特征在于其是指采用不同的喷雾器将溶液或混悬液喷成雾状，与热空 气之间发生热量传递而进行干燥的过程。成品以粉末状态或颗粒状态沉陷于干燥室的底 部，连续或间断地从卸料器排出。冷冻干燥的特征在于其是指将含溶液或混悬液冷冻到冰 点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去的干燥方法。薄膜干燥的 特征在于将溶液或混悬液经布料器均布到筒体内壁(通过夹套加热)后形成降膜，通过旋 转刮板强制成薄膜，薄膜在向下运动过程中被蒸发干燥的方法。本发明优选喷雾干燥法。例如按规定比例取盐酸克仑特罗和辅料，用溶剂溶解或制成混悬液后喷雾干燥。 这里所说的喷雾干燥是指采用不同的喷雾器将溶液或混悬液喷成雾状，与热空气之间发生 热量传递而进行干燥的过程。成品以粉末状态或颗粒状态沉陷于干燥室的底部，连续或间 断地从卸料器排出。所采用的喷雾器包括压力式喷雾器、气流式喷雾器、离心式喷雾器三 种。例如使用LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下
进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。本发明所述制剂选自除液体制剂以外的任何其他形式的制剂。可以是盐酸克仑特 罗与辅料组成的制剂，也可以是含有盐酸克伦特罗的复方制剂。本发明提供的方法，应用于制剂过程中，与等量递增法、将盐酸克仑特罗溶于黏合 剂中等方法相比，能显著提高盐酸克仑特罗的含量均勻度。使用本发明方法与其他混合方法的对比试验，具体方案如下方法一、取盐酸克仑特罗原料0. 2g，甘露醇lOOOg，用等量递增法法进行混合。混 勻后随机取样10份，测定其中的盐酸克仑特罗的含量均勻度。结果含量均勻度A+l. 8S为 17. 9。方法二、取盐酸克仑特罗原料0. 2g，溶于IOOml 10% PvP溶液中，然后将该液加入 至IOOOg的甘露醇中，混勻后制粒，烘干。随机取样10份，测定盐酸克仑特罗的含量均勻度。 结果含量均勻度A+l. 8S为15. 3。方法三、取盐酸克仑特罗0. 2g与甘露醇lOOOg，用于2000ml水中，喷雾干燥。随机 取样10份，测定含量均勻度。结果含量均勻度A+l. 8S为4. 2。本发明提供的一种优选的提高盐酸克仑特罗含量均勻度的方法，其操作过程如 下按盐酸克仑特罗0. 2g和甘露醇lOOOg，溶于3000ml水，备用。将以上水溶液喷雾干燥成粉末，即得。上述的甘露醇也可以是其他辅料或几种辅料的混合物。上述盐酸克仑特罗和甘露醇的比例可以是1 10 100000之间的任意比例。上述的水可以是其他溶剂或其他溶剂的混合物。上述溶于溶剂的过程，根据情况也可以是不溶解或不完全溶解制成的混悬液。本发明优选的制备方法是经过筛选获得的，效果更加优良。
具体实施例方式以下的实施例可以进一步说明本发明的技术方案，但并非限制本发明的应用范 围。在本发明的技术方案中，辅料优选甘露醇，溶剂优选水。实施例1氨溴特罗分散片处方、工艺处方盐酸氨溴索 30Kg盐酸克仑特罗 0. 02Kg乳糖50Kg甘露醇50Kg羟丙纤维素 130Kg微晶纤维素30Kg羧甲基纤维素钠20Kg
十二烷基硫酸钠3Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量制成100万片工艺1原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮Κ30适量用70%乙醇配成10%的溶液做为
粘合剂，备用。2称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于150L水中，喷雾干燥成细粉，即为物料1。3将物料1连同处方量盐酸氨溴索、乳糖、羟丙纤维素以等量递加稀释法混勻后于 混合机中，搅拌5分钟并在搅拌下缓缓加入粘合剂，制软材，24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓 风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目筛整粒。4整粒后颗粒加入处方量微晶纤维素、剩余量羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、十二 烷基硫酸钠于混合机中混合10分钟，粉体检验合格后，压片。半成品经全检后包装。实施例2盐酸克仑特罗片处方、工艺处方盐酸克仑特罗0. 04Kg甘露醇30Kg微晶纤维素70Kg硬脂酸镁3Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量制成100万片工艺1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮Κ30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于90L水中，喷雾干燥成粉末，即 为物料1。3.取物料1和处方量的微晶纤维素，混勻。用10%聚维酮Κ30 70%乙醇溶液作为 黏合剂，用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过 20目筛整粒。4.取上面的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片即得。实施例3盐酸克仑特罗咀嚼片处方、工艺处方盐酸克仑特罗0. 04Kg甘露醇IOOKg糖粉400Kg硬脂酸镁9Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量
