一种鼻腔喷雾剂的制作方法
专利名称：一种鼻腔喷雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以氢溴酸东茛菪碱为主药，并主要作为抗运动病的药物，属药品
领域，具体指一种氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂。
背景技术：
运动病是指因反复的成角度的和直线加速及减速运动所致的恶心，呕吐及有关症 状。它包括有晕船病、晕飞机病、晕汽车和晕火车病、摇摆或旋转所致的头晕病以及空间运 动病(太空适应综合征)。运动病的主要原因是运动对前庭器官的过度剌激。个体易感性 的差异很大。从迷路到延髓呕吐中枢的传入途径尚不清楚，但运动病仅发生于听神经和小 脑前束未受损的人。视觉剌激(如移动的地平线)、通风不良(烟熏、吸烟、一氧化碳)和精 神因素(恐惧，忧虑)常可与运动一起作用促发运动病的发作。 运动病常用的非处方药有茶苯海明(乘晕宁)片，口服每次25-50毫克，于乘机、 车、船前半小时服用；盐酸地芬尼多片；氢溴酸东茛菪碱贴片。中成药非处方药有清凉油； 仁丹；十滴水等。随着医药技术的发展，氢溴酸东茛菪碱制剂作为一种较为有效的防治运动 病的新药，已逐步被医药界所推荐。目前，国内用于防治运动病的氢溴酸东茛菪碱制剂，其 非处方药剂型限定为片剂0. 3mg ;贴片剂1. 5mg/贴或1. 2mg/贴，每次1. 2mg或1. 5mg， 于乘飞机、车、船前5 6小时贴于耳后无发皮肤处，成人每次1贴，儿童每次3/4贴，10岁 以下每次1/2贴。国内生产企业有上海禾丰制药有限公司、浙江省余姚第二制药厂、郑州市 新郑制药股份有限公司、广州第十制药厂、成都制药一厂等。韩国进口的有金玛特止晕贴剂 Kimit-Patch每片含主要成分氢溴酸东茛菪碱1. 5毫克。 上述这些药品虽在防治运动病方面具有一定的效果，特别是以氢溴酸东茛菪碱为 主要成分的各种剂型的药物，但现有的药物均采用口服或外敷(或贴)的方式给药，从而具 有药效起效慢、口服时易因呕吐而丧失药效以及使用成本较高、携带、使用不方便等不足。 为此，人们开始研究以氢溴酸东茛菪碱为主要成分地鼻腔给药方式的新型抗运动病药，充 分利用鼻腔给药可避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高的特点。如美国Nastech公司 研制的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，可预防和治疗运动病，在一项三期临床预性研究中，短 期航海者使用本品后晕动病的发作明显少于使用安慰剂者(发作率分别为29%和69% )， 作用时间可持续6 8小时。目前该品正在美国的NDA审评中技术内容尚未公开；深圳市 嘉轩医药科技发展有限公司研制的"氢溴酸东茛菪碱鼻腔粉雾剂"已向国家食品药品监督 管理局申请临床研究(受理号X0305602)，自2004年11月开始在国家食品药品监督管理 局药品审评中心审评。前者尚在研究之中，后者则存在着粉雾剂的剌激性较液态喷雾剂大， 而且粉雾剂的给药剂量不易精确掌握等不足。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种技术成熟、使用方便、效果显著的氢溴酸东茛菪碱 鼻腔喷雾剂，以通过采用疗效显著的氢溴酸东茛菪碱为主要成分，并充分利用鼻腔给药可
3避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高的特点，采用鼻腔喷雾方式，从而有效地克服现 有技术不足，达到药物起效快、不会因呕吐而丧失药效以及便用成本较低、携带、便用方便 的目的。同时通过优选适当的稳定剂和防腐剂，并在制备过程中控制相应的pH值，从而保 证氢溴酸东茛菪碱水溶液的稳定性。 —种氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，该喷雾剂主要包含有氢溴酸东茛菪碱和溶剂， 其特征在于在上述氢溴酸东茛菪碱溶液中加入了稳定剂、防腐剂以及等渗调节剂，该喷雾 剂配方中各成分的浓度(g/100ml)为氢溴酸东茛菪碱0. 1 0. 8，稳定剂3 35，防腐剂 0 0. 5，等渗调节剂0. 1 6，该溶液的pH值为2 7。 