延胡索总碱的制备方法及延胡索制剂及其应用的制作方法
专利名称：延胡索总碱的制备方法及延胡索制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药提取物的制备方法及其各类制剂，具体是从延胡索(元胡) 中制备总碱提取物的方法以及用该总碱提取物制备的各类制剂，用于治疗妇科的痛经、月经不调、子宫内膜移位症。
背景技术：
延胡索(元胡)为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W. T. Wang的块茎。 性温味苦，活血散瘀，利气止痛。延胡索中含有生物碱，其中属叔胺类者含量约0.65%， 属季胺类者约0.3%。目前已分离得近20余个三种类型的生物碱，其中有d-紫堇碱 (d-C-orydaline即延胡索甲素)、dl_四氢巴马亭(dl-Tetrahydropalmatine即延胡索乙素)、元鸦片碱(Protopine即延胡索丙素)、1_四氢黄连碱(I-Tetrahydrocoptisine 即延胡索丁素)、dl-四氢黄连碱(即延胡索戊素)、1_四氢非洲防己碱 (I-Tetrahydrocolumbamine即延胡索己素)、紫堇鳞茎碱(Corybulbine即延胡索庚素)、 β-高白居菜碱(β-Homoch-elidonine即延胡索庚素)、黄连碱(Coptisine)、去氢紫堇碱(Dehydrocorydaline即去氢延胡索甲素)。紫堇单酚碱(Corydalmine)、去氢延胡索胺 (Dehydrocorydaline)及非洲防己碱(Columbamine)，以及 d_ 海罂粟碱(d-Glaucine)等。 研究证明，延胡索总碱有镇痛作用，催眠作用，镇静、安定作用，抗心律失常作用，抗溃疡作用以及预防和治疗心脑血管疾病的作用。因此，延胡索总生物碱有效部位制剂的需求量很大。现阶段，中药生物碱的提取工艺已较成熟，根据生物碱的理化特性，采用适宜的溶剂如水、酸水、酸醇及及碱醇等，利用浸渍、渗漉、煎煮、回流、超声、醇解等技术将生物碱类成分提取出来，提取率能达到90%以上。但由于生物碱在中药中的相对含量较低(多数含量为0.01% -1% )，提取时势必引入大量的其他药物成分和杂质类成分，要保证最后制剂的安全有效，必须对其进行精制纯化，制备成有效部位甚至有效成分来应用，因此生物碱有效部位的精制纯化技术就显得十分重要。但由于其他多种成分的并存以及淀粉、树胶、果胶、粘液质、色素等杂质的干扰，生物碱有效部位的精制技术一直是中药现代化的“瓶颈”， 严重影响了现代中药制剂对三效(高效、速效、长效)、三小(剂量小、毒性小、副作用小)、 五方便(生产、运输、携带、贮存、应用方便)的要求。虽然在教科书及各种文献中多有提取分离中药总生物碱的方法，但这些方法仅停留于实验室的研究水平，多数是将含有生物碱的溶液过柱后，以氨液或NaOH溶液洗脱，收集洗脱液后再以有机溶剂萃取生物碱；或者将上过样品的树脂以碱液浸泡，然后再用有机溶剂回流提取生物碱；或者是采用有机溶剂直接洗脱法；或者是采用大孔树脂富集后，以有机溶剂洗脱生物碱。但这些方法具有成本高、工艺操作繁琐，有机溶剂用量大、无法在大生产中放大实验和生物碱转移率低等缺点，因而不能在大生产中应用。在中国专利申请 CN200610049743. 3中提出了一种从中药延胡索中提取分离总生物碱的技术中涉及离子交换树脂法，基本过程为先用NaCO3或NaHCO3或NaOH浸湿碱化，又以乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩液再酸化，酸化液进行树脂柱层析，并采用乙醇洗脱，洗脱液减压浓缩。由于其进行碱化和酸化的步骤，制备工艺复杂，流程长操作繁琐，生产效率低。在中国专利申请 200710098449. 6中公开了一种从中药延胡索提取液中分离延胡索总生物碱的方法，该方法为取延胡索提取液，调整PH值1至7，滤过，取滤液加于阳离子交换树脂柱上，先以水洗脱除杂，再用0.5%-15%酸液洗脱，收集洗脱液，加碱中和，经脱盐处理，回收溶剂，即得延胡索总生物碱，同样是流程长操作繁琐，生产效率低。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种延胡索总碱的制备方法，该方法工艺简单、总碱提取率高、提取物的成分活性效果好的特点，并解决了现有技术中用氯仿萃取时带来的挥发性大、乳化严重、溶剂回收率低、生产成本高、生产效率低、毒性大对环境不友好的缺点。本发明的第二目的在于提供一种延胡索总碱制剂，该制剂的剂型完整，可针对患者的不同治疗需要选择所需的用药剂型，以提高治疗效果。本发明的第三目的在于提供一种上述制备方法所制得的延胡索总碱或延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病尤其是痛经、月经不调、子宫内膜异位症药物方面的新应用。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种延胡索总碱的制备方法，其中，该方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒进行提取得到提取液，提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)将所得的浓缩液进行后处理即得延胡索总碱提取物；其中所述的后处理包括用乙酸乙酯萃取、浓缩和冷冻干燥。以往的生物碱萃取溶剂多数采用氯仿，不仅挥发性高、回收率低、生产成本高，对人和环境毒性极大，而且氯仿用于萃取时容易乳化，不容易破乳，影响生产进度。本发明中采用乙酸乙酯萃取，不仅易回收，回收率高，毒性小，对环境友好，是工业化生产的理想溶剂，乙酸乙酯不容易乳化，即使产生乳化也容易破乳，同时乙酸乙酯的极性比氯仿大，延胡索总碱的萃取率比氯仿高，其纯度可达到80%以上。根据前述的制备方法，其中，所述的乙酸乙酯为水饱和过的乙酸乙酯，所述的萃取为萃取三次。由于乙酸乙酯有一定的溶水性，用水饱和过的乙酸乙酯萃取，可以减少水溶性成分被带入乙酸乙酯中，故本发明中采用水饱和过的乙酸乙酯来萃取。根据前述的制备方法，其中，在步骤幻和步骤幻之间还包括将浓缩液进行酸化或碱化的过程。根据前述的制备方法，其中，所述的酸化为采用-30%醋酸调节浓缩液的pH值 2-3。根据前述的制备方法，其中，所述的碱化为采用氨水调节浓缩液的pH值8-9。