共制100万片工艺1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮K30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于300L水中，喷雾干燥成粉末， 即为物料1。3.取物料1和处方量的糖粉，混勻。用10%聚维酮K3070%乙醇溶液作为黏合剂， 用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目筛整 粒。4.取上面的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片即得。
实施例4盐酸克仑特罗胶囊处方、工艺盐酸克仑特罗 0. 04Kg淀粉IOOKg甘露醇IOOKg硬脂酸镁9Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量共制100万片1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮Κ30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于300L水中，喷雾干燥成粉末， 即为物料1。3.取物料1和处方量的淀粉，混勻。用10%聚维酮Κ30 70%乙醇溶液作为黏合 齐U，用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目 筛整粒。4.取上面的干燥颗粒，装入胶囊壳，即得。实施例5盐酸克仑特罗泡腾片处方、工艺处方盐酸克仑特罗0. 04Kg甘露醇IOOKg蔗糖460Kg枸橼酸320Kg碳酸氢钠460Kg阿司帕坦20Kg草莓香精8Kg胭脂红0. 2Kg硬脂酸镁20Kg10%聚维酮K30无水乙醇溶液 适量
制成1000 片工艺1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮K30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇、胭脂红，共同溶于300L水中，喷雾干燥 成粉末，即为物料1。3.取物料1和处方量的糖粉、枸橼酸、碳酸氢钠、阿斯帕坦、草莓香精，混勻。用 10%聚维酮K30无水乙醇溶液作为黏合剂，用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干 燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目筛整粒。4.取上面的干燥颗粒，混入硬脂酸镁，混勻，压片，即得。实施例6，盐酸克仑特罗0. 04Kg,甘露醇lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干 燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例7， 盐酸克仑特罗0. 04Kg,乳糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干燥 机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例8，盐酸克仑特罗0. 04Kg,蔗糖lOOKg，共同溶于300L乙醇中，得到混悬液，使用LB6-5 型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例9，盐酸克仑特罗0. 04Kg,葡萄糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干 燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例10，盐酸克仑特罗0. 04Kg,果糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。
照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例11，盐酸克仑特罗0.04Kg，羧甲基纤维素钠lOOKg，共同溶于300L氯仿中，得到混悬液，使用LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例12，盐酸克仑特罗0.04Kg，甘露醇lOOOKg，共同溶于500L甲醇中，得到混悬液，使用 LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。
权利要求
一种盐酸克伦特罗均匀分散的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或混悬液干燥形成干燥的颗粒或粉末。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述药物可接受的载体选自甘露醇、蔗 糖、乳糖、葡萄糖、果糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合 物，其中所述溶剂选自水、 乙醇、甲醇、氯仿中的一种或几种以任意比例的混合后的混合物，其中盐酸克仑特罗和药物 可接受的载体比例为1 10 100000。其中所述的干燥选自喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥。
