杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂的制作方法
专利名称：杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷脂激酶抑制剂，具体涉及一种杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂。
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一组家族酶，可以磷酰化磷酸肌醇糖3位的羟基 [D. Whiteman et al. 1988，Nature，332，664。它的信息传递通路可以调控细胞的生长、增殖、存活以及细胞的转移等一系列过程。PI3K可根据其结构特征以及在体外对磷脂酶底物的特异性分为三个类型。其中 Ιει^|ΡΙ3Κ^—禾中的BIViv￡inco and Sawyers, NatureReviews Cancer, 2002(2) :489-501，是一种杂化的二聚酶，其含有一个催化亚基pi 10( α、β或δ)和另一个调控亚基(ρ85α或β)。ΡΙ3Κα参与肿瘤的发生与胰岛素信号，与细胞的增值、死亡、代谢以及存活最为密切。ΡΙΙβ起着血小板聚集的作用，PII δ是免疫细胞分化和功能必不可少的，与过敏性反应和血液癌症有关。Ia类ΡΙΚα、β或δ )可以被受体酪氨酸激酶激活，包括像生长因子受体 VEGFR、EGF、PDGFR等。而受体酪氨酸激酶又可以被广泛的刺激因素激活，如生长因子、炎症调节因子、激素、神经传递质、免疫球蛋白以及抗原等。当PII—旦被激活，它可以催化磷酰基转移，将PIP2转化成PIP3，继而可将含有底物同源结构的蛋白激酶如蛋白激酶B (Akt) 和磷脂酰肌醇依赖性激酶1 (PDK-I)聚积至细胞膜，从而引发PII信息通道的传递。PUK信息通道的激活又受二个磷酸肌醇磷脂酶作用的抑制调控。其中一种酶是含有SH2结构域的磷酸肌醇酯酶(SHIP)，它可以将5’-磷酰肌醇P3[PtcHns(3，4，5)P3]转化成磷酰肌醇P2 [PtcHns (3，4) P2]。而另一种酶，磷酸酶是来自于第10染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)，它可以将PtdIns (3,4, 5) P3水解成PtdIns (4，5) P2。PIP3水解成PIP2后便失去信息传导的功能，因而对癌细胞的生长具有抑制作用。PI3K的信息传递通道被发现在多种癌症中异常地激活。受体酪氨酸激酶的活性增加，或PUK信号通路的特定组件的体细胞突变，都可导致PUK的激活。在超过30%的癌症病人，包括结肠癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及肝癌患者中都发现了 PllOa 活化突变Shayesteh，et al. , NatureGenetics, 1999 (21) :99_102禾口Samuels, et al, kience，2004，304-5M，使得PII的信息通道一直处于激活状态。另外，在大于50%的癌症病人，如脑癌、恶性黑囊瘤、前列腺瘤、子宫瘤及卵巢瘤患者中都发现PTEN发生了变异。 在这些癌变中，PTEN基因往往发生了突变，删除或活性下降，使得PTEN丧失了对癌细胞的抑制作用，导致PII的信息通道一直处于激活状态。所以，异常激活的PII信息传递通道对癌症细胞生长和存活起突出的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类杂环咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，将其应用于磷脂激酶抑制剂。本发明中的化合物能有效抑制PUK激酶及m-TOR激酶，具有治疗包括癌症、免疫性炎症以及糖尿病类疾病的功效，因为这些疾病都与PII传导系统异常有关。本发明所述的杂环咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下式I所示
权利要求
1. 一种如下式I结构的杂环咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 X = Y = Z = C，Q = N，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； &选自为H或C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 X = N，Y = Z = Q = C，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； &选自为H或C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 Y = N，X = Z = Q = C，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； &选自为H或C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 Z = N，X = Y = Q = C，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为F、Cl或Br。
7.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备免疫性炎症药物中的应用。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用。
10.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备磷脂激酶抑制剂药物中的应
全文摘要
本发明公开了一类杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂。所述杂环咪唑类化合物的结构式如式I所示，其中，X、Y、Z、Q均选自C或N；R1选自吡啶基或卤素、腈基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或卤代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基；R2选自芳杂环，所述芳杂环包括吡啶基、萘基、苯基，及双取代或单取代的吡啶基和苯基，取代基选自卤素，C1-C4烷基，或卤素、腈基、咪唑基或三氮唑基取代的C1-C4烷基，C3-C10环烃基，C1-C4烷基、C1-C4磺酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧烷基单取代或双取代的胺基，或C1-C4烷基、C1-C4磺酰基取代或未取代的哌啶基，2-吡咯烷酮基，C1-C4烷氧烷基，咪唑基，吡啶基，三氮唑基；R3选自O或S；R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5选自H或C1-C4烷基。
文档编号A61P3/10GK102199152SQ20101013283
公开日2011年9月28日 申请日期2010年3月25日 优先权日2010年3月25日
发明者高大新 申请人:高大新
技术领域：
本发明涉及磷脂激酶抑制剂，具体涉及一种杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂。