根据前述的制备方法，其中，在所述酸化后还包括如下步骤将酸化液进行树脂柱层析，首先用水洗、20%甲醇或乙醇洗脱、80-95%甲醇或乙醇洗脱，合并50-95%甲醇或乙醇洗脱液。根据前述的制备方法，其中，在所述碱化后还包括如下步骤将碱化液用石油醚萃取三次。根据前述的制备方法，其中，步骤1)中所述的粉碎为粉碎成12-20目的粗颗粒。根据前述的制备方法，其中，所述的树脂柱为AB-8、Dltll、HP_20等。更具体的说，本发明所提供的延胡索总碱制备方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成12-20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50% -85%甲醇或乙醇进行提取，以醋酸调pH值2_3， 每次提取1-2小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用-10%醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值2-3进行酸化，酸化液进行树脂柱层析，依次用水洗、20%甲醇或乙醇洗脱、50-95%甲醇或乙醇洗脱，合并50-95%甲醇或乙醇洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重 1. 10-1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。或者本发明所提供的延胡索总碱制备方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成12-20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50% -85%甲醇或乙醇进行提取，以醋酸调pH值2_3， 每次提取1-2小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值8-9进行酸化，碱化液以石油醚(1 1) 萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 10-1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种延胡索总碱制剂，其中，所述的延胡索总碱制剂是由本发明所述的制备方法制得的延胡索总碱与药学上常用的辅料制成的延胡索总碱片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液。可进一步将本发明所制备的延胡索总碱与药学上常用的辅料制成延胡索总碱片剂、延胡索总碱胶囊、延胡索总碱软胶囊、延胡索总碱滴丸或延胡索总碱口服液。制成延胡索总碱片剂时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10_200mg，加入一定量的药用淀粉、糖粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等，制粒，压片， 制成每片含10-200mg延胡索总碱的延胡索片剂。所制备的延胡索片剂可进一步进行包衣，如包糖衣，制成延胡索总碱糖衣片。制成延胡索总碱胶囊时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10_200mg，加入一定量的药用淀粉、糖粉、羧甲基纤维素钠、微粉硅胶等，制粒，整粒，灌装，制成每粒胶囊含10-200mg延胡索总碱的延胡索胶囊。制成延胡索总碱软胶囊时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10-200mg，加入一定量的精制豆油，加热混合均勻，以明胶为基质的胶基， 制胶片，压制软胶囊。制成延胡索总碱滴丸时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱5-50mg，加入一定量的聚乙二醇(1500-20000)，加热混合均勻，用滴丸剂，制备滴丸，灭菌制成每丸重30-80mg的滴丸，每丸含延胡索总碱5-50mg。制成延胡索总碱口服液时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10-200mg，加入一定量的注射用水，调pH值4-5，加入增溶剂、调味剂、甜味剂，混合均勻，过滤，灌装，灭菌，制成IO-IOOml的口服液，每只含延胡索总碱10-200mg。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案一种延胡索总碱或延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物中的应用。本发明中，所述的延胡索总碱可以为现有技术中采用任意方法所制备的延胡索总碱，也可以为采用本发明所述的制备方法所制得的延胡索总碱。本发明中，所述的延胡索总碱制剂为本发明所述的延胡索总碱制剂。通过药效学试验表明，延胡索总碱或本发明所制备的延胡索总碱或延胡索总碱制剂对内异症具有明显的抑制作用，可用于制备治疗妇科疾病、尤其是用于制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物。本发明的延胡索总碱或延胡索总碱制剂用于治疗妇科疾病、尤其是用于治疗痛经、月经不调、子宫内膜异位症时，其剂量为25-100mg/kg。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的延胡索总碱的制备方法中，采用乙酸乙酯萃取，克服了现有技术中采用氯仿，不仅挥发性高、回收率低、生产成本高，对人和环境毒性极大，而且氯仿用于萃取时容易产生乳化，不容易破乳，影响生产进度的缺陷；(2)本发明所提供的延胡索总碱的制备方法中，采用乙酸乙酯萃取，不仅易回收， 回收率高，毒性小，对环境友好，是工业化生产的理想溶剂，乙酸乙酯作为萃取溶剂不容易乳化，即使产生乳化也容易破乳，同时乙酸乙酯的极性比氯仿大，延胡索总碱的萃取率比氯仿高，其纯度可达到80 %以上，完全可以满足药用的要求；(3)采用本发明所提供的延胡索总碱的制备方法所制备的延胡索制剂纯度高，将其进一步与药学上常用的辅料制成延胡索总碱片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液；(4)本发明所制备的延胡索总碱经药效学试验可用于制备治疗妇科疾病的药物， 尤其是用于制备痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。一、提取工艺实施例实施例1延胡索粗粉10kg，以75%乙醇(以10% 30%醋酸调PH值2_3)进行提取每次提取2小时，提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩液调pH = 2 3，酸液上大孔树脂DlOl 柱，以水冲洗，然后以85%乙醇洗脱，洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重1. 10-1. 12，冷冻干燥得总生物碱120g。实施例2