3.—种均勻分散的盐酸克仑特罗制剂的制备方法，其特征在于，包括使用权利要求1 的方法将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或 混悬液干燥形成干燥的颗粒或粉末，再通过制剂学常规技术制备成药物制剂。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述药物可接受的载体选自甘露 醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，以及其他药物固 体制剂常用辅料。
5.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿 中的一种或几种以任意比例的混合后的混合物。
6.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中盐酸克仑特罗和药物可接受的载体 比例为1 10 100000。
7.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述制剂选自除液体制剂以外的任 何其他形式的制剂。
8.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述的干燥方法选自喷雾干燥、冷 冻干燥、薄膜干燥。
9.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤称取盐酸克仑 特罗和载体，加溶剂使溶解或均勻混悬于溶剂中，备用，使用喷雾干燥机，或使用冷冻干燥 机、薄膜蒸发干燥器等干燥设备，将上述溶液或混悬液干燥成粉末、颗粒或其他形态，所用 溶剂为水、乙醇、甲醇、氯仿中的一种或几种以任意比例的混合物，溶解过程可加热，也可不 加热。
10.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤盐酸克仑特罗0. 04Kg，甘露醇lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干燥 机，其中，进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分，照上述参数设置进行喷雾干燥，喷雾干燥成细粉。
全文摘要
本发明涉及一种提高盐酸克仑特罗含量均匀度的技术手段及其应用，该技术方法包括以下步骤将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或混悬液干燥形成干燥的颗粒或粉末。
文档编号A61K9/16GK101810581SQ201010127019
公开日2010年8月25日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者常明, 董克强, 赵婧, 郭永斌, 郭艳丽 申请人:石家庄恩泽药品技术开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药物制备技术，特别涉及呼吸系统药物盐酸克仑特罗的分散技术，本发明将盐酸克仑特罗均勻分散，从而提高含量均勻度。
背景技术：
盐酸克仑特罗(clenbuteroLCLB)，一种呼吸系统药物，化学名为2_[(叔丁氨基) 甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐，英文名Clenbuterol ；Spiropent ；Planipart ； NAB365 ；4-Amino_3,5-dichloro-aIpha-((1,1-dimethylethyl)ami-no)methyl) benzenemethanol。分子式为 C12H19Cl3N2O,分子量为 313. 5，熔点为 174 175. 5°C，无色微
结晶粉末，无臭，味微苦，易溶于水、甲醇、乙醇，微溶于氯仿，不溶于苯。结构式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>该药首次合成于1972年，并收载于2000年中华人民共和国药典二部。现已在包 括哈药集团、河北长天药业有限公司等70余家药品生产企业批准生产，药品名为“克喘素、 舒喘宁、双氯醇胺”等。盐酸克仑特罗的化学结构与肾上腺素类药物相似，属拟肾上腺素类药物，为 β 2-肾上腺素受体激动剂，它与β 2-受体结合是通过刺激蛋白(Gs)作用于腺苷酸环化酶 (AC)，使之活化，活化的腺苷酸环化酶使三磷酸腺苷(ATP)转变为环腺苷酸(cAMP)，环腺苷 酸激活蛋白激酶K(PK)或其本身被磷酸二酯酶(PDE)作用而失活，促使酶的磷酸化，从而产 生系列效应。盐酸克仑特罗对支气管、子宫和血管平滑肌的β 2-肾上腺素受体有较高的选择 性激动作用，能有效地解除支气管痉挛。此外，还有较强的抗过敏和明显增强支气管纤毛活 动的作用，并作用于溶酶体，能促进粘液溶解，有利于痰液的排出。临床上盐酸克仑特罗主 要用于支气管哮喘与喘息型支气管炎，作用强而持久，是防止支气管哮喘和支气管痉挛的 主要药物。本药物使用量少(口服量20 40 μ g)，且用药后起效快，维持时间长。盐酸克仑特罗在临床上应用日益广泛，已有片剂、栓剂、气雾剂等多种剂型上市， 并可以与盐酸氨溴索等其它呼吸道疾病的药物共同作用，制成复方制剂，增强治疗效果。中国药典规定片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个)标示量不大于IOmg或 主药含量小于每片(个)重量5%者，其他制剂中每个标示量小于2mg或主药含量小于每个 重量2%者；以及透皮贴剂，均应检查含量均勻度。由于本品的使用量很小，以传统的固体物料等量递加的制剂工艺无法使其充分混勻，存在药品含量不均一的弊端。因而采用简单易行的方法提高制剂中盐酸克仑特罗的含 量均勻度具有重要的意义。在已公开的专利中未见涉及增加盐酸克仑特罗含量均勻度的内容。
