紫草萘醌类化合物的医药用途的制作方法
专利名称：紫草萘醌类化合物的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体是指紫草萘醌类化合物在制备一种特定药物中的用途。
背景技术：
环核苷酸(cAMP和cGMP)是细胞内重要的第二信使，在各种细胞内调节许多生物活性，包括细胞成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、平滑肌收缩、神经递质引起的各种生物反应、神经突触功能、脂质及糖质代谢等。环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases， PDE)是环核苷酸的惟一细胞内分解途径，因而PDE抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解，从而调节一系列的生物功能。PDE大家族共包括11个家族(PDEl-Il)，具有不同的cAMP和/或 cGMP特异性[FRANCISSH，TURKO IVjCORBIN JD. Cyclic nucleotide phosphodiesterases relatingstructure and function. Prog Nucleic Aeid Res Mol Bio,2001,65 :1-52.]。 PDE的体内分布(在组织和细胞中的表达)各不相同。人类至少有44种PDE，其中PDE4在炎症和免疫调节中起特别重要的作用[C0NTI M,JIN SLC. The molecularbiology of cyclic nucleotide phosphodiestemses. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 1999,63 :1_38.]。PDE4抑制剂可作为一种新的治疗药物用于治疗由炎症引起的呼吸道疾病，如哮喘禾口个曼性阻塞性月市疾病(chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)。哮喘是一种呼吸道黏膜炎症，其特征是嗜酸性粒细胞浸润，TH2相对于THl数量增加，激活的肥大细胞数量增加以及呼吸道结构上改变。目前最有效的治疗方法是吸入 β 2_AR激动剂和皮质激素，这能控制约95%的病症，但是一旦停止治疗症状又会出现。此外还会出现严重的糖皮质激素依赖和抵抗症状。PDE4抑制剂可以抑制相关炎症细胞的招募和激活，抑制结构细胞如呼吸道平滑肌细胞，上皮细胞以及感觉和胆碱能神经细胞的增生和月巴大[Barnes P J. New drugs forasthma. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3 (10) :831-44.]。COPD是一种支气管和肺部的慢性炎症，这种炎症由于各种蛋白酶的作用如中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和基质金属蛋白酶(matrixmetallop roteinases，MMPs)，表现为阻塞性细支气管炎和肺气肿。COPD与哮喘不同，它的炎症是由巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞引起的，因此COPD的治疗着重于抑制这些细胞的招募活化以及它们产物的拮抗。目前的药物并不十分有效。PDE4抑制剂可以抑制炎性细胞，阻止前炎症介质的释放，提高抗炎介质的释放，减少ASM细胞有丝分裂，减少支气管收缩，从而起到治疗 COPD 的作用[Barnes P J. COPD :is there light at the end of the tunnel ？ . Curr Opin Pharmacol, 2004,4 (3) :263-72]。另外，组织损伤与 MMPs 的过量表达有关，近期研究表明PDE4抑制剂可有效地抑制由TNFa诱导的pro-MMP-l和pro_MMP-2 分泌[Soto F J, Hanania N A. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lungdisease. CurrOpin Pulm Med,2005,11(2) :129-34]。PDE4抑制剂可作为一种新的治疗药物用于治疗炎性肠病(IBD)，IBD主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克隆氏病(Crohn' s disease，CD)，二者发病机制和临床症状基本相同，治疗药物也类似。IBD是由多种因素引起的肠黏膜免疫异常反应。目前的治疗是用氨基水杨酸盐和类固醇，但这种治疗副作用强烈并且有类固醇抵抗现象。实验表明PDE4抑制剂用于治疗IBD在动物模型中是有效的。炎症本身会引起组织损伤改变血管和肠平滑肌的收缩， 造成黏膜的血流量减少，最终导致肠腔的通透性丧失。这造成肠内容物内流，进一步造成炎症反应，减少黏膜血流，组织损伤加剧。许多机制造成流向肠的血流量改变①由微血栓造成的黏膜血管阻塞；②由前炎症介质造成的血管扩张能力降低；③由前炎症介质造成的血管和肠平滑肌缩窄；④由炎症介质造成的肠平滑肌异常收缩导致的血管收缩。 PDE4抑制剂可以改善除了①以外的上述情况，改善血流，可以增加cAMP水平从而抑制前炎症介质的释放，使肠和血管平滑肌舒张，从而抑制组织损伤[Banner K H，Trevethick M A. PDE4inhibition :a novel approach for the treatment of inflammatory bowel disease. TrendsPharmacol Sci,2004,25(8) :430-6]。除了上述疾病，PDE4抑制剂在其它炎症的动物模型上也显示出体内活性，如急性肺损伤、败血症、关节炎、皮肤疾病、多发性硬化症、炎性疼痛、骨质疏松、肾脏疾病、同种异体移植排斥反应和全身性红斑狼疮等。紫草为常用中药，为紫草科多年生草本植物，因其根呈紫色得名，最早记载于《神农本草经》，具有清热凉血，活血，解毒透疹之功效。经研究，紫草的主要成分有两大类一类是水溶性成分，目前研究比较少，初步认为主要是多糖和糖蛋白的混合物，另一类是脂溶性成分，包括紫草萘醌类、酚酸类、生物碱类、苯酚、黄酮类等。其中最值得注意的是紫草萘醌类化合物。研究表明，紫草中的萘醌类化合物主要为阿卡宁类衍生物，结构如下