延胡索粗粉10kg，以85%甲醇(以10% 30%醋酸调PH值2-3)进行提取每次提取2小时，提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩液调pH = 2 3，酸液上大孔树脂AB-8 柱，以水冲洗，然后以85%乙醇洗脱，洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重1. 10-1. 12，冷冻干燥得总生物碱116g。实施例3延胡索粗粉10kg，以85%乙醇(以醋酸调PH值2-3)进行提取，每次提取2小时， 提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩至比重1.10-1. 15，浓缩液碱化(以氨水)至PH值 8-9，以石油醚(1 1)萃取三次，再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重 1. 10-1. 12 ；冷冻干燥，冷冻干燥得总生物碱112g。实施例4延胡索粗粉10kg，以75%甲醇(以醋酸调PH值2-3)进行提取，每次提取1_2小时，提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩至比重1. 10-1. 15，浓缩液碱化(以氨水)至PH 值8-9，以石油醚(1 1)萃取三次，再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重1. 10-1. 12 ；冷冻干燥，冷冻干燥得总生物碱123g。实施例51)将延胡索粉碎成12目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50%甲醇进行提取，以醋酸调pH值2，每次提取1小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)用醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值2进行酸化，酸化液上大孔树脂AB-8 柱进行树脂柱层析，依次用水洗、20%甲醇洗脱、50%甲醇洗脱，合并洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重1. 10，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例61)将延胡索粉碎成20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以85%乙醇进行提取，以醋酸调pH值3，每次提取2小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)用10%醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值3进行酸化，酸化液上大孔树脂 DlOl柱进行树脂柱层析，依次用水洗、20%乙醇洗脱、95%乙醇洗脱，合并洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例71)将延胡索粉碎成18目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以75%乙醇进行提取，以醋酸调pH值2. 5，每次提取1. 5 小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)用5%醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值2. 5进行酸化，酸化液上大孔树脂 HP-20柱进行树脂柱层析，依次用水洗、20%乙醇洗脱、75%乙醇洗脱，合并洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重1. 11，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例8
1)将延胡索粉碎成12目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50%甲醇进行提取，以醋酸调pH值2，每次提取1小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值8进行酸化，碱化液以石油醚(1 1)萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 10，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例91)将延胡索粉碎成20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以85%乙醇进行提取，以醋酸调pH值3，每次提取2小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值9进行酸化，碱化液以石油醚(1 1)萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例101)将延胡索粉碎成18目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以75%乙醇进行提取，以醋酸调pH值2. 5，每次提取1. 