上述稳定剂是指EDTA、 EDTA-2Na、丙二醇、丙三醇、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇中 的一种或多种，上述防腐剂是指苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己啶、硫柳汞、 乙醇中的一种或多种，等渗调节剂是指氯化钠、葡萄糖。氢溴酸东茛菪碱(Hydrobromide Scopolamine)为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，微有风化性。在水中易溶，在乙醇中略 溶；在氯仿中极微溶，在乙醚中不溶，熔点为195°C 199t:，熔融时同时分解。由于其化学 结构为6 13 ， 7 13 -环氧-1 a H， 5 a H-托烷-3 a -醇(_)托品酸酯氢溴酸盐三水合物，故其水 溶液不稳定，易被水解，造成贮存过程中有关物质增加，药效降低。本发明将氢溴酸东茛菪 碱配制为水溶液，并使其稳定，通过雾状液滴由鼻腔给药而作用于全身，用于防治运动病。
为了保证药品质量在有效期内合格，除贮存中避免高温和光照外，在制备过程控 制pH值，更重要的是处方中加入了稳定剂和防腐剂。稳定性是反映药物制剂质量的重要指 标之一。为保障病人用药安全有效，制剂在贮存期内应能保证质量稳定，药效恒定。因此 正确选用辅料对于提高制剂的稳定性十分重要。其化学的不稳定因素为在酸性、碱性及 受热条件下易水解，需加入稳定剂，通过多次试验，本发明选用EDTA、EDTA-2Na，丙二醇、丙 三醇、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇作为稳定剂，以上稳定剂可单独使用，也可以搭配应用；影 响药物制剂稳定性的因素包括化学的，物理的和生物的三方面，液体制剂容易为微生物污 染，需加入防腐剂，本发明选用苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己啶、硫柳汞、乙 醇作为防腐剂，以上防腐剂可单独使用，也可以搭配应用；为了更好地发挥药效，在喷雾剂 中还加入了等渗调节剂氯化钠、葡萄糖中的一种，并采用水、生理盐水、极性溶媒作为溶剂。
氢溴酸东茛菪碱水溶液pH值为4. 0 5. 5。鼻腔黏膜的pH值为5. 5 6. 5，所以 鼻腔用制剂的pH值也应在此范围内，一般不超过7. 0。为了增加氢溴酸东茛菪碱的稳定性 和鼻腔的吸收，减小对鼻腔的剌激性，故配制氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂溶液的PH值应为 4. 0 6. 5。 在上述配方中，更好的配方是各成分的浓度(g/100ml)为氢溴酸东茛菪碱O. 2 0. 4，稳定剂8 25，防腐剂0. 004 0. Ol，等渗调节剂O. 45 5. 0，该溶液的pH值为4. 0 6. 5。 本品为抗胆碱药，除了对呼吸系统有较强的兴奋作用外，对中枢神经系统一般只 表现抑制作用，故可作为镇静剂，常用于抗运动病(如晕车、晕船等)，对妊娠呕吐、放射病 呕吐也有一定疗效。此外，还可用于狂躁性精神病；抢救重型流行性乙型脑炎呼吸衰竭等。
本发明的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，是氢溴酸东茛菪碱的灭菌水溶液，性状为 无色澄明液体，PH值为4. 5 6. 5，规格为3mg/lml每喷0. 3mg/0. lml。
本发明的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂的配制工艺为
①.称取处方量的等渗调节剂溶于900ml蒸馏水； ②.取处方量的液体稳定剂与①液混匀； ③.称取处方量的固体稳定剂溶于②液； .称取处方量的防腐剂溶于③液； ⑤.将 液过滤；.称取处方量的氢溴酸东茛菪碱溶于⑤液； ⑦.测定⑥液pH值，并用0. lmol/L HC1调pH " 5 ; ⑧.用0. 2 ii微孔滤膜过滤； ⑨.分装在已灭菌的计量的鼻腔喷雾容器内。 本发明的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，在工艺上解决了氢溴酸东茛菪碱水溶液不 稳定的关键技术；在包装上采用小剂量包装，装量为2. 5ml，并根据亚州人的特点，将剂量 确定为0. 3mg/0. lml ;采用精密定量喷咀，每喷0. lml，小剂量的包装使成本及市场价格均 下降，可为广大群众所接受。本品具有起效快，生物利用度高，安全，携带及使用方便。与口 服药比较不会因呕吐而丧失药效；与贴片剂比较则有起效迅速，价格便宜等优点，本发明药 品有着广泛的市场前景及社会效益。