权利要求
1.具有下列通式(I)的化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的用途。
2.具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途；
3.具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗炎性肠病的药物中的用途；
4.根据权利要求3，其特征在于具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途；
5.根据权利要求3，其特征在于具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗克隆氏病的药物中的用途；
6.具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途
7.一种含有通式(I) 一种或几种的紫草提取物在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途；
8.一种含有通式(I) 一种或几种的紫草提取物在制备治疗炎性肠病的药物中的用途;
9.根据权利要求8，其特征在于一种含有通式(I)一种或几种的紫草提取物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途；
10.根据权利要求8，其特征在于一种含有通式(I)一种或几种的紫草提取物在制备治疗克隆氏病的药物中的用途；
11.一种含有通式(I) 一种或几种的紫草提取物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了紫草萘醌类化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的用途。本发明还公开了紫草萘醌类化合物在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途、在制备治疗炎性肠病的药物中的用途、在制备类风湿性关节炎的药物中的用途，特别是在制备治疗溃疡性结肠炎和克隆氏病的药物中的用途。本发明还公开了含有上述一种或几种的紫草提取物的上述医药用途。
文档编号A61P1/00GK102198120SQ20101013246
公开日2011年9月28日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者于翠翠, 于黎鑫, 刘军锋, 刘珂, 梁丽娟, 窦玉梅, 范华英, 赵海青, 邵萌 申请人:山东靶点药物研究有限公司
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体是指紫草萘醌类化合物在制备一种特定药物中的用途。
背景技术：
环核苷酸(cAMP和cGMP)是细胞内重要的第二信使，在各种细胞内调节许多生物活性，包括细胞成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、平滑肌收缩、神经递质引起的各种生物反应、神经突触功能、脂质及糖质代谢等。环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases， PDE)是环核苷酸的惟一细胞内分解途径，因而PDE抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解，从而调节一系列的生物功能。PDE大家族共包括11个家族(PDEl-Il)，具有不同的cAMP和/或 cGMP特异性[FRANCISSH，TURKO IVjCORBIN JD. Cyclic nucleotide phosphodiesterases relatingstructure and function. Prog Nucleic Aeid Res Mol Bio,2001,65 :1-52.]。 PDE的体内分布(在组织和细胞中的表达)各不相同。人类至少有44种PDE，其中PDE4在炎症和免疫调节中起特别重要的作用[C0NTI M,JIN SLC. The molecularbiology of cyclic nucleotide phosphodiestemses. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 1999,63 :1_38.]。PDE4抑制剂可作为一种新的治疗药物用于治疗由炎症引起的呼吸道疾病，如哮喘禾口个曼性阻塞性月市疾病(chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)。哮喘是一种呼吸道黏膜炎症，其特征是嗜酸性粒细胞浸润，TH2相对于THl数量增加，激活的肥大细胞数量增加以及呼吸道结构上改变。目前最有效的治疗方法是吸入 β 2_AR激动剂和皮质激素，这能控制约95%的病症，但是一旦停止治疗症状又会出现。此外还会出现严重的糖皮质激素依赖和抵抗症状。PDE4抑制剂可以抑制相关炎症细胞的招募和激活，抑制结构细胞如呼吸道平滑肌细胞，上皮细胞以及感觉和胆碱能神经细胞的增生和月巴大[Barnes P J. New drugs forasthma. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3 (10) :831-44.]。COPD是一种支气管和肺部的慢性炎症，这种炎症由于各种蛋白酶的作用如中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和基质金属蛋白酶(matrixmetallop roteinases，MMPs)，表现为阻塞性细支气管炎和肺气肿。