5 小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值8. 5进行酸化，碱化液以石油醚(1 1) 萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 11，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。二、制剂实施例实施例1延胡索总生物碱片剂取延胡索总碱50. Og,加入药用淀粉25. Og,糖粉5. Og,微粉硅胶5. Og,混合制粒， 干燥，加入2. Og硬脂酸镁混合压片，制成每片含延胡索总碱50mg，1000片。实例2延胡索总生物碱片剂取延胡索总碱200. Og,加入药用淀粉55. Og,糖粉12. Og,加羧甲基纤维素钠5. Og, 加入淀粉浆，混合制粒，干燥，加入5. Og硬脂酸镁压片，制成每片含延胡索总碱200mg，1000片。实施例3延胡索总生物碱胶囊 取延胡索总碱100. Og,加入药用淀粉40. Og,糖粉10. Og,羧甲基纤维素钠8. Og,混合均勻，加入淀粉浆，混合，制粒，干燥，装囊，制成1000粒，每粒含延胡索总碱lOOmg。实施例4延胡索总生物碱胶囊取延胡索总碱150. 0g，加入药用淀粉50. Og,乳粉15. 0g，微粉硅胶6. Og,混合均勻，加入淀粉浆混合，制粒，干燥，整粒，装囊，制成1000粒，每粒含延胡索总碱150mg。实施例5延胡索总生物碱软胶囊取延胡索总碱100. 0g，加入500ml精制豆油，加热混合均勻，以明胶为基质的胶片，压制软胶囊，制成1000粒软胶囊，每粒含延胡索总碱50mg。实施例6延胡索总生物碱软胶囊取延胡索总碱200. 0g，加入500ml精制豆油，加热混合均勻，以明胶为基质的胶片，压制软胶囊，制成1000粒软胶囊，每粒含延胡索总碱lOOmg。实施例7延胡索总生物碱滴丸取延胡索总碱50. 0g，加入35. Og聚乙二醇6000，加热混合均勻，用滴丸机制备滴丸，灭菌制成1000粒。每粒含延胡索总碱5mg，制成每丸重40mg。实施例8延胡索总生物碱滴丸取延胡索总碱20. 0g，加入20. Og聚乙二醇6000，加热混合均勻，用滴丸机制备滴丸，灭菌制成1000粒。每粒含延胡索总碱20mg，制成每丸重40mg。实施例9延胡索总生物碱口服液取延胡索总碱50. 0g，加入注射用水9. 8升，调pH 4. 5，加入吐温-80 100ml，加入甜叶菊总甙5. Og,混合均勻，过滤，灌装，灭菌，制成1000只口服液，每只IOml，含延胡索总碱 5Omgο实施例10延胡索总生物碱口服液取延胡索总碱100. 0g，加入注射用水9. 7升，调pH 3. 5，加入吐温-80 100ml，加入炼制蜂蜜200ml，混合均勻，过滤，灌装，灭菌，制成1000只口服液，每只10ml，含延胡索总碱 100mg。试验例1延胡索总生物碱的镇痛作用(一)对醋酸所至小鼠扭体反应次数的影响取小鼠60只，随机等分为六组，每组10只，第一组为正常对照组，第二组为阳性药阿司匹林20mg/Kg，第三、四、五、六组分别为延胡索总碱192、96、48、2%ig/Kg。灌胃给药，体积均为20ml/kg，每日1次，连续3日，正常对照组给予等体积蒸馏水。于末次给药后1小时，腹腔注射0. 6%冰醋酸，观察并记录注射冰醋酸5分钟后10分钟内的扭体次数。结果见表1。表1.对醋酸所致小鼠扭体反应次数的影响(又士S ；η = 10)
权利要求
1.一种延胡索总碱的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒进行提取得到提取液，提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)将所得的浓缩液进行后处理即得延胡索总碱提取物；其中所述的后处理包括用乙酸乙酯萃取、浓缩和冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯为水饱和过的乙酸乙酯，所述的萃取为萃取三次。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤幻和步骤幻之间还包括将浓缩液进行酸化或碱化的过程。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化为采用-30%醋酸调节浓缩液的PH值2-3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化为采用氨水调节浓缩液的PH值8-9。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在所述酸化后还包括如下步骤 将酸化液进行树脂柱层析，首先用水洗、20%甲醇或乙醇洗脱、80-95%甲醇或乙醇洗脱，合并50-95%甲醇或乙醇洗脱液。
7.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，在所述碱化后还包括如下步骤 将碱化液用石油醚萃取三次。
8.一种延胡索总碱制剂，其特征在于，所述的延胡索总碱制剂是由权利要求1-7任意一项所述的制备方法制得的延胡索总碱与药学上常用的辅料制成的延胡索总碱片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液。
9.一种延胡索总碱或延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的延胡索总碱为权利要求1-7任意一项所述的制备方法所制得的延胡索总碱或权利要求8所述的延胡索总碱制剂。
全文摘要
本发明涉及一种延胡索总碱的制备方法及延胡索制剂及其应用。本发明所提供的延胡索总碱的制备方法包括粉碎、提取和后处理，其中后处理乙酸乙酯萃取、浓缩和冷冻干燥。本发明中采用乙酸乙酯萃取的方法易回收，回收率高，毒性小，对环境友好，是工业化生产的理想溶剂，克服了以往的生物碱萃取溶剂多数采用氯仿，挥发性高、回收率低、生产成本高、对人和环境毒性极大的缺陷，同时也降低了成本。本发明采用乙酸乙酯萃取纯度达到80％以上。本发明还提供一种延胡索总碱制剂及其延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物中的应用。
文档编号A61P15/00GK102188497SQ20101012836
