蛇床子素衍生物及其制备方法和在制备抗乳腺癌药物中的应用的制作方法
专利名称：蛇床子素衍生物及其制备方法和在制备抗乳腺癌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛇床子素衍生物，该类化合物具有对MCF-7细胞的抑制作用，其中某些具有明显的抑制作用，可用于制备治疗乳腺癌药物的先导化合物。本发明还涉及蛇床子素衍生物的制备方法及其在制备抗乳腺癌药物中的应用。
背景技术：
蛇床子为伞形科(Umbelliferae)蛇床属植物蛇床(Cnidium monnieri (L.) Cusson)的干燥成熟果实，在我国各地区均有生长分布，自然资源十分丰富。蛇床子性温，味辛苦，归肾经，有小毒。外用燥湿杀虫止痒，内服温肾壮阳，祛风燥湿。用于治疗阳痿，宫冷， 寒痹腰痛，外治滴虫性阴道炎，手、足癣感染等。中药常用剂量3 9g。蛇床子总香豆素和蛇床子素作为中药蛇床子的主要有效成分，具有众多的药理作用，且具有毒性低，安全范围广的优点。已知蛇床子具有抗菌，抗病毒，抗变态反应，抗炎，抗骨质疏松及补肾壮阳性激素样作用。近年发现蛇床子素对多种实验肿瘤有明显的抑制活性，引起了人们的普遍关注。日本系川秀治等首先发现中药蛇床子有明显的抗肿瘤活性，其对小鼠S18tl腹水癌有抑制活性，与空白对照组比抑制率在60%以上(给药组腹水生长率为10% 40%)，从而引发对蛇床子中抗肿瘤活性成分的研究。后来Gawron等对蛇床子中一些香豆素成分进行了体外培养癌细胞(Hela-S3)生长抑制作用的研究，发现它们在含量大于5 μ g · mL—1时均有抑制癌细胞增殖的作用，对Hela细胞抑制强度顺序是蛇床子素>花椒毒酚>异虎耳草素>佛手柑内酯>花椒毒素>欧芹属素乙，以蛇床子素的抑瘤活性最强。另有研究表明 蛇床子素对肺腺癌AM9，B16黑色素瘤4A5，CCRF-HSB-2和TGBClITKB肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为51，59，50，39 μ mol .L—1 ；对胃腺癌细胞MK-1、人宫颈癌传代细胞Hela 和B16F10细胞均有明显的抑制活性，其ED50分别为82. 7，53. 0和61. 3 μ g .mL—1。周俊等于又进行了蛇床子素体内抑瘤活性的实验研究，结果表明蛇床子素剂量为1. 5μ g · g—1 · Cf1 对肺腺癌和肺鳞癌的抑制率分别为50. 0^^Π69.5%，对肺癌标志物DR-70也有明显降低作用。Wall等采用Ames试验对蛇床子素进行了抗诱变研究，结果表明，该化合物对苯并芘诱变性的抑制作用显示了特殊的高活性；日本Fi jioka等也发现蛇床子素对氨基萘、乙酰氨基芴和硝基芴等诱导的突变有明显抑制活性。殷学军等报道蛇床子素对黄曲霉素Bl 的诱变性具有较高的抑制活性，而且在环磷酰胺诱发的染色体畸变和嗜多染红细胞微核的抑制作用中也显示出较高的活性，而其本身无诱变性。沈秀等进行了蛇床子素对小鼠体内3种瘤株(小鼠宫颈癌仏4、肉瘤S18(l、肝癌H22) 抑瘤活性的研究和对肝、脾、胸腺等器官损伤情况的考察，发现3种瘤谱使用蛇床子素均有明显的抑瘤效果，并且蛇床子素对小鼠的肝、脾指数和胸腺指数几乎无影响。表明蛇床子素具有低毒、高效的抑瘤活性，这是其区别于一般肿瘤药物的显著特征。众所周知，目前临床常用治疗肿瘤药物多为毒性较大的药物，对人体的损害也很严重，如环磷酰胺、顺钼等主要损伤造血和免疫功能，毒副作用稍小一点的抗肿瘤药物则价格较高，如紫杉醇等。综上所述，蛇床子素不仅有直接的抑瘤作用，还具有抗诱变及免疫功能增强作用， 同时具有低毒的特性，因此课题组选择蛇床子素作为先导化合物开展进一步的研究工作。 蛇床子素在蛇床子中的含量约为1%，化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素。结构如下
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类具有明显抗乳腺癌细胞MCF-7的蛇床子素衍生物，并提出该类蛇床子素衍生物的制备方法，同时提供该类蛇床子素衍生物的医药用途。为了解决上述技术问题，本发明提供的蛇床子素衍生物，是具有如下结构式I或 II的化合物其中R1为(取代的)烷基或(C1-C4)羧酸及其衍生基团；R2为(取代的)芳香环或芳杂环；R3为H，(C1-C4)烷基或取代烷基。优选地，本发明上述蛇床子素衍生物中，具有结构式I的化合物为具有如下结构式1 16的化合物；具有结构式II的化合物为具有如下结构式17 24的化合物