发明内容
为了克服由于药品中盐酸克仑特罗含量过低导致的含量均勻度达不到要求的问 题，本发明提供了一种能够提高盐酸克仑特罗含量均勻度的技术手段，使药物制剂中的盐 酸克仑特罗含量均勻度能够达到要求。为此本发明提供一种盐酸克伦特罗均勻分散的方法，该方法包括以下步骤将盐 酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或混悬液干燥 形成干燥的颗粒或粉末。其中所述药物可接受的载体选自甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果 糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿中 的一种或几种以任意比例的混合后的混合物，其中盐酸克仑特罗和药物可接受的载体比例 为1 10 100000。其中所述的干燥选自喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥。本发明还提供一种利用上述方法制备盐酸克仑特罗制剂的方法 ，该制备方法包 括，将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中或制成混悬液，再通过干燥技术使之 干燥形成干燥的颗粒或粉末，再进一步通过制剂学常规技术制备成药物制剂，例如片剂、颗 粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、膜剂等。本发明的制备方法，其中所述药物可接受的载体选自甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄 糖、果糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，以及其他药物固体制剂常用辅料。本发明的制备方法，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿中的一种或几种以任 意比例的混合后的混合物。本发明的制备方法，其中盐酸克仑特罗和药物可接受的载体比例为1 10 100000。本发明也提供含有用本发明方法制备的盐酸克仑特罗的均一粉末或颗粒；以及该 粉末或颗粒制备的固体药剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、膜剂等。本发明所述的干燥方法选自喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥等方法。喷雾干燥的特征在于其是指采用不同的喷雾器将溶液或混悬液喷成雾状，与热空 气之间发生热量传递而进行干燥的过程。成品以粉末状态或颗粒状态沉陷于干燥室的底 部，连续或间断地从卸料器排出。冷冻干燥的特征在于其是指将含溶液或混悬液冷冻到冰 点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去的干燥方法。薄膜干燥的 特征在于将溶液或混悬液经布料器均布到筒体内壁(通过夹套加热)后形成降膜，通过旋 转刮板强制成薄膜，薄膜在向下运动过程中被蒸发干燥的方法。本发明优选喷雾干燥法。例如按规定比例取盐酸克仑特罗和辅料，用溶剂溶解或制成混悬液后喷雾干燥。 这里所说的喷雾干燥是指采用不同的喷雾器将溶液或混悬液喷成雾状，与热空气之间发生 热量传递而进行干燥的过程。成品以粉末状态或颗粒状态沉陷于干燥室的底部，连续或间 断地从卸料器排出。所采用的喷雾器包括压力式喷雾器、气流式喷雾器、离心式喷雾器三 种。例如使用LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下
进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。本发明所述制剂选自除液体制剂以外的任何其他形式的制剂。可以是盐酸克仑特 罗与辅料组成的制剂，也可以是含有盐酸克伦特罗的复方制剂。本发明提供的方法，应用于制剂过程中，与等量递增法、将盐酸克仑特罗溶于黏合 剂中等方法相比，能显著提高盐酸克仑特罗的含量均勻度。使用本发明方法与其他混合方法的对比试验，具体方案如下方法一、取盐酸克仑特罗原料0. 2g，甘露醇lOOOg，用等量递增法法进行混合。混 勻后随机取样10份，测定其中的盐酸克仑特罗的含量均勻度。结果含量均勻度A+l. 8S为 17. 9。方法二、取盐酸克仑特罗原料0. 2g，溶于IOOml 10% PvP溶液中，然后将该液加入 至IOOOg的甘露醇中，混勻后制粒，烘干。随机取样10份，测定盐酸克仑特罗的含量均勻度。 结果含量均勻度A+l. 8S为15. 3。方法三、取盐酸克仑特罗0. 2g与甘露醇lOOOg，用于2000ml水中，喷雾干燥。随机 取样10份，测定含量均勻度。结果含量均勻度A+l. 8S为4. 2。本发明提供的一种优选的提高盐酸克仑特罗含量均勻度的方法，其操作过程如 下按盐酸克仑特罗0. 2g和甘露醇lOOOg，溶于3000ml水，备用。将以上水溶液喷雾干燥成粉末，即得。上述的甘露醇也可以是其他辅料或几种辅料的混合物。上述盐酸克仑特罗和甘露醇的比例可以是1 10 100000之间的任意比例。上述的水可以是其他溶剂或其他溶剂的混合物。上述溶于溶剂的过程，根据情况也可以是不溶解或不完全溶解制成的混悬液。本发明优选的制备方法是经过筛选获得的，效果更加优良。