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者傅宏征, 徐华, 李伟 申请人:傅宏征, 徐华, 李伟
技术领域：
本发明涉及一种中药提取物的制备方法及其各类制剂，具体是从延胡索(元胡) 中制备总碱提取物的方法以及用该总碱提取物制备的各类制剂，用于治疗妇科的痛经、月经不调、子宫内膜移位症。
背景技术：
延胡索(元胡)为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W. T. Wang的块茎。 性温味苦，活血散瘀，利气止痛。延胡索中含有生物碱，其中属叔胺类者含量约0.65%， 属季胺类者约0.3%。目前已分离得近20余个三种类型的生物碱，其中有d-紫堇碱 (d-C-orydaline即延胡索甲素)、dl_四氢巴马亭(dl-Tetrahydropalmatine即延胡索乙素)、元鸦片碱(Protopine即延胡索丙素)、1_四氢黄连碱(I-Tetrahydrocoptisine 即延胡索丁素)、dl-四氢黄连碱(即延胡索戊素)、1_四氢非洲防己碱 (I-Tetrahydrocolumbamine即延胡索己素)、紫堇鳞茎碱(Corybulbine即延胡索庚素)、 β-高白居菜碱(β-Homoch-elidonine即延胡索庚素)、黄连碱(Coptisine)、去氢紫堇碱(Dehydrocorydaline即去氢延胡索甲素)。紫堇单酚碱(Corydalmine)、去氢延胡索胺 (Dehydrocorydaline)及非洲防己碱(Columbamine)，以及 d_ 海罂粟碱(d-Glaucine)等。 研究证明，延胡索总碱有镇痛作用，催眠作用，镇静、安定作用，抗心律失常作用，抗溃疡作用以及预防和治疗心脑血管疾病的作用。因此，延胡索总生物碱有效部位制剂的需求量很大。现阶段，中药生物碱的提取工艺已较成熟，根据生物碱的理化特性，采用适宜的溶剂如水、酸水、酸醇及及碱醇等，利用浸渍、渗漉、煎煮、回流、超声、醇解等技术将生物碱类成分提取出来，提取率能达到90%以上。但由于生物碱在中药中的相对含量较低(多数含量为0.01% -1% )，提取时势必引入大量的其他药物成分和杂质类成分，要保证最后制剂的安全有效，必须对其进行精制纯化，制备成有效部位甚至有效成分来应用，因此生物碱有效部位的精制纯化技术就显得十分重要。但由于其他多种成分的并存以及淀粉、树胶、果胶、粘液质、色素等杂质的干扰，生物碱有效部位的精制技术一直是中药现代化的“瓶颈”， 严重影响了现代中药制剂对三效(高效、速效、长效)、三小(剂量小、毒性小、副作用小)、 五方便(生产、运输、携带、贮存、应用方便)的要求。虽然在教科书及各种文献中多有提取分离中药总生物碱的方法，但这些方法仅停留于实验室的研究水平，多数是将含有生物碱的溶液过柱后，以氨液或NaOH溶液洗脱，收集洗脱液后再以有机溶剂萃取生物碱；或者将上过样品的树脂以碱液浸泡，然后再用有机溶剂回流提取生物碱；或者是采用有机溶剂直接洗脱法；或者是采用大孔树脂富集后，以有机溶剂洗脱生物碱。但这些方法具有成本高、工艺操作繁琐，有机溶剂用量大、无法在大生产中放大实验和生物碱转移率低等缺点，因而不能在大生产中应用。在中国专利申请 CN200610049743. 3中提出了一种从中药延胡索中提取分离总生物碱的技术中涉及离子交换树脂法，基本过程为先用NaCO3或NaHCO3或NaOH浸湿碱化，又以乙醇提取，提取液减压浓缩，浓缩液再酸化，酸化液进行树脂柱层析，并采用乙醇洗脱，洗脱液减压浓缩。由于其进行碱化和酸化的步骤，制备工艺复杂，流程长操作繁琐，生产效率低。在中国专利申请 200710098449. 6中公开了一种从中药延胡索提取液中分离延胡索总生物碱的方法，该方法为取延胡索提取液，调整PH值1至7，滤过，取滤液加于阳离子交换树脂柱上，先以水洗脱除杂，再用0.5%-15%酸液洗脱，收集洗脱液，加碱中和，经脱盐处理，回收溶剂，即得延胡索总生物碱，同样是流程长操作繁琐，生产效率低。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种延胡索总碱的制备方法，该方法工艺简单、总碱提取率高、提取物的成分活性效果好的特点，并解决了现有技术中用氯仿萃取时带来的挥发性大、乳化严重、溶剂回收率低、生产成本高、生产效率低、毒性大对环境不友好的缺点。本发明的第二目的在于提供一种延胡索总碱制剂，该制剂的剂型完整，可针对患者的不同治疗需要选择所需的用药剂型，以提高治疗效果。本发明的第三目的在于提供一种上述制备方法所制得的延胡索总碱或延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病尤其是痛经、月经不调、子宫内膜异位症药物方面的新应用。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种延胡索总碱的制备方法，其中，该方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒进行提取得到提取液，提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)将所得的浓缩液进行后处理即得延胡索总碱提取物；其中所述的后处理包括用乙酸乙酯萃取、浓缩和冷冻干燥。以往的生物碱萃取溶剂多数采用氯仿，不仅挥发性高、回收率低、生产成本高，对人和环境毒性极大，而且氯仿用于萃取时容易乳化，不容易破乳，影响生产进度。本发明中采用乙酸乙酯萃取，不仅易回收，回收率高，毒性小，对环境友好，是工业化生产的理想溶剂，乙酸乙酯不容易乳化，即使产生乳化也容易破乳，同时乙酸乙酯的极性比氯仿大，延胡索总碱的萃取率比氯仿高，其纯度可达到80%以上。根据前述的制备方法，其中，所述的乙酸乙酯为水饱和过的乙酸乙酯，所述的萃取为萃取三次。由于乙酸乙酯有一定的溶水性，用水饱和过的乙酸乙酯萃取，可以减少水溶性成分被带入乙酸乙酯中，故本发明中采用水饱和过的乙酸乙酯来萃取。根据前述的制备方法，其中，在步骤幻和步骤幻之间还包括将浓缩液进行酸化或碱化的过程。根据前述的制备方法，其中，所述的酸化为采用-30%醋酸调节浓缩液的pH值 2-3。根据前述的制备方法，其中，所述的碱化为采用氨水调节浓缩液的pH值8-9。根据前述的制备方法，其中，在所述酸化后还包括如下步骤将酸化液进行树脂柱层析，首先用水洗、20%甲醇或乙醇洗脱、80-95%甲醇或乙醇洗脱，合并50-95%甲醇或乙醇洗脱液。