权利要求
1.蛇床子素衍生物，其特征在于，它是具有如下结构式I或II的化合物其中R1为(取代的)烷基或(C1-C4)羧酸及其衍生基团；R2为(取代的)芳香环或芳杂环；R3为H、(C1-C4)烷基或取代烷基。
2.根据权利要求1所述的蛇床子素衍生物，其特征在于，具有结构式I的化合物为具有如下结构式1 16的化合物；具有结构式II的化合物为具有如下结构式17 M的化合物。
3.权利要求1所述的蛇床子素衍生物I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)以摩尔数计，用0. 1份的二氧化钼在乙酸乙酯、甲醇或乙醇中催化氢化1份蛇床子素，得到氢化蛇床子素；
4.权利要求1所述的蛇床子素衍生物II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)以摩尔数计，用1份的蛇床子素，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶剂中，于零下 78摄氏度与1. 5份三溴化硼反应，生成去甲基蛇床子素；
5.权利要求1或2所述的蛇床子素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类新型蛇床子素衍生物，它是具有结构式I或II的化合物。本发明还公开了该类蛇床子素衍生物的制备方法用蛇床子素为起始原料，氢化还原后产物与氮琥珀酰亚胺(NBS)反应引入溴，再在钯催化下和各种硼酸偶联制备得到系列蛇床子素衍生物。另外，本发明还公开了蛇床子素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，该类蛇床子素衍生物对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性IC50值分别达到了0.2～50μM，具有较强的乳腺癌细胞MCF-7抑制作用。
文档编号A61P35/00GK102190645SQ20101012844
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者安睿, 尤丽莎, 王新宏 申请人:上海中医药大学
技术领域：
本发明涉及蛇床子素衍生物，该类化合物具有对MCF-7细胞的抑制作用，其中某些具有明显的抑制作用，可用于制备治疗乳腺癌药物的先导化合物。本发明还涉及蛇床子素衍生物的制备方法及其在制备抗乳腺癌药物中的应用。
背景技术：
蛇床子为伞形科(Umbelliferae)蛇床属植物蛇床(Cnidium monnieri (L.) Cusson)的干燥成熟果实，在我国各地区均有生长分布，自然资源十分丰富。蛇床子性温，味辛苦，归肾经，有小毒。外用燥湿杀虫止痒，内服温肾壮阳，祛风燥湿。用于治疗阳痿，宫冷， 寒痹腰痛，外治滴虫性阴道炎，手、足癣感染等。中药常用剂量3 9g。蛇床子总香豆素和蛇床子素作为中药蛇床子的主要有效成分，具有众多的药理作用，且具有毒性低，安全范围广的优点。已知蛇床子具有抗菌，抗病毒，抗变态反应，抗炎，抗骨质疏松及补肾壮阳性激素样作用。近年发现蛇床子素对多种实验肿瘤有明显的抑制活性，引起了人们的普遍关注。日本系川秀治等首先发现中药蛇床子有明显的抗肿瘤活性，其对小鼠S18tl腹水癌有抑制活性，与空白对照组比抑制率在60%以上(给药组腹水生长率为10% 40%)，从而引发对蛇床子中抗肿瘤活性成分的研究。后来Gawron等对蛇床子中一些香豆素成分进行了体外培养癌细胞(Hela-S3)生长抑制作用的研究，发现它们在含量大于5 μ g · mL—1时均有抑制癌细胞增殖的作用，对Hela细胞抑制强度顺序是蛇床子素>花椒毒酚>异虎耳草素>佛手柑内酯>花椒毒素>欧芹属素乙，以蛇床子素的抑瘤活性最强。另有研究表明 蛇床子素对肺腺癌AM9，B16黑色素瘤4A5，CCRF-HSB-2和TGBClITKB肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为51，59，50，39 μ mol .L—1 ；对胃腺癌细胞MK-1、人宫颈癌传代细胞Hela 和B16F10细胞均有明显的抑制活性，其ED50分别为82. 7，53. 0和61. 3 μ g .mL—1。周俊等于又进行了蛇床子素体内抑瘤活性的实验研究，结果表明蛇床子素剂量为1. 5μ g · g—1 · Cf1 对肺腺癌和肺鳞癌的抑制率分别为50. 