具体实施例方式 实施例1 : 氢溴酸东莨菪碱2.0g，氯化钠8. lg，甘露醇50.0g，丙二醇100ml，醋酸氯己定 0. lg，注射用水加至1000ml，配制工艺如上所述。
实施例2 : 氢溴酸东莨菪碱3. Og，氯化钠7. 2g，甘露醇50. Og，丙二醇200ml ，苯扎氯铵0. 05g
注射用水加至1000ml，配制工艺如上所述。
实施例3 : 氢溴酸东莨菪碱4. Og，氯化钠4. 5g，山梨醇30g，丙三醇50ml，硫柳汞0. 02g，苯扎 氯铵0. 02g 注射用水加至1000ml，配制工艺如上所述。
权利要求
一种鼻腔喷雾剂，其特征在于，组成为氢溴酸东莨菪碱，甘露醇和丙二醇，苯扎氯铵，氯化钠，盐酸及注射用水，其中各成分的浓度g/1000ml为氢溴酸东莨菪碱3.0，甘露醇50.0，苯扎氯铵0.05，氯化钠7.2，其中1000ml喷雾剂中，丙二醇加入量为200ml，用0.1mol/L的盐酸调节pH值为5。
全文摘要
本发明涉及一种主要作为抗运动病的药物，具体指一种氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，组成为氢溴酸东莨菪碱，甘露醇和丙二醇，苯扎氯铵，氯化钠，盐酸及注射用水，其中各成分的浓度g/1000ml为氢溴酸东莨菪碱3.0，甘露醇50.0，苯扎氯铵0.05，氯化钠7.2，其中1000ml喷雾剂中，丙二醇加入量为200ml，用0.1mol/L的盐酸调节pH值为5。本发明除了对呼吸系统有较强的兴奋作用外，对中枢神经系统一般只表现抑制作用，故可作为镇静剂，常用于抗运动病(如晕车、晕船等)，对妊娠呕吐、放射病呕吐也有一定疗效。此外，还可用于狂躁性精神病；抢救重型流行性乙型脑炎呼吸衰竭等。
文档编号A61K47/26GK101780061SQ20101013127
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月24日 优先权日2010年3月24日
发明者朱秀青 申请人:朱秀青
技术领域：
本发明涉及一种以氢溴酸东茛菪碱为主药，并主要作为抗运动病的药物，属药品
领域，具体指一种氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂。
背景技术：
运动病是指因反复的成角度的和直线加速及减速运动所致的恶心，呕吐及有关症 状。它包括有晕船病、晕飞机病、晕汽车和晕火车病、摇摆或旋转所致的头晕病以及空间运 动病(太空适应综合征)。运动病的主要原因是运动对前庭器官的过度剌激。个体易感性 的差异很大。从迷路到延髓呕吐中枢的传入途径尚不清楚，但运动病仅发生于听神经和小 脑前束未受损的人。视觉剌激(如移动的地平线)、通风不良(烟熏、吸烟、一氧化碳)和精 神因素(恐惧，忧虑)常可与运动一起作用促发运动病的发作。 运动病常用的非处方药有茶苯海明(乘晕宁)片，口服每次25-50毫克，于乘机、 车、船前半小时服用；盐酸地芬尼多片；氢溴酸东茛菪碱贴片。中成药非处方药有清凉油； 仁丹；十滴水等。随着医药技术的发展，氢溴酸东茛菪碱制剂作为一种较为有效的防治运动 病的新药，已逐步被医药界所推荐。目前，国内用于防治运动病的氢溴酸东茛菪碱制剂，其 非处方药剂型限定为片剂0. 3mg ;贴片剂1. 5mg/贴或1. 2mg/贴，每次1. 2mg或1. 5mg， 于乘飞机、车、船前5 6小时贴于耳后无发皮肤处，成人每次1贴，儿童每次3/4贴，10岁 以下每次1/2贴。国内生产企业有上海禾丰制药有限公司、浙江省余姚第二制药厂、郑州市 新郑制药股份有限公司、广州第十制药厂、成都制药一厂等。韩国进口的有金玛特止晕贴剂 Kimit-Patch每片含主要成分氢溴酸东茛菪碱1. 5毫克。 上述这些药品虽在防治运动病方面具有一定的效果，特别是以氢溴酸东茛菪碱为 主要成分的各种剂型的药物，但现有的药物均采用口服或外敷(或贴)的方式给药，从而具 有药效起效慢、口服时易因呕吐而丧失药效以及使用成本较高、携带、使用不方便等不足。 为此，人们开始研究以氢溴酸东茛菪碱为主要成分地鼻腔给药方式的新型抗运动病药，充 分利用鼻腔给药可避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高的特点。