根据前述的制备方法，其中，在所述碱化后还包括如下步骤将碱化液用石油醚萃取三次。根据前述的制备方法，其中，步骤1)中所述的粉碎为粉碎成12-20目的粗颗粒。根据前述的制备方法，其中，所述的树脂柱为AB-8、Dltll、HP_20等。更具体的说，本发明所提供的延胡索总碱制备方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成12-20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50% -85%甲醇或乙醇进行提取，以醋酸调pH值2_3， 每次提取1-2小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用-10%醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值2-3进行酸化，酸化液进行树脂柱层析，依次用水洗、20%甲醇或乙醇洗脱、50-95%甲醇或乙醇洗脱，合并50-95%甲醇或乙醇洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重 1. 10-1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。或者本发明所提供的延胡索总碱制备方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成12-20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50% -85%甲醇或乙醇进行提取，以醋酸调pH值2_3， 每次提取1-2小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值8-9进行酸化，碱化液以石油醚(1 1) 萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 10-1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种延胡索总碱制剂，其中，所述的延胡索总碱制剂是由本发明所述的制备方法制得的延胡索总碱与药学上常用的辅料制成的延胡索总碱片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液。可进一步将本发明所制备的延胡索总碱与药学上常用的辅料制成延胡索总碱片剂、延胡索总碱胶囊、延胡索总碱软胶囊、延胡索总碱滴丸或延胡索总碱口服液。制成延胡索总碱片剂时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10_200mg，加入一定量的药用淀粉、糖粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等，制粒，压片， 制成每片含10-200mg延胡索总碱的延胡索片剂。所制备的延胡索片剂可进一步进行包衣，如包糖衣，制成延胡索总碱糖衣片。制成延胡索总碱胶囊时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10_200mg，加入一定量的药用淀粉、糖粉、羧甲基纤维素钠、微粉硅胶等，制粒，整粒，灌装，制成每粒胶囊含10-200mg延胡索总碱的延胡索胶囊。制成延胡索总碱软胶囊时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10-200mg，加入一定量的精制豆油，加热混合均勻，以明胶为基质的胶基， 制胶片，压制软胶囊。制成延胡索总碱滴丸时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱5-50mg，加入一定量的聚乙二醇(1500-20000)，加热混合均勻，用滴丸剂，制备滴丸，灭菌制成每丸重30-80mg的滴丸，每丸含延胡索总碱5-50mg。制成延胡索总碱口服液时，采用本领域常规的方法制备。其具体为将本发明所制备的延胡索总碱10-200mg，加入一定量的注射用水，调pH值4-5，加入增溶剂、调味剂、甜味剂，混合均勻，过滤，灌装，灭菌，制成IO-IOOml的口服液，每只含延胡索总碱10-200mg。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案一种延胡索总碱或延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物中的应用。本发明中，所述的延胡索总碱可以为现有技术中采用任意方法所制备的延胡索总碱，也可以为采用本发明所述的制备方法所制得的延胡索总碱。本发明中，所述的延胡索总碱制剂为本发明所述的延胡索总碱制剂。通过药效学试验表明，延胡索总碱或本发明所制备的延胡索总碱或延胡索总碱制剂对内异症具有明显的抑制作用，可用于制备治疗妇科疾病、尤其是用于制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物。本发明的延胡索总碱或延胡索总碱制剂用于治疗妇科疾病、尤其是用于治疗痛经、月经不调、子宫内膜异位症时，其剂量为25-100mg/kg。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的延胡索总碱的制备方法中，采用乙酸乙酯萃取，克服了现有技术中采用氯仿，不仅挥发性高、回收率低、生产成本高，对人和环境毒性极大，而且氯仿用于萃取时容易产生乳化，不容易破乳，影响生产进度的缺陷；(2)本发明所提供的延胡索总碱的制备方法中，采用乙酸乙酯萃取，不仅易回收， 回收率高，毒性小，对环境友好，是工业化生产的理想溶剂，乙酸乙酯作为萃取溶剂不容易乳化，即使产生乳化也容易破乳，同时乙酸乙酯的极性比氯仿大，延胡索总碱的萃取率比氯仿高，其纯度可达到80 %以上，完全可以满足药用的要求；(3)采用本发明所提供的延胡索总碱的制备方法所制备的延胡索制剂纯度高，将其进一步与药学上常用的辅料制成延胡索总碱片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液；(4)本发明所制备的延胡索总碱经药效学试验可用于制备治疗妇科疾病的药物， 尤其是用于制备痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。一、提取工艺实施例实施例1延胡索粗粉10kg，以75%乙醇(以10% 30%醋酸调PH值2_3)进行提取每次提取2小时，提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩液调pH = 2 3，酸液上大孔树脂DlOl 柱，以水冲洗，然后以85%乙醇洗脱，洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重1. 10-1. 12，冷冻干燥得总生物碱120g。实施例2
