二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
专利名称：二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途。
背景技术：
细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要的调节因子，但随着研究的深入，越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的进程也起着关键作用。Polo样激酶(Plks)家族就是其中之一。Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。据文献报道，Plks参与了有丝分裂的过程中许多步骤的调控，包括在G2-M期的转化过程中Cdc25C 和Cdkl/Cyclin B的活化，中心体成熟以及纺锤体的形成和组装过程。在有丝分裂的后期， Plks还参与姐妹染色单体的分离，细胞分裂后期促进复合物组分的活化以及胞质分裂期中 septin的调节过程。到目前为止，Plks家族中已发现四种亚型，分别是Plkl、Plk2、Plk3及Plk4。(其中 Plkl对有丝分裂过程的调节尤为重要(参见Glover等人，Genes Dev. 1998，12 :3777-87 ； Qian等人，Mol Biol Cell.，2001，12 :1791-9)。Plkl的表达及活性水平与肿瘤细胞的生长程度密切相关(参见WO 2004/014899A1)。Plkl的过量表达已被证实与多种高增殖类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等 (Wolf 等人，Oncogene 1997，14，543-549 ；Knecht 等人，Cancer Res.，1999，59，2794-2797 ； WoIf 等人，Pathol Res Pract.，2000，196，753-759 ；Weichert 等人，Br. J. Cancer，2004，90， 815-821 ；Ito 等人，Br. J. Cancer, 2004,90,414-418 ；Takahashi 等人，Cancer Sci.，2003， 94，148-152)。现有技术已公开了许多二氢喋啶酮类衍生物作为Plkl抑制剂，文献报道此类化合物具有抗增殖活性。例如专利WO 03/020722,WO 2004/0764 和W02008050096公开了二氢喋啶酮类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活性相关以及特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。专利WO 01/019825公开了蝶啶酮类衍生物作为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。此外，还有一些专利，如W02004076454、W02006018220、US20040176380、 W02007135374、W02006018185, W02006058876, W02006018222, W02006018182 等还公开了其他一些作为Plkl抑制剂的化合物。然而，尽管已有若干的Plkl激酶抑制剂被公开，但是目前其应用还受到药效、药动等方面的限制，还未有长效的药物，因此仍然需要开发安全性、药代动力学等性质得到改善的Plkl激酶抑制剂。本发明目的在于提供一种药效更好、更安全和毒副作用更小的Plkl激酶抑制剂类药物，其可以用于治疗癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等细胞增殖类疾病。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的二氢喋啶酮类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐和代谢物或前药其中R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、-S (0) ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S (0) OR9、-COR9 或-C (0) OR9 的取代基所取代；或者，R1与R2与其相连接的原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有0 2个N、0或S (O)m杂原子，并且所述3 8元环任选进一步被一个或多个烷基、 烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S(O) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有1 2个N、0或S (O)m杂原子，并且所述3 8元环任选进一步被一个或多个烷基、 烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S(O) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基或硝基；L选自亚烷基，任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代；R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基， 其中所述双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、双环烷基、 杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12 所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-s(0)OR9、-COR9、-C(O)OR9、-S(O)ONR10R11, -CONR10R11或-NRltlR11的取代基所取代；或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3 8元杂环基，其中所述3 8元杂环基内含有一个或多个N、0或S (0)m杂原子，并且所述3 8元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)OR9、-COR9、-C(O) OR9、-S (0) ONRi0Rii^-CONR10R11 或-NRwR11 的取代基所取代；R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中所述环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O) ONR7R8, -CONR7R8, -C(O) OR9, -OC(O) R9, -O(CH2)rC(O) OR9, -OC(O) NR7R8, -S(O) mR\ -OS(O) OR9、-NHC (0) R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；m 为 0 或 1 ；η 为 0，1 或 2;且r 为 1，2 或 3。本发明的优选方案，通式(I)所示的化合物其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐其中R1选自氢原子；R2选自烷基；R3选自烷基或环烷基；或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3 8元杂环基，其中所述3 8元杂环基内含有1 2个N、0或S (0) η杂原子，并且所述3 8元杂环基任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、芳基、-S (0) ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S (0) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；R4和R5各自独立选自氢原子、卤素或烷基；R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基， 其中所述的双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个 R12所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、-S (0) OR9、-C0R9、-S (O)ONRkiR1^-CONRiqR11 或-NRltlR11的取代基所取代；或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有一个或多个N、0或S (0)m杂原子，并且所述3 8元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、羰基、-S(O) OR9、-COR9、-S (0) ONRi0Rii^-CONR10R11 或-NRiqR11 的取代基所取代；R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O) ONR7R8, -CONR7R8, -C(O) OR9, -OC(O) R9, -O(CH2)rC(O) OR9, -OC(O) NR7R8, -S(O) mR\ -OS(O) OR9、-NHC (0) R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；m 为 0 或 1 ；η 为 0，1 或 2;且r 为 1，2 或 3。通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。本发明的典型化合物包括，但不限于