如美国Nastech公司 研制的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，可预防和治疗运动病，在一项三期临床预性研究中，短 期航海者使用本品后晕动病的发作明显少于使用安慰剂者(发作率分别为29%和69% )， 作用时间可持续6 8小时。目前该品正在美国的NDA审评中技术内容尚未公开；深圳市 嘉轩医药科技发展有限公司研制的"氢溴酸东茛菪碱鼻腔粉雾剂"已向国家食品药品监督 管理局申请临床研究(受理号X0305602)，自2004年11月开始在国家食品药品监督管理 局药品审评中心审评。前者尚在研究之中，后者则存在着粉雾剂的剌激性较液态喷雾剂大， 而且粉雾剂的给药剂量不易精确掌握等不足。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种技术成熟、使用方便、效果显著的氢溴酸东茛菪碱 鼻腔喷雾剂，以通过采用疗效显著的氢溴酸东茛菪碱为主要成分，并充分利用鼻腔给药可
3避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高的特点，采用鼻腔喷雾方式，从而有效地克服现 有技术不足，达到药物起效快、不会因呕吐而丧失药效以及便用成本较低、携带、便用方便 的目的。同时通过优选适当的稳定剂和防腐剂，并在制备过程中控制相应的pH值，从而保 证氢溴酸东茛菪碱水溶液的稳定性。 —种氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，该喷雾剂主要包含有氢溴酸东茛菪碱和溶剂， 其特征在于在上述氢溴酸东茛菪碱溶液中加入了稳定剂、防腐剂以及等渗调节剂，该喷雾 剂配方中各成分的浓度(g/100ml)为氢溴酸东茛菪碱0. 1 0. 8，稳定剂3 35，防腐剂 0 0. 5，等渗调节剂0. 1 6，该溶液的pH值为2 7。 上述稳定剂是指EDTA、 EDTA-2Na、丙二醇、丙三醇、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇中 的一种或多种，上述防腐剂是指苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己啶、硫柳汞、 乙醇中的一种或多种，等渗调节剂是指氯化钠、葡萄糖。氢溴酸东茛菪碱(Hydrobromide Scopolamine)为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，微有风化性。在水中易溶，在乙醇中略 溶；在氯仿中极微溶，在乙醚中不溶，熔点为195°C 199t:，熔融时同时分解。由于其化学 结构为6 13 ， 7 13 -环氧-1 a H， 5 a H-托烷-3 a -醇(_)托品酸酯氢溴酸盐三水合物，故其水 溶液不稳定，易被水解，造成贮存过程中有关物质增加，药效降低。本发明将氢溴酸东茛菪 碱配制为水溶液，并使其稳定，通过雾状液滴由鼻腔给药而作用于全身，用于防治运动病。
为了保证药品质量在有效期内合格，除贮存中避免高温和光照外，在制备过程控 制pH值，更重要的是处方中加入了稳定剂和防腐剂。稳定性是反映药物制剂质量的重要指 标之一。为保障病人用药安全有效，制剂在贮存期内应能保证质量稳定，药效恒定。因此 正确选用辅料对于提高制剂的稳定性十分重要。其化学的不稳定因素为在酸性、碱性及 受热条件下易水解，需加入稳定剂，通过多次试验，本发明选用EDTA、EDTA-2Na，丙二醇、丙 三醇、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇作为稳定剂，以上稳定剂可单独使用，也可以搭配应用；影 响药物制剂稳定性的因素包括化学的，物理的和生物的三方面，液体制剂容易为微生物污 染，需加入防腐剂，本发明选用苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己啶、硫柳汞、乙 醇作为防腐剂，以上防腐剂可单独使用，也可以搭配应用；为了更好地发挥药效，在喷雾剂 中还加入了等渗调节剂氯化钠、葡萄糖中的一种，并采用水、生理盐水、极性溶媒作为溶剂。