延胡索粗粉10kg，以85%甲醇(以10% 30%醋酸调PH值2-3)进行提取每次提取2小时，提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩液调pH = 2 3，酸液上大孔树脂AB-8 柱，以水冲洗，然后以85%乙醇洗脱，洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重1. 10-1. 12，冷冻干燥得总生物碱116g。实施例3延胡索粗粉10kg，以85%乙醇(以醋酸调PH值2-3)进行提取，每次提取2小时， 提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩至比重1.10-1. 15，浓缩液碱化(以氨水)至PH值 8-9，以石油醚(1 1)萃取三次，再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重 1. 10-1. 12 ；冷冻干燥，冷冻干燥得总生物碱112g。实施例4延胡索粗粉10kg，以75%甲醇(以醋酸调PH值2-3)进行提取，每次提取1_2小时，提取三次，合并提取液，减压浓缩，浓缩至比重1. 10-1. 15，浓缩液碱化(以氨水)至PH 值8-9，以石油醚(1 1)萃取三次，再以水饱和过的乙酸乙酯(1 1)萃取三次，浓缩至比重1. 10-1. 12 ；冷冻干燥，冷冻干燥得总生物碱123g。实施例51)将延胡索粉碎成12目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50%甲醇进行提取，以醋酸调pH值2，每次提取1小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)用醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值2进行酸化，酸化液上大孔树脂AB-8 柱进行树脂柱层析，依次用水洗、20%甲醇洗脱、50%甲醇洗脱，合并洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重1. 10，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例61)将延胡索粉碎成20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以85%乙醇进行提取，以醋酸调pH值3，每次提取2小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)用10%醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值3进行酸化，酸化液上大孔树脂 DlOl柱进行树脂柱层析，依次用水洗、20%乙醇洗脱、95%乙醇洗脱，合并洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例71)将延胡索粉碎成18目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以75%乙醇进行提取，以醋酸调pH值2. 5，每次提取1. 5 小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)用5%醋酸将上步所得的浓缩液调节pH值2. 5进行酸化，酸化液上大孔树脂 HP-20柱进行树脂柱层析，依次用水洗、20%乙醇洗脱、75%乙醇洗脱，合并洗脱液；4)将上步所得的洗脱液再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，浓缩至比重1. 11，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例8
1)将延胡索粉碎成12目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以50%甲醇进行提取，以醋酸调pH值2，每次提取1小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值8进行酸化，碱化液以石油醚(1 1)萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 10，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例91)将延胡索粉碎成20目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以85%乙醇进行提取，以醋酸调pH值3，每次提取2小时， 提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值9进行酸化，碱化液以石油醚(1 1)萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 12，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。实施例101)将延胡索粉碎成18目的粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒以75%乙醇进行提取，以醋酸调pH值2. 5，每次提取1. 5 小时，提取三次，合并提取液，所合并的提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；幻用氨水将上步所得的浓缩液调节pH值8. 5进行酸化，碱化液以石油醚(1 1) 萃取三次；4)再以水饱和过的乙酸乙酯萃取三次，减压回收，浓缩至比重1. 