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一组家族酶，可以磷酰化磷酸肌醇糖3位的羟基 [D. Whiteman et al. 1988，Nature，332，664。它的信息传递通路可以调控细胞的生长、增殖、存活以及细胞的转移等一系列过程。PI3K可根据其结构特征以及在体外对磷脂酶底物的特异性分为三个类型。其中 Ιει^|ΡΙ3Κ^—禾中的BIViv￡inco and Sawyers, NatureReviews Cancer, 2002(2) :489-501，是一种杂化的二聚酶，其含有一个催化亚基pi 10( α、β或δ)和另一个调控亚基(ρ85α或β)。ΡΙ3Κα参与肿瘤的发生与胰岛素信号，与细胞的增值、死亡、代谢以及存活最为密切。ΡΙΙβ起着血小板聚集的作用，PII δ是免疫细胞分化和功能必不可少的，与过敏性反应和血液癌症有关。Ia类ΡΙΚα、β或δ )可以被受体酪氨酸激酶激活，包括像生长因子受体 VEGFR、EGF、PDGFR等。而受体酪氨酸激酶又可以被广泛的刺激因素激活，如生长因子、炎症调节因子、激素、神经传递质、免疫球蛋白以及抗原等。当PII—旦被激活，它可以催化磷酰基转移，将PIP2转化成PIP3，继而可将含有底物同源结构的蛋白激酶如蛋白激酶B (Akt) 和磷脂酰肌醇依赖性激酶1 (PDK-I)聚积至细胞膜，从而引发PII信息通道的传递。PUK信息通道的激活又受二个磷酸肌醇磷脂酶作用的抑制调控。其中一种酶是含有SH2结构域的磷酸肌醇酯酶(SHIP)，它可以将5’-磷酰肌醇P3[PtcHns(3，4，5)P3]转化成磷酰肌醇P2 [PtcHns (3，4) P2]。而另一种酶，磷酸酶是来自于第10染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)，它可以将PtdIns (3,4, 5) P3水解成PtdIns (4，5) P2。PIP3水解成PIP2后便失去信息传导的功能，因而对癌细胞的生长具有抑制作用。PI3K的信息传递通道被发现在多种癌症中异常地激活。受体酪氨酸激酶的活性增加，或PUK信号通路的特定组件的体细胞突变，都可导致PUK的激活。在超过30%的癌症病人，包括结肠癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及肝癌患者中都发现了 PllOa 活化突变Shayesteh，et al. , NatureGenetics, 1999 (21) :99_102禾口Samuels, et al, kience，2004，304-5M，使得PII的信息通道一直处于激活状态。另外，在大于50%的癌症病人，如脑癌、恶性黑囊瘤、前列腺瘤、子宫瘤及卵巢瘤患者中都发现PTEN发生了变异。 在这些癌变中，PTEN基因往往发生了突变，删除或活性下降，使得PTEN丧失了对癌细胞的抑制作用，导致PII的信息通道一直处于激活状态。所以，异常激活的PII信息传递通道对癌症细胞生长和存活起突出的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类杂环咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，将其应用于磷脂激酶抑制剂。本发明中的化合物能有效抑制PUK激酶及m-TOR激酶，具有治疗包括癌症、免疫性炎症以及糖尿病类疾病的功效，因为这些疾病都与PII传导系统异常有关。本发明所述的杂环咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下式I所示
权利要求
1. 一种如下式I结构的杂环咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 X = Y = Z = C，Q = N，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； &选自为H或C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 X = N，Y = Z = Q = C，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； &选自为H或C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 Y = N，X = Z = Q = C，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； &选自为H或C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 当 Z = N，X = Y = Q = C，R3 = 0 时，R1选自吡啶基或卤素、腈基W1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或商代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基； R2为2，2- 二甲基乙腈取代的苯基； R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为F、Cl或Br。
7.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备免疫性炎症药物中的应用。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备糖尿病药物中的应用。
10.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备磷脂激酶抑制剂药物中的应
全文摘要
本发明公开了一类杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂。所述杂环咪唑类化合物的结构式如式I所示，其中，X、Y、Z、Q均选自C或N；R1选自吡啶基或卤素、腈基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C1-C4烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或卤代喹啉基，苯基或C1-C4烷氧基取代的苯基；R2选自芳杂环，所述芳杂环包括吡啶基、萘基、苯基，及双取代或单取代的吡啶基和苯基，取代基选自卤素，C1-C4烷基，或卤素、腈基、咪唑基或三氮唑基取代的C1-C4烷基，C3-C10环烃基，C1-C4烷基、C1-C4磺酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧烷基单取代或双取代的胺基，或C1-C4烷基、C1-C4磺酰基取代或未取代的哌啶基，2-吡咯烷酮基，C1-C4烷氧烷基，咪唑基，吡啶基，三氮唑基；R3选自O或S；R4选自H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R5选自H或C1-C4烷基。
文档编号A61P3/10GK102199152SQ20101013283
公开日2011年9月28日 申请日期2010年3月25日 优先权日2010年3月25日
发明者高大新 申请人:高大新
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