具体实施例方式以下的实施例可以进一步说明本发明的技术方案，但并非限制本发明的应用范 围。在本发明的技术方案中，辅料优选甘露醇，溶剂优选水。实施例1氨溴特罗分散片处方、工艺处方盐酸氨溴索 30Kg盐酸克仑特罗 0. 02Kg乳糖50Kg甘露醇50Kg羟丙纤维素 130Kg微晶纤维素30Kg羧甲基纤维素钠20Kg
十二烷基硫酸钠3Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量制成100万片工艺1原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮Κ30适量用70%乙醇配成10%的溶液做为
粘合剂，备用。2称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于150L水中，喷雾干燥成细粉，即为物料1。3将物料1连同处方量盐酸氨溴索、乳糖、羟丙纤维素以等量递加稀释法混勻后于 混合机中，搅拌5分钟并在搅拌下缓缓加入粘合剂，制软材，24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓 风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目筛整粒。4整粒后颗粒加入处方量微晶纤维素、剩余量羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、十二 烷基硫酸钠于混合机中混合10分钟，粉体检验合格后，压片。半成品经全检后包装。实施例2盐酸克仑特罗片处方、工艺处方盐酸克仑特罗0. 04Kg甘露醇30Kg微晶纤维素70Kg硬脂酸镁3Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量制成100万片工艺1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮Κ30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于90L水中，喷雾干燥成粉末，即 为物料1。3.取物料1和处方量的微晶纤维素，混勻。用10%聚维酮Κ30 70%乙醇溶液作为 黏合剂，用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过 20目筛整粒。4.取上面的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片即得。实施例3盐酸克仑特罗咀嚼片处方、工艺处方盐酸克仑特罗0. 04Kg甘露醇IOOKg糖粉400Kg硬脂酸镁9Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量
共制100万片工艺1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮K30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于300L水中，喷雾干燥成粉末， 即为物料1。3.取物料1和处方量的糖粉，混勻。用10%聚维酮K3070%乙醇溶液作为黏合剂， 用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目筛整 粒。4.取上面的干燥颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片即得。
实施例4盐酸克仑特罗胶囊处方、工艺盐酸克仑特罗 0. 04Kg淀粉IOOKg甘露醇IOOKg硬脂酸镁9Kg10%聚维酮K3070%乙醇溶液 适量共制100万片1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮Κ30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇，共同溶于300L水中，喷雾干燥成粉末， 即为物料1。3.取物料1和处方量的淀粉，混勻。用10%聚维酮Κ30 70%乙醇溶液作为黏合 齐U，用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目 筛整粒。4.取上面的干燥颗粒，装入胶囊壳，即得。实施例5盐酸克仑特罗泡腾片处方、工艺处方盐酸克仑特罗0. 04Kg甘露醇IOOKg蔗糖460Kg枸橼酸320Kg碳酸氢钠460Kg阿司帕坦20Kg草莓香精8Kg胭脂红0. 2Kg硬脂酸镁20Kg10%聚维酮K30无水乙醇溶液 适量
制成1000 片工艺1.原、辅料粉碎过100目筛，称取聚维酮K30适量用70%乙醇配成10%的溶液做 为粘合剂，备用。2.称取处方量的盐酸克仑特罗和甘露醇、胭脂红，共同溶于300L水中，喷雾干燥 成粉末，即为物料1。3.取物料1和处方量的糖粉、枸橼酸、碳酸氢钠、阿斯帕坦、草莓香精，混勻。用 10%聚维酮K30无水乙醇溶液作为黏合剂，用24目筛制粒。湿颗粒于60°C鼓风干燥箱中干 燥2小时，待颗粒干燥完全后，过20目筛整粒。4.取上面的干燥颗粒，混入硬脂酸镁，混勻，压片，即得。实施例6，盐酸克仑特罗0. 04Kg,甘露醇lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干 燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例7， 盐酸克仑特罗0. 