权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中 R1选自氢原子； R2选自烷基； R3选自烷基或环烷基；或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3 8元杂环基，其中所述3 8元杂环基内含有1 2个N、0或S(O)n杂原子，并且所述3 8元杂环基任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、芳基、-S (0) ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S (0) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；R4和R5各自独立选自氢原子、卤素或烷基； R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代； 当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、-S (0) OR9、-COR9、-S (O)ONRkiR1^-CONRiqR11 或-NRltlR11的取代基所取代；或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有一个或多个N、0或S(0)m杂原子，并且所述3 8元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、羰基、-S(O) OR9、-COR9、-S (0) ONRi0Rii^-CONR10R11 或-NRiqR11 的取代基所取代； R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O) ONR7R8, -CONR7R8, -C(O) OR9, -OC(O) R9, -O(CH2)rC(O) OR9, -OC(O) NR7R8, -S(O) mR\ -OS(O) OR9、-NHC (0) R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代； m为 或1 ； η为0，1或2 ；且 r为1，2或3。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中所述的化合物包括
4. 一种通式(IA)所示的化合物或可药用的盐，其作为制备通式(I)化合物的中间体， 其中
5.根据权利要求4所述的通式(IA)所示的化合物或可药用的盐，其中所述的化合物包括
6.一种制备通式(I)化合物的方法，包括
7.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，及可药用的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌。
11.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的药物组合物在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
文档编号A61P31/00GK102190669SQ201010131438
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者刘伦俊, 张农, 曾祥全, 舒思杰, 董正, 邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途。
背景技术：
细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要的调节因子，但随着研究的深入，越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的进程也起着关键作用。Polo样激酶(Plks)家族就是其中之一。Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。据文献报道，Plks参与了有丝分裂的过程中许多步骤的调控，包括在G2-M期的转化过程中Cdc25C 和Cdkl/Cyclin B的活化，中心体成熟以及纺锤体的形成和组装过程。在有丝分裂的后期， Plks还参与姐妹染色单体的分离，细胞分裂后期促进复合物组分的活化以及胞质分裂期中 septin的调节过程。到目前为止，Plks家族中已发现四种亚型，分别是Plkl、Plk2、Plk3及Plk4。(其中 Plkl对有丝分裂过程的调节尤为重要(参见Glover等人，Genes Dev. 1998，12 :3777-87 ； Qian等人，Mol Biol Cell.，2001，12 :1791-9)。Plkl的表达及活性水平与肿瘤细胞的生长程度密切相关(参见WO 2004/014899A1)。Plkl的过量表达已被证实与多种高增殖类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等 (Wolf 等人，Oncogene 1997，14，543-549 ；Knecht 等人，Cancer Res.，1999，59，2794-2797 ； WoIf 等人，Pathol Res Pract.，2000，196，753-759 ；Weichert 等人，Br. J. Cancer，2004，90， 815-821 ；Ito 等人，Br. J. Cancer, 2004,90,414-418 ；Takahashi 等人，Cancer Sci.，2003， 94，148-152)。现有技术已公开了许多二氢喋啶酮类衍生物作为Plkl抑制剂，文献报道此类化合物具有抗增殖活性。例如专利WO 03/020722,WO 2004/0764 和W02008050096公开了二氢喋啶酮类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活性相关以及特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。专利WO 01/019825公开了蝶啶酮类衍生物作为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。此外，还有一些专利，如W02004076454、W02006018220、US20040176380、 W02007135374、W02006018185, W02006058876, W02006018222, W02006018182 等还公开了其他一些作为Plkl抑制剂的化合物。然而，尽管已有若干的Plkl激酶抑制剂被公开，但是目前其应用还受到药效、药动等方面的限制，还未有长效的药物，因此仍然需要开发安全性、药代动力学等性质得到改善的Plkl激酶抑制剂。本发明目的在于提供一种药效更好、更安全和毒副作用更小的Plkl激酶抑制剂类药物，其可以用于治疗癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病等细胞增殖类疾病。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的二氢喋啶酮类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐和代谢物或前药其中R1和R2各自独立地选自氢原子或烷基；R3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、-S (0) ONR7R8、-CONR7R8、-NR7R8、-S (0) OR9、-COR9 或-C (0) OR9 的取代基所取代；或者，R1与R2与其相连接的原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有0 2个N、0或S (O)m杂原子，并且所述3 8元环任选进一步被一个或多个烷基、 烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S(O) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有1 2个N、0或S (O)m杂原子，并且所述3 8元环任选进一步被一个或多个烷基、 烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、羰基、-S(O)ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S(O) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基或硝基；L选自亚烷基，任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基或三氟甲基的取代基所取代；R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基， 