11，然后冷冻干燥即得延胡索总碱提取物。二、制剂实施例实施例1延胡索总生物碱片剂取延胡索总碱50. Og,加入药用淀粉25. Og,糖粉5. Og,微粉硅胶5. Og,混合制粒， 干燥，加入2. Og硬脂酸镁混合压片，制成每片含延胡索总碱50mg，1000片。实例2延胡索总生物碱片剂取延胡索总碱200. Og,加入药用淀粉55. Og,糖粉12. Og,加羧甲基纤维素钠5. Og, 加入淀粉浆，混合制粒，干燥，加入5. Og硬脂酸镁压片，制成每片含延胡索总碱200mg，1000片。实施例3延胡索总生物碱胶囊 取延胡索总碱100. Og,加入药用淀粉40. Og,糖粉10. Og,羧甲基纤维素钠8. Og,混合均勻，加入淀粉浆，混合，制粒，干燥，装囊，制成1000粒，每粒含延胡索总碱lOOmg。实施例4延胡索总生物碱胶囊取延胡索总碱150. 0g，加入药用淀粉50. Og,乳粉15. 0g，微粉硅胶6. Og,混合均勻，加入淀粉浆混合，制粒，干燥，整粒，装囊，制成1000粒，每粒含延胡索总碱150mg。实施例5延胡索总生物碱软胶囊取延胡索总碱100. 0g，加入500ml精制豆油，加热混合均勻，以明胶为基质的胶片，压制软胶囊，制成1000粒软胶囊，每粒含延胡索总碱50mg。实施例6延胡索总生物碱软胶囊取延胡索总碱200. 0g，加入500ml精制豆油，加热混合均勻，以明胶为基质的胶片，压制软胶囊，制成1000粒软胶囊，每粒含延胡索总碱lOOmg。实施例7延胡索总生物碱滴丸取延胡索总碱50. 0g，加入35. Og聚乙二醇6000，加热混合均勻，用滴丸机制备滴丸，灭菌制成1000粒。每粒含延胡索总碱5mg，制成每丸重40mg。实施例8延胡索总生物碱滴丸取延胡索总碱20. 0g，加入20. Og聚乙二醇6000，加热混合均勻，用滴丸机制备滴丸，灭菌制成1000粒。每粒含延胡索总碱20mg，制成每丸重40mg。实施例9延胡索总生物碱口服液取延胡索总碱50. 0g，加入注射用水9. 8升，调pH 4. 5，加入吐温-80 100ml，加入甜叶菊总甙5. Og,混合均勻，过滤，灌装，灭菌，制成1000只口服液，每只IOml，含延胡索总碱 5Omgο实施例10延胡索总生物碱口服液取延胡索总碱100. 0g，加入注射用水9. 7升，调pH 3. 5，加入吐温-80 100ml，加入炼制蜂蜜200ml，混合均勻，过滤，灌装，灭菌，制成1000只口服液，每只10ml，含延胡索总碱 100mg。试验例1延胡索总生物碱的镇痛作用(一)对醋酸所至小鼠扭体反应次数的影响取小鼠60只，随机等分为六组，每组10只，第一组为正常对照组，第二组为阳性药阿司匹林20mg/Kg，第三、四、五、六组分别为延胡索总碱192、96、48、2%ig/Kg。灌胃给药，体积均为20ml/kg，每日1次，连续3日，正常对照组给予等体积蒸馏水。于末次给药后1小时，腹腔注射0. 6%冰醋酸，观察并记录注射冰醋酸5分钟后10分钟内的扭体次数。结果见表1。表1.对醋酸所致小鼠扭体反应次数的影响(又士S ；η = 10)
权利要求
1.一种延胡索总碱的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1)将延胡索粉碎成粗颗粒；2)将上步所得的粗颗粒进行提取得到提取液，提取液再进行减压浓缩得到浓缩液；3)将所得的浓缩液进行后处理即得延胡索总碱提取物；其中所述的后处理包括用乙酸乙酯萃取、浓缩和冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯为水饱和过的乙酸乙酯，所述的萃取为萃取三次。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤幻和步骤幻之间还包括将浓缩液进行酸化或碱化的过程。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化为采用-30%醋酸调节浓缩液的PH值2-3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化为采用氨水调节浓缩液的PH值8-9。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，在所述酸化后还包括如下步骤 将酸化液进行树脂柱层析，首先用水洗、20%甲醇或乙醇洗脱、80-95%甲醇或乙醇洗脱，合并50-95%甲醇或乙醇洗脱液。
7.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，在所述碱化后还包括如下步骤 将碱化液用石油醚萃取三次。
8.一种延胡索总碱制剂，其特征在于，所述的延胡索总碱制剂是由权利要求1-7任意一项所述的制备方法制得的延胡索总碱与药学上常用的辅料制成的延胡索总碱片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液。
9.一种延胡索总碱或延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的延胡索总碱为权利要求1-7任意一项所述的制备方法所制得的延胡索总碱或权利要求8所述的延胡索总碱制剂。
全文摘要
本发明涉及一种延胡索总碱的制备方法及延胡索制剂及其应用。本发明所提供的延胡索总碱的制备方法包括粉碎、提取和后处理，其中后处理乙酸乙酯萃取、浓缩和冷冻干燥。本发明中采用乙酸乙酯萃取的方法易回收，回收率高，毒性小，对环境友好，是工业化生产的理想溶剂，克服了以往的生物碱萃取溶剂多数采用氯仿，挥发性高、回收率低、生产成本高、对人和环境毒性极大的缺陷，同时也降低了成本。本发明采用乙酸乙酯萃取纯度达到80％以上。本发明还提供一种延胡索总碱制剂及其延胡索总碱制剂在制备治疗妇科疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗痛经、月经不调或子宫内膜异位症的药物中的应用。
文档编号A61P15/00GK102188497SQ20101012836
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者傅宏征, 徐华, 李伟 申请人:傅宏征, 徐华, 李伟
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