04Kg,乳糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干燥 机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例8，盐酸克仑特罗0. 04Kg,蔗糖lOOKg，共同溶于300L乙醇中，得到混悬液，使用LB6-5 型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例9，盐酸克仑特罗0. 04Kg,葡萄糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干 燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例10，盐酸克仑特罗0. 04Kg,果糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。
照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例11，盐酸克仑特罗0.04Kg，羧甲基纤维素钠lOOKg，共同溶于300L氯仿中，得到混悬液，使用LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。实施例12，盐酸克仑特罗0.04Kg，甘露醇lOOOKg，共同溶于500L甲醇中，得到混悬液，使用 LB6-5型的喷雾干燥机，参数设置如下进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分。照上述参数设置进行喷雾干燥。喷雾干燥成细粉。
权利要求
一种盐酸克伦特罗均匀分散的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或混悬液干燥形成干燥的颗粒或粉末。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述药物可接受的载体选自甘露醇、蔗 糖、乳糖、葡萄糖、果糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合 物，其中所述溶剂选自水、 乙醇、甲醇、氯仿中的一种或几种以任意比例的混合后的混合物，其中盐酸克仑特罗和药物 可接受的载体比例为1 10 100000。其中所述的干燥选自喷雾干燥、冷冻干燥、薄膜干燥。
3.—种均勻分散的盐酸克仑特罗制剂的制备方法，其特征在于，包括使用权利要求1 的方法将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或 混悬液干燥形成干燥的颗粒或粉末，再通过制剂学常规技术制备成药物制剂。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述药物可接受的载体选自甘露 醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，以及其他药物固 体制剂常用辅料。
5.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、氯仿 中的一种或几种以任意比例的混合后的混合物。
6.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中盐酸克仑特罗和药物可接受的载体 比例为1 10 100000。
7.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述制剂选自除液体制剂以外的任 何其他形式的制剂。
8.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中所述的干燥方法选自喷雾干燥、冷 冻干燥、薄膜干燥。
9.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤称取盐酸克仑 特罗和载体，加溶剂使溶解或均勻混悬于溶剂中，备用，使用喷雾干燥机，或使用冷冻干燥 机、薄膜蒸发干燥器等干燥设备，将上述溶液或混悬液干燥成粉末、颗粒或其他形态，所用 溶剂为水、乙醇、甲醇、氯仿中的一种或几种以任意比例的混合物，溶解过程可加热，也可不 加热。
10.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤盐酸克仑特罗0. 04Kg，甘露醇lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的喷雾干燥 机，其中，进风口温度150 180°C ；出风口温度90 110°C ；输料速度3ml/分；雾化器 转速500转/分，照上述参数设置进行喷雾干燥，喷雾干燥成细粉。
全文摘要
本发明涉及一种提高盐酸克仑特罗含量均匀度的技术手段及其应用，该技术方法包括以下步骤将盐酸克仑特罗和药物可接受的载体溶于溶剂中制成溶液或混悬液，将上述溶液或混悬液干燥形成干燥的颗粒或粉末。
文档编号A61K9/16GK101810581SQ201010127019
公开日2010年8月25日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者常明, 董克强, 赵婧, 郭永斌, 郭艳丽 申请人:石家庄恩泽药品技术开发有限公司
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