氢溴酸东茛菪碱水溶液pH值为4. 0 5. 5。鼻腔黏膜的pH值为5. 5 6. 5，所以 鼻腔用制剂的pH值也应在此范围内，一般不超过7. 0。为了增加氢溴酸东茛菪碱的稳定性 和鼻腔的吸收，减小对鼻腔的剌激性，故配制氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂溶液的PH值应为 4. 0 6. 5。 在上述配方中，更好的配方是各成分的浓度(g/100ml)为氢溴酸东茛菪碱O. 2 0. 4，稳定剂8 25，防腐剂0. 004 0. Ol，等渗调节剂O. 45 5. 0，该溶液的pH值为4. 0 6. 5。 本品为抗胆碱药，除了对呼吸系统有较强的兴奋作用外，对中枢神经系统一般只 表现抑制作用，故可作为镇静剂，常用于抗运动病(如晕车、晕船等)，对妊娠呕吐、放射病 呕吐也有一定疗效。此外，还可用于狂躁性精神病；抢救重型流行性乙型脑炎呼吸衰竭等。
本发明的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，是氢溴酸东茛菪碱的灭菌水溶液，性状为 无色澄明液体，PH值为4. 5 6. 5，规格为3mg/lml每喷0. 3mg/0. lml。
本发明的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂的配制工艺为
①.称取处方量的等渗调节剂溶于900ml蒸馏水； ②.取处方量的液体稳定剂与①液混匀； ③.称取处方量的固体稳定剂溶于②液； .称取处方量的防腐剂溶于③液； ⑤.将 液过滤；.称取处方量的氢溴酸东茛菪碱溶于⑤液； ⑦.测定⑥液pH值，并用0. lmol/L HC1调pH " 5 ; ⑧.用0. 2 ii微孔滤膜过滤； ⑨.分装在已灭菌的计量的鼻腔喷雾容器内。 本发明的氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，在工艺上解决了氢溴酸东茛菪碱水溶液不 稳定的关键技术；在包装上采用小剂量包装，装量为2. 5ml，并根据亚州人的特点，将剂量 确定为0. 3mg/0. lml ;采用精密定量喷咀，每喷0. lml，小剂量的包装使成本及市场价格均 下降，可为广大群众所接受。本品具有起效快，生物利用度高，安全，携带及使用方便。与口 服药比较不会因呕吐而丧失药效；与贴片剂比较则有起效迅速，价格便宜等优点，本发明药 品有着广泛的市场前景及社会效益。
具体实施例方式 实施例1 : 氢溴酸东莨菪碱2.0g，氯化钠8. lg，甘露醇50.0g，丙二醇100ml，醋酸氯己定 0. lg，注射用水加至1000ml，配制工艺如上所述。
实施例2 : 氢溴酸东莨菪碱3. Og，氯化钠7. 2g，甘露醇50. Og，丙二醇200ml ，苯扎氯铵0. 05g
注射用水加至1000ml，配制工艺如上所述。
实施例3 : 氢溴酸东莨菪碱4. Og，氯化钠4. 5g，山梨醇30g，丙三醇50ml，硫柳汞0. 02g，苯扎 氯铵0. 02g 注射用水加至1000ml，配制工艺如上所述。
权利要求
一种鼻腔喷雾剂，其特征在于，组成为氢溴酸东莨菪碱，甘露醇和丙二醇，苯扎氯铵，氯化钠，盐酸及注射用水，其中各成分的浓度g/1000ml为氢溴酸东莨菪碱3.0，甘露醇50.0，苯扎氯铵0.05，氯化钠7.2，其中1000ml喷雾剂中，丙二醇加入量为200ml，用0.1mol/L的盐酸调节pH值为5。
全文摘要
本发明涉及一种主要作为抗运动病的药物，具体指一种氢溴酸东茛菪碱鼻腔喷雾剂，组成为氢溴酸东莨菪碱，甘露醇和丙二醇，苯扎氯铵，氯化钠，盐酸及注射用水，其中各成分的浓度g/1000ml为氢溴酸东莨菪碱3.0，甘露醇50.0，苯扎氯铵0.05，氯化钠7.2，其中1000ml喷雾剂中，丙二醇加入量为200ml，用0.1mol/L的盐酸调节pH值为5。本发明除了对呼吸系统有较强的兴奋作用外，对中枢神经系统一般只表现抑制作用，故可作为镇静剂，常用于抗运动病(如晕车、晕船等)，对妊娠呕吐、放射病呕吐也有一定疗效。此外，还可用于狂躁性精神病；抢救重型流行性乙型脑炎呼吸衰竭等。
文档编号A61K47/26GK101780061SQ20101013127
公开日2010年7月21日 申请日期2010年3月24日 优先权日2010年3月24日
发明者朱秀青 申请人:朱秀青
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