0^^Π69.5%，对肺癌标志物DR-70也有明显降低作用。Wall等采用Ames试验对蛇床子素进行了抗诱变研究，结果表明，该化合物对苯并芘诱变性的抑制作用显示了特殊的高活性；日本Fi jioka等也发现蛇床子素对氨基萘、乙酰氨基芴和硝基芴等诱导的突变有明显抑制活性。殷学军等报道蛇床子素对黄曲霉素Bl 的诱变性具有较高的抑制活性，而且在环磷酰胺诱发的染色体畸变和嗜多染红细胞微核的抑制作用中也显示出较高的活性，而其本身无诱变性。沈秀等进行了蛇床子素对小鼠体内3种瘤株(小鼠宫颈癌仏4、肉瘤S18(l、肝癌H22) 抑瘤活性的研究和对肝、脾、胸腺等器官损伤情况的考察，发现3种瘤谱使用蛇床子素均有明显的抑瘤效果，并且蛇床子素对小鼠的肝、脾指数和胸腺指数几乎无影响。表明蛇床子素具有低毒、高效的抑瘤活性，这是其区别于一般肿瘤药物的显著特征。众所周知，目前临床常用治疗肿瘤药物多为毒性较大的药物，对人体的损害也很严重，如环磷酰胺、顺钼等主要损伤造血和免疫功能，毒副作用稍小一点的抗肿瘤药物则价格较高，如紫杉醇等。综上所述，蛇床子素不仅有直接的抑瘤作用，还具有抗诱变及免疫功能增强作用， 同时具有低毒的特性，因此课题组选择蛇床子素作为先导化合物开展进一步的研究工作。 蛇床子素在蛇床子中的含量约为1%，化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素。结构如下
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类具有明显抗乳腺癌细胞MCF-7的蛇床子素衍生物，并提出该类蛇床子素衍生物的制备方法，同时提供该类蛇床子素衍生物的医药用途。为了解决上述技术问题，本发明提供的蛇床子素衍生物，是具有如下结构式I或 II的化合物其中R1为(取代的)烷基或(C1-C4)羧酸及其衍生基团；R2为(取代的)芳香环或芳杂环；R3为H，(C1-C4)烷基或取代烷基。优选地，本发明上述蛇床子素衍生物中，具有结构式I的化合物为具有如下结构式1 16的化合物；具有结构式II的化合物为具有如下结构式17 24的化合物
权利要求
1.蛇床子素衍生物，其特征在于，它是具有如下结构式I或II的化合物其中R1为(取代的)烷基或(C1-C4)羧酸及其衍生基团；R2为(取代的)芳香环或芳杂环；R3为H、(C1-C4)烷基或取代烷基。
2.根据权利要求1所述的蛇床子素衍生物，其特征在于，具有结构式I的化合物为具有如下结构式1 16的化合物；具有结构式II的化合物为具有如下结构式17 M的化合物。
3.权利要求1所述的蛇床子素衍生物I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)以摩尔数计，用0. 1份的二氧化钼在乙酸乙酯、甲醇或乙醇中催化氢化1份蛇床子素，得到氢化蛇床子素；
4.权利要求1所述的蛇床子素衍生物II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 1)以摩尔数计，用1份的蛇床子素，在二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷溶剂中，于零下 78摄氏度与1. 5份三溴化硼反应，生成去甲基蛇床子素；
5.权利要求1或2所述的蛇床子素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类新型蛇床子素衍生物，它是具有结构式I或II的化合物。本发明还公开了该类蛇床子素衍生物的制备方法用蛇床子素为起始原料，氢化还原后产物与氮琥珀酰亚胺(NBS)反应引入溴，再在钯催化下和各种硼酸偶联制备得到系列蛇床子素衍生物。另外，本发明还公开了蛇床子素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，该类蛇床子素衍生物对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性IC50值分别达到了0.2～50μM，具有较强的乳腺癌细胞MCF-7抑制作用。
文档编号A61P35/00GK102190645SQ20101012844
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月18日 优先权日2010年3月18日
发明者安睿, 尤丽莎, 王新宏 申请人:上海中医药大学
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