其中所述双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、双环烷基、 杂双环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12 所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-s(0)OR9、-COR9、-C(O)OR9、-S(O)ONR10R11, -CONR10R11或-NRltlR11的取代基所取代；或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3 8元杂环基，其中所述3 8元杂环基内含有一个或多个N、0或S (0)m杂原子，并且所述3 8元杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、-S(O)OR9、-COR9、-C(O) OR9、-S (0) ONRi0Rii^-CONR10R11 或-NRwR11 的取代基所取代；R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中所述环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O) ONR7R8, -CONR7R8, -C(O) OR9, -OC(O) R9, -O(CH2)rC(O) OR9, -OC(O) NR7R8, -S(O) mR\ -OS(O) OR9、-NHC (0) R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；m 为 0 或 1 ；η 为 0，1 或 2;且r 为 1，2 或 3。本发明的优选方案，通式(I)所示的化合物其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐其中R1选自氢原子；R2选自烷基；R3选自烷基或环烷基；或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3 8元杂环基，其中所述3 8元杂环基内含有1 2个N、0或S (0) η杂原子，并且所述3 8元杂环基任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、芳基、-S (0) ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S (0) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；R4和R5各自独立选自氢原子、卤素或烷基；R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代；当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基， 其中所述的双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个 R12所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、-S (0) OR9、-C0R9、-S (O)ONRkiR1^-CONRiqR11 或-NRltlR11的取代基所取代；或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有一个或多个N、0或S (0)m杂原子，并且所述3 8元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、羰基、-S(O) OR9、-COR9、-S (0) ONRi0Rii^-CONR10R11 或-NRiqR11 的取代基所取代；R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基，其中环烷基或芳基任选进一步被一个或多个烷基所取代；R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O) ONR7R8, -CONR7R8, -C(O) OR9, -OC(O) R9, -O(CH2)rC(O) OR9, -OC(O) NR7R8, -S(O) mR\ -OS(O) OR9、-NHC (0) R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；m 为 0 或 1 ；η 为 0，1 或 2;且r 为 1，2 或 3。通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。本发明的典型化合物包括，但不限于
权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中 R1选自氢原子； R2选自烷基； R3选自烷基或环烷基；或者，R2和R3与其相连接的原子一起形成一个3 8元杂环基，其中所述3 8元杂环基内含有1 2个N、0或S(O)n杂原子，并且所述3 8元杂环基任选进一步被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、芳基、-S (0) ONR7R8, -CONR7R8, -NR7R8, -S (0) OR9、-COR9或-C (0) OR9的取代基所取代；R4和R5各自独立选自氢原子、卤素或烷基； R6选自烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个杂环烷基所取代； 当R6选自未取代的烷基时，A选自双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；当R6选自杂环烷基取代的烷基时，A选自环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其中所述的环烷基、杂环烷基、双环烷基、杂双环烷基、桥环烷基、桥杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基任选进一步被一个或多个R12所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、-S (0) OR9、-COR9、-S (O)ONRkiR1^-CONRiqR11 或-NRltlR11的取代基所取代；或者，R7和R8与其相连接的N原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环内含有一个或多个N、0或S(0)m杂原子，并且所述3 8元杂环上任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氰基、羧酸、羧酸酯、羰基、-S(O) OR9、-COR9、-S (0) ONRi0Rii^-CONR10R11 或-NRiqR11 的取代基所取代； R9选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R10和R11选自氢原子、烷基、环烷基或芳基；R12选自烷基、烷氧基、环烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基、-S(O) ONR7R8, -CONR7R8, -C(O) OR9, -OC(O) R9, -O(CH2)rC(O) OR9, -OC(O) NR7R8, -S(O) mR\ -OS(O) OR9、-NHC (0) R9或-COR9的取代基所取代，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代； m为 或1 ； η为0，1或2 ；且 r为1，2或3。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，其中所述的化合物包括
4. 一种通式(IA)所示的化合物或可药用的盐，其作为制备通式(I)化合物的中间体， 其中
5.根据权利要求4所述的通式(IA)所示的化合物或可药用的盐，其中所述的化合物包括
6.一种制备通式(I)化合物的方法，包括
7.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，及可药用的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病为癌症、感染、炎症或自身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳头状癌或结肠直肠癌。
11.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可以接受的盐，根据权利要求7所述的药物组合物在制备Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
文档编号A61P31/00GK102190669SQ201010131438
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者刘伦俊, 张农, 曾祥全, 舒思杰, 董正, 邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
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