COPD与哮喘不同，它的炎症是由巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞引起的，因此COPD的治疗着重于抑制这些细胞的招募活化以及它们产物的拮抗。目前的药物并不十分有效。PDE4抑制剂可以抑制炎性细胞，阻止前炎症介质的释放，提高抗炎介质的释放，减少ASM细胞有丝分裂，减少支气管收缩，从而起到治疗 COPD 的作用[Barnes P J. COPD :is there light at the end of the tunnel ？ . Curr Opin Pharmacol, 2004,4 (3) :263-72]。另外，组织损伤与 MMPs 的过量表达有关，近期研究表明PDE4抑制剂可有效地抑制由TNFa诱导的pro-MMP-l和pro_MMP-2 分泌[Soto F J, Hanania N A. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lungdisease. CurrOpin Pulm Med,2005,11(2) :129-34]。PDE4抑制剂可作为一种新的治疗药物用于治疗炎性肠病(IBD)，IBD主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克隆氏病(Crohn' s disease，CD)，二者发病机制和临床症状基本相同，治疗药物也类似。IBD是由多种因素引起的肠黏膜免疫异常反应。目前的治疗是用氨基水杨酸盐和类固醇，但这种治疗副作用强烈并且有类固醇抵抗现象。实验表明PDE4抑制剂用于治疗IBD在动物模型中是有效的。炎症本身会引起组织损伤改变血管和肠平滑肌的收缩， 造成黏膜的血流量减少，最终导致肠腔的通透性丧失。这造成肠内容物内流，进一步造成炎症反应，减少黏膜血流，组织损伤加剧。许多机制造成流向肠的血流量改变①由微血栓造成的黏膜血管阻塞；②由前炎症介质造成的血管扩张能力降低；③由前炎症介质造成的血管和肠平滑肌缩窄；④由炎症介质造成的肠平滑肌异常收缩导致的血管收缩。 PDE4抑制剂可以改善除了①以外的上述情况，改善血流，可以增加cAMP水平从而抑制前炎症介质的释放，使肠和血管平滑肌舒张，从而抑制组织损伤[Banner K H，Trevethick M A. PDE4inhibition :a novel approach for the treatment of inflammatory bowel disease. TrendsPharmacol Sci,2004,25(8) :430-6]。除了上述疾病，PDE4抑制剂在其它炎症的动物模型上也显示出体内活性，如急性肺损伤、败血症、关节炎、皮肤疾病、多发性硬化症、炎性疼痛、骨质疏松、肾脏疾病、同种异体移植排斥反应和全身性红斑狼疮等。紫草为常用中药，为紫草科多年生草本植物，因其根呈紫色得名，最早记载于《神农本草经》，具有清热凉血，活血，解毒透疹之功效。经研究，紫草的主要成分有两大类一类是水溶性成分，目前研究比较少，初步认为主要是多糖和糖蛋白的混合物，另一类是脂溶性成分，包括紫草萘醌类、酚酸类、生物碱类、苯酚、黄酮类等。其中最值得注意的是紫草萘醌类化合物。研究表明，紫草中的萘醌类化合物主要为阿卡宁类衍生物，结构如下
权利要求
1.具有下列通式(I)的化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的用途。
2.具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途；
3.具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗炎性肠病的药物中的用途；
4.根据权利要求3，其特征在于具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途；
5.根据权利要求3，其特征在于具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗克隆氏病的药物中的用途；
6.具有通式(I)的化合物中的一种或几种在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途
7.一种含有通式(I) 一种或几种的紫草提取物在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途；
8.一种含有通式(I) 一种或几种的紫草提取物在制备治疗炎性肠病的药物中的用途;
9.根据权利要求8，其特征在于一种含有通式(I)一种或几种的紫草提取物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途；
10.根据权利要求8，其特征在于一种含有通式(I)一种或几种的紫草提取物在制备治疗克隆氏病的药物中的用途；
11.一种含有通式(I) 一种或几种的紫草提取物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了紫草萘醌类化合物在制备磷酸二酯酶4抑制剂中的用途。本发明还公开了紫草萘醌类化合物在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途、在制备治疗炎性肠病的药物中的用途、在制备类风湿性关节炎的药物中的用途，特别是在制备治疗溃疡性结肠炎和克隆氏病的药物中的用途。本发明还公开了含有上述一种或几种的紫草提取物的上述医药用途。
文档编号A61P1/00GK102198120SQ20101013246
公开日2011年9月28日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者于翠翠, 于黎鑫, 刘军锋, 刘珂, 梁丽娟, 窦玉梅, 范华英, 赵海青, 邵萌 申请人:山东靶点药物研究有限公司
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